Archiv "Psychostimulantien, Analeptika, Nootropika" (11.02.1987)

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT

Den therapeutischen Nutzen von Arzneimitteln zur Beurteilung von Hirnleistungsstörungen, die sich in einer Wirkqualität ähnlich sind, von diesem einen Effekt abzuleiten und Gruppen von Pharmaka ohne Berücksichtigung ihrer teils völlig unterschiedlichen Wirk- profile gleichzusetzen und zu bewerten, hilft keinem Patienten und ist deshalb auch keine sinnvolle Maßnahme zur Kostendämpfung.

Versuch einer Differenzierung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen

Psychostimulantien,

Analeptika, Nootropika

Helmut Coper; Werner Martin Herrmann und Anke Woite

1. Einleitung

Psychostimulantien, Analeptika und Nootropika werden beziehungs- weise wurden zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen verwendet.

Dieser Indikationsanspruch ist je- doch kein übergeordneter Klassifi- kationsbegriff. Psychostimulantien werden teilweise als Psychoanalep- tika bezeichnet, also verbal den Analeptika zugerechnet, und den

„unspezifischen" beziehungsweise

„zentralen" Analeptika gegenüber- gestellt (49, 69, 88). Sie werden aber auch den Psychopharmaka zugeord- net (zum Beispiel 32, 77). Zu den Psychostimulantien sind die Noo- tropika Piracetam und Pyritinol ge- zählt worden (72).

Auch die medizinischen Infor- mationssysteme (zum Beispiel 67, 98) verfahren bei der Zuordnung von Pharmaka zu Psychostimulan- tien und Analeptika nicht einheit- lich. Mesh (67) ordnet den Analepti- ka neben Pentetrazol auch Strych- nin, Amphetamin und Coffein zu.

Bei UDB Thesaurus (98) werden

Substanzen wie Pyritinol und auch sedative Antidepressiva wie Ami- triptylin unter Psychostimulantien subsummiert.

Derartige Überschneidungen in der Begriffshandhabung führen zu vermeidbaren Mißverständnissen.

Ziel des Artikels ist es daher, die drei Substanzklassen zu definieren, ihre charakterisierenden Wirkquali- täten zu benennen, Eingriffe auf zel- lular-molekularer Ebene, funktio- nelle pharmakologische und kli- nisch-pharmakologische sowie phar- makoelektroenzephalographische Wirkungen vergleichend darzustel- len. Schließlich wird eine klinische Nutzen-Risiko-Abschätzung vorge- nommen und das Abhängigkeitspo- tential beurteilt.

2. Charakterisierende Bezeichnung

Psychostimulantien: Psychosti- mulantien sind Pharmaka, die zu ei- ner allgemeinen, aber unphysiologi-

schen Aktivierung mit vorüberge- hender Steigerung des Grundan- triebs, der Stimmung und der Lei- stung führen. Der Phase der Akti- vierung folgt eine Phase der Dämp- fung (typischer Substanzklassenver- treter ist Amphetamin).

Analeptika: Analeptika sind Substanzen, die erregende Wirkun- gen auf das Zentralnervensystem, insbesondere auf das Atem- und Kreislaufzentrum ausüben und in hoher Dosis Krämpfe auslösen (typi- sche Substanzklassenvertreter sind Pentetrazol und Pikrotoxin).

Nootropika: Eine eigene Phar- maklasse Nootropika ist erst seit Anfang der 80er Jahre in der Dis- kussion (4, 11, 23, 45, 54). Der Na- me wurde von Giurgea (23) zur Be- schreibung der Wirkungen von Pira- cetam eingeführt. Später ist dieser Begriff zur Kennzeichnung eines besonderen Substanzprofiles über-

Institut für Neuropsychopharmakologie der Freien Universität Berlin;

AFB - Arzneimittelforschung GmbH, Berlin

Dt. Ärztebl. 84, Heft 7, 11. Februar 1987 (45) A-337

Analeptika

sind Pharmaka, die eine erregende Wirkung auf das ZNS, insbesondere auf das Atem- und Kreislaufzentrum ausüben und in hohen Dosen zu Krämpfen führen.

