Archiv "Therapie der feuchten altersbedingten Makuladegeneration" (01.05.2009)

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D

ie Anwendung von Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-Inhibitoren in der Behandlung der altersbedingten Makuladegeneration hat derzeit eine große Pressepräsenz und eine zum Teil sehr subjektiv gefärbte Diskussion (1). Die vorliegende selektive Lite- raturaufarbeitung basiert auf einer Suche in PubMed mit den Suchbegriffen „age-related macular degeneration“

and „therapy“ und den aktuellen berufspolitischen Dis- kussionen (e1).

Die altersbedingte Makuladegeneration ist die häu- figste Erblindungsursache im höheren Lebensalter (2, e2). Obwohl nur eine Minderheit der Patienten mit spä- ter altersbedingter Makuladegeneration (AMD) einen Visusverlust bis zur „Blindheit im Sinne des Gesetzes“

(Tabelle 1)erleidet (e3), verbleibt bei der Mehrzahl der Patienten mit fortgeschrittener AMD nur ein Restseh- vermögen im Sinne der deutschen Definition von

„hochgradiger Sehbehinderung“ (Tabelle 1). Die exsudative oder „feuchte“ AMD als eine Spätform der AMD (neben atrophischer AMD) ist für 60 bis 80 % aller Blindheitsfälle durch AMD verantwortlich. Die ge- schätzte Prävalenz einer fortgeschrittenen AMD in der amerikanischen Bevölkerung liegt bei 1,47 % (e4), Hochrechnungen für Europa ergaben eine Prävalenz von 3,5 % für Personen über 65 Jahren (3).

Pathogenese

In der Pathogenese der altersbedingten Makuladegene- ration spielen die retinalen Pigmenepithelzellen (RPE- Zellen) eine zentrale Rolle. Sie sind für die Entstehung und den Erhalt der extrazellulären Matrix, der Photore- zeptormatrix und der Bruchschen Membran verantwortlich, außerdem für den Ionen- und Flüssigkeitstransport zwischen Photorezeptoren und Chorioidea und für die Phagozytose der Photorezeptoraußensegmente zu- ständig. Ist die Funktion dieser Zellen eingeschränkt, kommt es zu einer Kumulation von Lipiden und Fetten im Bereich der Bruchschen Membran mit der Ausbil- dung von Drusen (4, 5).

Die feuchte Form der Makuladegeneration entsteht nur bei etwa 10 % der Patienten, wobei die Ausbildung der Neovaskularisationen die Hauptursache für eine Er- blindung im Rahmen der altersbedingten Makuladege- neration ist. Angiografisch lassen sich verschiedene Formen unterscheiden, die histologisch mit einem Wachstum unter oder oberhalb der Bruchschen Mem- bran einhergehen. Die ursprünglich unterschiedenen Begriffe „subfoveal“, „subfoveolär“, „juxtafoveal“ und ÜBERSICHTSARBEIT

Therapie der feuchten altersbedingten Makuladegeneration

Antonia M. Joussen, Norbert Bornfeld

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Die altersbedingte Makuladegeneration ist eine progressive Erkrankung an der Stelle des schärfsten Sehens. Endstadien sind die geografische Atrophie oder die chorioidalen Neovaskularisationen.

Methoden: Selektive Literaturrecherche.

Ergebnisse: Die Autoren diskutieren Ergebnisse von Thera- piestudien sowie Therapieempfehlungen der Fachgesell- schaften. Möglichkeiten zur Verbesserung der Therapie bestehen in mechanismusorientierten Verfahren und ver- besserten Administrationsformen.

Schlussfolgerungen: Mit der Einführung der anti-Vascular Endothelial Growth Factor (anti-VEGF)-Therapie hat sich die Prognose choroidaler Neovaskularisationen nachhaltig geändert und sogar Visusverbesserungen sind erreichbar, allerdings zumeist nur mit wiederholten Injektionen in den Glaskörper zu halten.

Dtsch Arztebl Int 2009; 106(18): 312–7 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0312 Schlüsselwörter: Makuladegeneration, altersabhängige Makulaentartung, Off-label-Therapie, Therapiekonzept, monoklonaler Antikörper

Augenklinik der Universität Düsseldorf: Prof. Dr. med. Joussen Abteilung hinterer Augenabschnitt, Augenklinik der Universität Essen:

Prof. Dr. med. Bornfeld

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„extrafoveal“ werden nicht einheitlich verwendet. Es ist deshalb sinnvoll, lediglich zwischen „subfovealen“, also choroidalen Neovaskularisationen (CNVs), die die avaskuläre Zone der Fovea erreicht haben, und „nicht subfovealen“ Membranen zu unterschieden (6, 7). Als spezielle Unterform sind chorioidale Anastomosen und Pigmentepithelabhebungen abzugrenzen (e5).

Therapie

Während die trockene Form bis auf wenige noch in den Anfangsstadien befindliche chirurgische Optionen (e6), therapeutisch allenfalls mit einer Nahrungsergänzungs- medikation unterstützt werden kann (e7), sind die Mög- lichkeiten der Behandlung der feuchten Formen in den letzten Jahren durch die Einführung der anti-VEGF-Medi- kation erweitert worden. Erst seit Anwendung der anti-an- giogenen Therapie liegt ein wirksames Verfahren vor, das auch eine Verbesserung der Sehschärfe, nicht nur eine Ver- langsamung des natürlichen Verlaufes bieten kann (6, e8).

Thermische Photokoagulation

Die thermische Koagulation mit dem Argonlaser („heis- ser“ Laser) ist für Patienten mit einer ausschließlich extrafoveal, das heißt außerhalb der avaskulären Zone der Fovea liegenden Membran sinnvoll (nur bei circa 5 % aller Patienten) (e9). Die thermische Koagulation bildet eine Narbe durch alle Netzhautschichten, die sich für den Patienten als Gesichtsfeldausfall bemerkbar macht und ist daher auf extrafoveale Membranen beschränkt.

Mit diesem Therapieverfahren ist jedoch eine recht hohe Rezidivquote von fast 50 % verbunden.

Photodynamische Therapie

Die photodynamische Therapie (PDT) mit Verteprofin wurde bei verschiedenen Subtypen der exsudativen subfovealen AMD in mehreren prospektiven Studien untersucht (8, e10). Seit der Zulassung der PDT mit Vertepro- fin durch die Federal Drug Administration (FDA) im Jahre 2000 für die Behandlung von vorwiegend klassi- schen subfovealen chorioidalen Neovaskularisationen, haben zahlreiche internationale Studien weitere Indi- kationen für Subgruppen von feuchter altersbezogener Makuladegeneration, bei pathologischer Myopie sowie kleinere Studien bei CNV anderer Genese gezeigt (e11, e12). Eine Erstattung durch die gesetzliche Kranken- versicherung erfolgt für okkulte Membranen jedoch nicht mehr (e12). Die PDT ist nach der neuesten Emp- fehlung der Deutschen Ophthalmologischen Gesell- schaft im Vergleich mit den anti-VEGF-Therapien als

„second line“-Therapie eingestuft. Sie könnte aber ge- gebenenfalls eine Rolle in der Kombinationstherapie mit Wachstumsfaktorinhibitoren spielen.

Therapie mit VEGF-Inhibitoren

Nachdem Michelson bereits im Jahre 1948 einen Wachstumsfaktor für Gefäße propagiert hatte, konnte die Arbeitsgruppe um Folkman in den frühen 1970er Jahren nachweisen, dass das Wachstum von Tumoren eng mit dem von Gefäßen verbunden und von der Ex- pression von speziellen Wachstumsfaktoren abhängig

ist (9). Als ursächlich für das Auswachsen chorioidaler Neovaskularisationen wird eine Überexpression des Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) angesehen (10, e13). Dieser Wachstumsfaktor beeinflusst selektiv das Wachstum von Endothelzellen und ist insbesondere für die Gefäßleckage, also den pathologischen Flüssig- keitsaustritt aus Gefäßen verantwortlich (e14).

Die Therapie der feuchten Makuladegeneration mit anti-VEGF-Substanzen kann als Meilenstein angesehen werden. Es besteht erstmalig die Möglichkeit, chorioidale Neovaskularisationen direkter zu behandeln und selektiv zu hemmen.

Drei Präparate werden derzeit klinisch verwendet:

>Pegaptanib

>Ranibizumab

>Bevacicumab.

Pegaptanib

Pegaptanib ist ein Aptamer, ein niedrig molekulares Re- zeptormolekül, welches das bioaktive VEGF vor seiner Wirkung auf die Zelle abfängt. Hierbei wird VEGF 165 gehemmt, die anderen Isoformen jedoch nicht. Die Wirksamkeit dieser Therapie wurde in Phase-III-Studi- en dargestellt (VISION study) (11, 12).

Bei Beendigung der Therapie nach einem Jahr wurde bei zahlreichen Patienten ein erneutes Wachstum der CNV beobachtet, sodass eine kontinuierliche Therapie über zwei Jahre signifikant effektiver war, insbesondere bei Patienten mit frühen Läsionen einer exsudativen AMD (e15, e16).

Aufgrund der Ergebnisse der prospektiven randomisierten Phase-III-Studien wurde Pegaptanib in den USA von der FDA am 17. 12. 2004 für die Behandlung ver- schiedener Subtypen der neovaskulären AMD zugelassen (e15). Die EMEA (European Medicines Agency) hat für die Europäische Union zum 31. 1. 2006 eine Zulas- sung ausgesprochen. Pegaptanib ist in Deutschland seit

TABELLE 1

Definitionen zur altersbedingten Makuladegeneration

Blindheit im Sinne des Gesetzes Visus des besseren Auges 0,02 hochgradige Sehbehinderung Visus des besseren Auges 0,05 feuchte = exsudative es wachsen aus der Aderhaut neue Makuladegeneration Gefäße (CNV) über oder unter die

Pigmentepithelzellen ein

Junius Kuhnt-Makulopathie ausgebrannte, fibrotische Narbe einer ehemals feuchten Makuladegeneration

CNV choroidale Neovaskularisationen

Pigmentepithelabhebung seröse Abhebung des Pigmentepithels meist durch eine CNV unter dem Pigmentepithel

trockene = atrophe Makuladegeneration durch Störung der Pigmentepithelzellen kommt es zu einem Untergang der- selben mit einem sekundären Unter- gang der Aderhaut

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Mai 2006 verfügbar. Da Pegaptanib nach den vorhande- nen Studienergebnissen nur den Visus stabilisieren kann, gehört es nach dem Empfehlungen der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft zur sogenannten

„second-line“-Therapie. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt kann man noch nicht beurteilen, ob die Kombination von Pegaptanib mit PDT oder anderen VEGF-Inhibito- ren bessere Ergebnisse erzielt (e17).

Ranibizumab

Ranibizumab ist ein humanisiertes monoklonales An- tikörperfragment (Fab-Fragment; Antigen-bindendes Fragment, das alle VEGF-A-Isoformen bindet. Ranibi- zumab hemmt das Wachstum der CNV-Membranen und das CNV-induzierte Makulaödem. Nach den vorliegen- den publizierten Studien scheint Ranibizumab dem Ap- tamer Pegaptanib in der Wirkung überlegen zu sein.

Es liegen mittlerweile 12- und 24-Monatsdaten aus zwei Phase-III-Studien vor (13, 14). Dabei wurde Rani- bizumab in Vierwochenabständen in den Glaskörper injiziert.

Die Daten der MARINA-Studie an 716 Patienten mit minimal klassischer oder okkulter CNV zeigen, dass mehr als 90 % der Patienten, die mit Ranibizumab behandelt wurden, sowohl nach 12 Monaten als auch nach 24 Mona- ten eine signifikante Visusbesserung aufweisen (14).

Die Daten der ANCHOR-Studie an 423 Patienten mit vorwiegend klassischer CNV belegen ebenfalls, dass circa 95 % der Patienten, die mit Ranibizumab behandelt wurden, nach 12 Monaten einen Visusverlust von weniger als drei Zeilen zeigten (drei Zeilen = signifi- kanter Visusverlust), im Vergleich zu 64 % der Patien- ten, die eine PDT mit Visudyne erhielten (13).

Ranibizumab ist die erste Therapie mit einem zugelas- senen Medikament (seit Januar 2007) für die neovaskulä- re AMD, die zu einer Visusverbesserung führen kann. Im Gegensatz zu den amerikanischen Therapieempfehlun- gen mit monatlicher Gabe von Ranibizumab wird in der Fachinformation für die europäische Zulassung eine in- itiale Aufsättigung von drei Injektionen, gefolgt von einer individuellen, visusabhängigen Erhaltungstherapie empfohlen (Novartis Fachinformation) (Tabelle 2).

Die derzeit laufenden Studien PIER, PrONTO und SAILOR untersuchen weniger häufige Applikationsfor- men. Hierbei zeigen die vorläufigen Ergebnisse der PrONTO-Studie, dass weniger häufige Injektionen zu ähnlichen Ergebnissen wie die publizierten Phase-III- Studien führen (e18). Die Ergebnisse der PIER-Studie verdeutlichen allerdings, dass eine Verlängerung der In- jektionsintervalle zu einem weniger guten Ergebnis führt (e19). Wegen der nachgewiesenen Möglichkeit einer Vi- susverbesserung wird die Therapie mit Ranibizumab in den Stellungnahmen der wissenschaftlichen Fachgesell- schaften und des Berufsverbandes der Augenärzte als Therapie für die neovaskuläre Makuladegeneration empfohlen.

Bevacizumab

Bevacizumab ist ein gegen VEGF-A gerichteter huma- nisierter Vollantikörper, der dem Antikörper-Fragment Ranibizumab verwandt ist (e20). Inzwischen konnte man nachweisen, dass das größere Molekül Bevacizu- mab nach intravitrealer Applikation die Netzhaut und Aderhaut vollständig penetriert (15, e21).

Bevacizumab ist in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel als „first-line“-Therapie bei Patienten mit metas- TABELLE 2

Zusammenfassung der Visusergebnisse für zugelassene Therapieverfahren choroidaler Neovaskularisationen (6)

Behandlung Zeitdauer mittlere Änderung > 15

(Studie) der (Buchstaben auf der ETDRS Tafel, Buchstaben-

Behandlung 5 Buchstaben sind eine Zeile unterschied

(Monate) auf der Visustafel)

Behandlung Kontrolle Unterschied

Laser (MPS) (e9) 24 –15,0 –22,0 7,0 20 %

Verteporfin (TAP) (e10) 12 –11,0 –17,5 6,5 15 %

Verteporfin (TAP) (e35) 24 –13,5 –19,5 6,0 15 %

Verteporfin (VIP) (e11) 24 –19,0 –25,5 6,5 12 %

Pegaptanib (VISION) 12 –8,0 –15,0 7,0 15 %

(e16, e36)

Ranibizumab 12 +6,8 –10,4 17,2 33 %

(MARINA) (13)

Ranibizumab 12 +11,3 –9,5 (PDT) 20,9 37 %

(ANCHOR) (12)

Die Laserkoagulations-Studien wurden zum Vergleich mit den pharmakologischen Behandlungen eingeschlossen.

MPS, Macular photocoagulation study; TAP, Treatment for age-related macular degeneration with photodynamic therapy; VIP, Verteporfin in photodynamic therapy;

VISION, VEGF inhibition study in ocular neovascularization in age-related macular degeneration;

ANCHOR, Anti-VEGF antibody for the treatment of predominantly classic choroidal neovascularization in age-related macular degeneration;

MARINA, Minimally classic/occult trial of the anti-VEGF antibody Ranibizumab in the treatment of neovascular age-related macular degeneration

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tasierenden Kolon- und Rektumkarzinomen sowie mit fortgeschrittenen, metastasierenden Untergruppen von Lungenkarzinomen und seit 2007 in Europa auch für Nie- ren- und Brustkrebs zugelassen.

Bis heute liegen verschiedenste Studien meist ohne Kontrollgruppen vor, die die Behandlung von intra- okulären retinalen und choroidalen Neovaskularisatio- nen untersuchen (16, e22, e23). Dabei sind die positiven Ergebnisse insgesamt vergleichbar mit dem Ausmaß der Sehverbesserung, das in der MARINA- und der ANCHOR-Studie nach Gabe von Ranibizumab in den ersten Monaten gesehen wurde. Soweit aus den publizierten Fallserien beurteilbar, gibt es keine Hinweise auf nennenswerte Wirkungsunterschiede zwischen verschiedenen angiografischen Membrantypen (e24). Ob- wohl auch aus Metaanalysen die Wahrscheinlichkeit, dass Bevacizumab in der Wirkung Ranibizumab nicht unterlegen ist, als hoch eingestuft wird, ist – bis die Da- ten einer prospektiven randomisierten vergleichenden Studie vorliegen –, keine definitive Bewertung eines potenziellen Unterschieds möglich (17).

Da die Anwendung von Bevacizumab außerhalb der in der Zulassung festgelegten Indikation erfolgt, handelt es sich bei der intravitrealen Anwendung um einen Off-label- Use (Tabelle 3).

Sicherheit der Anti-VEGF-Medikation

Nebenwirkungen der hochdosierten intravenösen Applikation umfassen medikamentös beherrschbare Er- höhungen des Blutdrucks (hypertensive Krise 1,6 %) sowie mit zunehmendem Alter ein steigendes Risiko der Tu- morpatienten für ein thromboembolisches Ereignis (bis 4,4 %). Die neovaskuläre altersbedingte Makuladege- neration ist nicht zuletzt auch ein Zeichen für eine vas- kuläre Dysregulation. Das kombinierte Risiko für einen Herzinfarkt und einen Schlaganfall nach intravitrealer Ga- be während des ersten Jahres der ANCHOR- und

MARINA-Studie zeigte keinen Unterschied zwischen Kontrolle und der 0,3-mg-Ranibizumab-Gruppe (1,3 beziehungsweise 1,6 %). Unterschiede mit einer höheren Dosierung konnten in den Zweijahresergebnissen wie auch in anderen Studien nicht bestätigt werden (e25). Eine Stellungnahme der FDA im Februar 2007 bemerkt, dass die Rate von Schlaganfällen in beiden Dosis-Armen der SAILOR-Studie niedriger war als in den Zulassungsstudi- en, jedoch wurde kein entsprechender Hinweis einer be- sonderen Gefährdung in die Fachinformation aufgenommen. Eine solche Beurteilung ergibt sich aus dem Ver- gleich der Inzidenz von Schlaganfällen in der für die AMD typischen Altersgruppe mit der Inzidenz von Schlaganfäl- len in den Behandlungsarmen der Zulassungsstudien für Ranibizumab (e26).

Bezüglich der off-label intravitrealen Injektion von Avastin liegen keine Daten aus kontrollierten Studien vor.

Ein Internet-basierter Fragebogen analysierte 7 113 Injek- tionen bei 5 228 Patienten. Blutdruckerhöhungen, transi- torisch-ischämische Attacken sowie zerebrovaskuläre In- sulte überschritten eine Rate von 0,21 % nicht (18). Es gibt bisher keine Hinweise darauf, dass die zu erwarten- den systemischen Komplikationen höher als bei der intravitrealen Anwendung von Ranibizumab sind.

Grundsätzlich kann die systemische Konzentration jedoch relevante Veränderungen in Geweben außerhalb des ursprünglichen Applikationsortes hervorrufen (e27).

Okuläre Nebenwirkungen durch die Injektion wie cor- neale Abrasio, Linsenschäden, Endophthalmitis, Netz- hautablösung oder Gefäßverschlüsse sind für die verwen- deten Präparate in gleichem Ausmaß beschrieben (19).

Bei der Therapie von Sonderformen der feuchten Ma- kuladegeneration (ausgedehnten Pigmentepithelabhebun- gen) wurden nach Injektion von Bevacizumab spezifische Komplikationen (Risse des Pigmentepithels) beobachtet, die zu einer dauerhaften Visusminderung führen können (19). Erste Berichte zeigen aber eine ähnlich hohe Häufig-

*¹Der Therapieabbruch ist sicher infrage zu stellen, wenn es zu frischen Blutungen kommt und ein weiterer Visusverlust oder eine Gesichtsfeldminderung befürchtet werden muss TABELLE 3

Empfehlungen zur Behandlung mit VEGF-Antagonisten der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft, der Retinologischen Gesellschaft und des Berufsverbandes der Augenärzte (6)

Diagnostik der Fluoreszenzangiografie Goldstandard für Indikationsstellung sowie bei

exsudativen AMD Krankheitsprogredienz im Verlauf

OCT (optische Kohärenztomografie) Ergänzung, als alleinige Therapie nicht ausreichend Therapiehäufigkeit Wiederbehandlung empfohlene Loading-Phase von drei Injektionen in

und 4-wöchigen Abständen;

Therapieende danach Wiederbehandlung, wenn Krankheitsprogression:

– Visusabnahme

– neue Blutungen in der Makula – Zunahme des Makulaödems

Therapieende – wenn Visus stabil ist, keine neuen Blutungen oder Makulaödem auftreten

– wenn keine Progression in Angiografie – Therapieabbruch bei Visus < 0,05*¹

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keit nach der Therapie mit Ranibizumab (20). Bei Patien- ten mit vorbestehender Pigmentepithelabhebung sollte der behandelnde Arzt eine Risikoeinschätzung und Nut- zenabschätzung durchführen.

Ausführungen zur Kosteneffizienz und zum Off-label- Use sind online zu finden (eKasten).

Behandlungsdauer

Empfohlen ist eine zunächst 3-fache Injektion. Bei initialer positiver Wirkung der Therapie sollen nach der dritten Injektion weitere Behandlungen dann erfolgen, wenn die Untersuchungen und die Kontroll-Fluores- zeinangiographie eine Krankheitsprogression (Visus schlechter, neue Blutung[en] in der Makula, Zunahme oder Reaktivierung des Makulaödems und/oder der CNV) belegen. Auch wenn für alle Anti-VEGF-Therapien ge- genwärtig keine Daten darüber existieren, wie lange die intravitrealen Injektionen fortgesetzt werden müssen, erscheint eine weitere Therapie bei Absinken des Visus unter 0,05, bei ausgedehnter subretinaler Fibrose oder Atro- phie nicht indiziert. Sie kann aber sinnvoll sein, wenn es zu erneuten frischen Blutungen aus dem Randbereich sol- cher Membranen kommt.

Ein Therapieende kann nach dem zuvor beschriebenen Therapieprinzip nur angenommen werden, wenn nach Absetzen der Therapie die genannten Kriterien der Wei- terbehandlung und Krankheitsprogression nicht erneut auftreten oder bei Patienten, bei denen sich der Befund trotz „upload“-Dosis deutlich verschlechtert. Ein Thera- pieabbruch sollte zudem erwogen werden, wenn es un- wahrscheinlich erscheint, dass mit der Therapie ein weiterer Visusverlust aufgehalten werden kann, also morpholo- gisch und funktionell ein Endstadium der Erkrankung ein- getreten ist (6).

Alternative Verfahren Kombinationstherapien

Die alleinige Gabe von intravitrealen Steroiden kann derzeit auf dem Hintergrund der dargestellten Ergebnisse mit VEGF-Inhibitoren nicht mehr empfohlen werden. Den- noch sind möglicherweise Kombinationsverfahren viel- versprechend.

Fallserien und randomisierte Untersuchungen zeigen in der Kombination von PDT mit intravitrealem Triamcino- lon eine Stabilisation der Sehschärfe und vergrößerte Wie- derbehandlungsintervalle (e30). Synergistische Effekte von Bevacizumab und PDT wurden ebenfalls in verschiedenen Studien beschrieben (8, e31). Eine Kombinati- onstherapie von Ranibizumab mit PDT hat die FOCUS- Studie untersucht. Erste Ergebnisse zeigten, dass die Kombinationstherapie jedoch bezüglich der zu erreichen- den Sehschärfe nicht überlegen ist. Vorteilhaft könnte nur eine Verminderung der Injektionsfrequenz sein.

Die Bewertung von Dreifachtherapien sowohl aus PDT, Triamcinolone und Pegaptanib (e31) als auch die Kombination von PDT, intravitrealem Dexamethason und intraokularem Bevacizumab (e32) kann sicher erst in der Langzeituntersuchung abgeschlossen werden. Bislang sind die Ergebnisse nicht durch kontrollierte Studien be- stätigt.

Chirurgische Verfahren

Betrachtet man die derzeitigen Möglichkeiten mit anti- VEGF-Verfahren, fragt man sich, ob zum Beispiel chirurgische Verfahren überhaupt noch in Betracht kom- men. Vergleicht man die Ergebnisse des Submacular Surgery Trial (SST) (21) oder die Ergebnisse der Rotati- on (e33) oder Patch-Translokation (Transplantation der Aderhaut und des Pigmentepithels) (e6, e34) mit den jüngsten Publikationen zu medikamentösen Verfahren, so wird deutlich, dass die medikamentösen Verfahren bezüglich der Visusprognose weit überlegen sind. Die Domäne der Chirurgie werden subretinale Massenblu- tungen bleiben, die medikamentös nicht zu beherrschen sind.

Alternative medikamentöse Verfahren

Die Zahl der angiostatischen Substanzen, die insbesondere in der Onkologie getestet werden, und möglicherweise auch am Auge anwendbar sind, ist kaum noch zu über- schauen. eTabellelistet eine Reihe von potenziellen Kan- didaten, die bereits in Modellen okulärer Neovaskularisa- tionen beziehungsweise in klinischen Studien angewendet wurden, auf.

Die Fortentwicklung einer medikamentösen Therapie aus dem Labor in die klinische Anwendung wird von ihrer Effektivität, angiogene Prozesse in vitro und in vivo zu in- hibieren, aber auch von der Beeinflussung physiologi- scher Mechanismen abhängen. So konnte gezeigt werden, dass VEGF und Rezeptoren auch in der normalen Netz- haut exprimiert werden und die Diskussion, ob eine Inhi- bition von VEGF oder anderen physiologisch vorkom- menden Faktoren langfristig die Funktion zum Beispiel Neuronaler Zellen nicht negativ beeinflussen kann, ist weiterhin ungelöst (22). Der Stellenwert neuer Therapie- formen wird deshalb neben dem systemischen Risikopro- fil auch wesentlich von den Veränderungen im lokalen Mikrokosmos Netzhaut abhängen.

Klinische Kernaussagen

>Die Anti-VEGF-Therapien stellen einen Meilenstein in der Therapie der neovas- kulären altersbedingten Makuladegeneration dar, eröffnen sie doch zum ersten Mal die Möglichkeit einer Visusbesserung.

>Derzeit sind noch wiederholte Injektionen in den Glaskörperraum erforderlich, die unter sterilen Operationsbedingungen durchgeführt werden müssen und nach Kriterien der Krankheitsprogression beziehungsweise der Effektivität der Therapie indiziert werden.

>Ranibizumab stellt in der Regel das Medikament der Wahl dar; über die Mög- lichkeiten der Therapie mit Bevacizumab sollte der Patient aufgeklärt werden.

>Erste Untersuchungen zeigen jetzt auch Grenzen der Anti-VEGF-Therapien der altersbedingten Makuladegeneration (23). Für die Patienten, die auf die Anti- VEGF-Therapien nicht ansprechen, müssen neue Ansätze evaluiert werden, die über andere Stoffwechselwege die Neovaskularisation hemmen.

>Große submakuläre Massenblutungen sind therapeutisch derzeit nur durch chirurgische Maßnahmen anzugehen.

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Danksagung

Die Autoren danken Dr. Ruth Kölb-Keerl, Düsseldorf, für vielerlei Hinweise, die zur Verbesserung des Manuskripts geführt haben.

Interessenkonflikt

Prof. Joussen und Prof. Bornfeld erhielten Honorare für Vorträge von der Firma Novartis Pharma und erhielten Studienunterstützung.

Manuskriptdaten

eingereicht: 25. 2. 2008, revidierte Fassung angenommen: 12. 1. 2009

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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Antonia M. Joussen Augenklinik der Universität Düsseldorf Moorenstraße 5

40225 Düsseldorf

E-Mail: JoussenA@googlemail.com

SUMMARY

TThhee TTrreeaattmmeenntt ooff WWeett AAggee--RReellaatteedd MMaaccuullaarr DDeeggeenneerraattiioonn

Background: Age-related macular degeneration (AMD) is a progressive disease affecting the macula, the area of the retina that has the highest visual acuity. It can progress to geographic atrophy or choroidal neovascularization.

Method: Selective literature review.

Results: The authors discuss the results of therapeutic trials and the treatment recommendations of the ophthalmological societies. Mecha- nism-targeted treatments and improved modes of administration offer the potential for improved therapy.

Conclusions: With the advent of the antivascular endothelial growth factor (anti-VEGF) therapy, the prognosis of choroidal neovascularization has changed dramatically. Visual acuity can actually be improved, but, in most cases, the improvement can only be sustained with repeated intravitreal injections.

Dtsch Arztebl Int 2009; 106(18): 312–7 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0312 Key words: macular degeneration, age-related macular degeneration, off-label treatment, treatment, monoclonal antibodies

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:

www.aerzteblatt.de/lit1809

The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de eKasten und eTabelle unter:

www.aerzteblatt.de/artikel09m312

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Therapie der feuchten altersbedingten Makuladegeneration

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(9)

eKASTEN

Kosteneffizienz und Off-label-Diskussion

Die neuen Therapien wie Ranibizumab (Lucentis) oder Pegaptanib (Macugen) stellen ein wirtschaftliches und damit auch ein gesundheitsökonomisches Pro- blem dar. Die intraokulare Injektion zur medikamentösen Therapie der AMD ist im EBM als ärztliche Leistung noch nicht aufgenommen.

Die Kosten für eine Einzeldosis Ranibizumab betragen zurzeit etwa 1 296 Eu- ro. Erheblich kostengünstiger ist die Verwendung von Bevacizumab; die Kosten für eine in der intraokularen Anwendung benötigte Einzeldosis betragen circa 50 Euro. Dennoch ist nach allgemein akzeptierten Kriterien auch Ranibizumab kosteneffizient.

Die intraokulare Anwendung von Bevacizumab stellt eine Off-label-Behand- lung dar. Das Medikament ist zurzeit ausschließlich zur systemischen Behand- lung des Kolonkarzinoms zugelassen. Für die intraokulare Anwendung von Be- vacizumab liegen zwar über 10 000 dokumentierte Beobachtungen an Patienten vor, aber Studien, die den im Arzneimittelgesetz (AMG) vorgeschriebenen Zulas- sungsstudien (Phase-III-Studien) entsprechen, fehlen.

Im Unterschied zu den von BSG und BVerfG festgestellten Kriterien zum Off- Label-Gebrauch von Medikamenten (schwere Erkrankung, keine Alternative und verlässliche Erkenntnisse) entfällt seit der Zulassung von Ranibizumab die Vor- aussetzung der fehlenden Alternative für die Verwendung von Avastin. Als Zei- chen der verlässlichen Erkenntnisse, die die Aussicht auf einen Behandlungser- folg begründen, sind die außerhalb eines Zulassungsverfahrens gewonnenen, zuverlässigen und wissenschaftlich begründeten sowie nachprüfbaren Ergebnis- se der Behandlung und der Anwenderkonsens zu werten.

Derzeit sind verschiedene große, randomisierte, kontrollierte Studien zum di- rekten Vergleich der Wirksamkeit von Avastin mit Ranibizumab in der Planung oder Rekrutierungsphase: CATT-Studie in den USA (e28), VIBERA-Studie in Deutschland. Dabei wird die VIBERA-Studie nicht nur die Nicht-Inferiorität, son- dern auch theoretisch denkbare Vorteile von Bevacizumab wie die längere Halb- wertszeit untersuchen.

Die aktuelle Debatte in der Ophthalmologie zur Kostenfrage der AMD-Thera- pie ist vor dem Hintergrund einer Kosteneffizienz im Gesundheitssystem notwen- dig. Die Berechnung der Kosteneffizienz der Behandlungen anhand von qualitäts- adaptierten Lebensjahren (QALY; quality adjusted life year) wurde kürzlich publiziert. Für eine vergleichbare Kosteneffizienz bei der derzeitigen Preisrelation von Ranibizumab : Bevacizumab (50 : 1) würde Ranibizumab ein 2,5-fach besseres Sehschärfeergebnis benötigen (e29).

Therapie der feuchten altersbedingten Makuladegeneration

(10)

Therapie der feuchten altersbedingten Makuladegeneration

eTABELLE

Mögliche alternative pharmakologische Therapeutika und Diagnostika

Anecortave acetate > anti-angiogenes Steroid (e38–e42) > hintere juxtasclerale Injektion

> AMD: Anecortave acetate (15 mg) ist statistisch der Placebobehandlung überlegen in der Stabilisation der Sehschärfe

> Studien für RAP-Läsionen und idiopathische parafoveale Teleangiektasien

Dexamethason > intravitreales Slow-release-System bei Patienten mit Implantat persistierendem Makulaödem

(e43) > Verbesserung der Sehschärfe bei Patienten mit Dexamethasone (700 µg [35 %] bzw. 350 µg [24 %]

größer als bei Kontrollpatienten [13 %])

> Augeninnendrucksteigerungen bei behandelten Patienten

VEGF Trap > rekombinantes lösliches VEGF-Rezeptor-Protein (e44) > Bindedomänen von VEGF-Rezeptor 1

(VEGF-A und PDGF) und Rezeptor 2 (VEGF-A, VEGF-B und VEGF-C)

sind verbunden mit dem Fc-Fragment von Immunglobulin G

> Phase-II-Studie an 25 Patienten mit neovaskulärer AMD (intravenöse Therapie)

> 1,0 mg/kg ist die maximal tolerierte Dosis

> dosisabhängige Minderung der retinalen Dicke (gemessen im OCT)

> Pilotstudie zeigt angiographisch Reduktion der CNV-Größe

siRNA > small interfering RNA (siRNA) gegen Vascular (e45) Endothelial Growth Factor Receptor 1 (vegfr1) mRNA

> hemmt im Mausmodell der ischämischen Retinopathie die Ausbildung von Neovaskularisationen

PEDF > PEDF reguliert normales Blutgefäßwachstum (Pigment > Open-label nicht vergleichende Studie zur intravitrealen Epithelium Injektion eines modifizierten Adenoviralen PEDF Derived Factor) exprimierenden Vektors (AdPEDF.11): 28 Patienten mit

(e46) CNV bei AMD

> milde intraoculare Entzündung und Druckanstieg

> sechs Monate nach Injektion hatten 50–71 % der Patienten keinen signifikanten Visusverlust RTP801 > Mausmodell der Frühgeborenen-Retinopathie Hypoxia inducible zeigt eine geringere Ausprägung in factor (HIF)-1 Mäusen, die defizient für HIF-1a sind

responsive gene > Antisense-Molekül für RTP801 wird derzeit untersucht (e47)

Polyamine > neue Polyamine: periokuläre, intravitreale Injektion oder (e48–e49) transsklerale Iontophorese

> Suppression und Regression von laser-induzierten CNV-Membranen in verschiedenen Mausmodellen

Es wurden nur Substanzen gelistet, von denen präklinische oder klinische Daten bis August 2007 publiziert vorlagen, Literatur gelistet unter e1–e12