Psychostimulantien

sind Pharmaka, die zu einer allge- meinen, aber unphysiologischen Aktivierung führen, der eine Phase der Dämpfung folgt. Sie wirken generell destabilisierend.

nommen worden (4, 54). Es sind Pharmaka, die die Aufbereitungs- kommission B2 „Alterskrankheiten und Schwächezustände" (9) durch die komplizierte Formulierung

„Arzneimittel zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen im Alter (AHLSA)" charakterisiert hat. Die- se Bezeichnung gibt inhaltlich einen etwas anderen Sinn als die von Giur- gea (23) gegebene (siehe auch Skon- dia). Nootropika sind Arzneimittel, die gestörte Hirnleistungsfunktionen im Sinne einer Aktivierung von Ad- aptationsleistungen günstig beein- flussen können. Unter Adaptivität wird die Anpassungsfähigkeit zen- tralnervös regulierter Funktionen, das heißt die Reaktion auf einen exogenen oder endogenen Stimulus in einem Homöostasesystem ver- standen (12). Sie lassen sich daher vielleicht auch als Homöostase stabi- lisierend charakterisieren.

Die Aktivierung ist physiolo- gisch und mündet nicht in eine Er- schöpfungsphase (typische Sub- stanzklassenvertreter sind Coder- gocrinmesilat , Piracetam und Pyriti- nol).

3. Charakterisierende Wirkqualitäten und Wirkungen

Die gemeinsame charakterisie- rende Wirkqualität aller drei oben definierten Substanzgruppen sind exzitatorische und desinhibitorische Wirkungen auf das zentrale Nerven- system. Die Unterschiede bestehen in der Art der erregenden Wirkung.

Psychostimulantien: Psychosti- mulantien, speziell Amphetamin, wirken vorwiegend destabilisierend, wobei Destabilisierung die Störung homöostatischer Leistungen zentral regulierter Funktionen bedeutet. Sie läßt sich tierexperimentell an

❑ der Temperaturregulation,

❑ der Motorik,

❑ der Nahrungsaufnahme und

❑ am Schlafverhalten nach- weisen (13, 55, 43, 75).

Bei Menschen werden Lei- stungsvermögen und -bereitschaft nach akuter Gabe von Amphetamin gesteigert, wobei die Grenzen des tatsächlichen, physiologischen Lei- stungsvermögens oft nicht erkannt werden und — insbesondere nach Mehrfachapplikation — in einem Zu- sammenbruch physiologischer Funk- tionen münden, der im Extremfall zum Exitus führen kann (8, 44). Die- ser Effekt ist auch bei Leistungs- sportlern nach Doping bekannt (92).

Amphetamin verursacht außer- dem stimmungsaufhellende bis eu-

phorische Wirkungen, die sich je- doch — je nach Dosis und Applika- tionsdauer — in dysphorische Befind- lichkeitszustände verändern können (31, 78).

Analeptika: Analeptika lösen Erregungsphänomene aus, die auf wenige Systeme beschränkt sind. Es kommt zum Beispiel zu einer Steige- rung der Herz- sowie Atemfrequenz (99). In hoher Dosierung sind Ana- leptika Krampfgifte (31, 78).

Nootropika: Das Wirkprofil von Nootropika besteht in einer Norma- lisierung herabgesetzter Funktionen

des ZNS beziehungsweise Wieder- herstellung reduzierter Aktiviertheit (etwa Steigerung verminderter Akti- vität, Verminderung vorzeitiger Er- müdbarkeit und Konzentrations- schwäche).

Mit der Wiederherstellung redu- zierter Aktiviertheit kann eine Ver- besserung der Emotionalität im Sin- ne einer Reduktion von Angst, Reizbarkeit und Verstimmung ver- knüpft sein (11). Für die genannten Nootropikawirkungen lassen sich am Beispiel tierexperimenteller Un- tersuchungen von Piracetam anfüh- ren:

❑ Erhöhung der Anoxietole- ranz im Rattenhirn (24, 25, 87).

❑ Steigerung von Lerneffek- ten in Labyrinthtests an Ratten unterschiedlichen Alters (25, 101).

❑ Verbesserung der Lernlei- stung alter Affen sowie ei- ne Lern- und Leistungsstei- gerung von alten Ratten bei kombinierter Applikation von Piracetam und Cholin (5 , 7 ).

4. Eingriff auf der zellularmolekularen Ebene

Die Wirkungen von Psychosti- mulantien, Analeptika und Nootro- pika auf der zellular-molekularen Ebene sind nur zum Teil geklärt.

Daher kann auch nicht gesagt wer- den, ob und gegebenenfalls welche für die daraus abgeleiteten charakte- risierenden Eigenschaften bezie- hungsweise für die Unterschiede entscheidend sind.

A-338 (46) Dt. Ärztebl. 84, Heft 7, 11. Februar 1987

Nootropika

sind Pharmaka, die (bei Hirn-

leistungsstörungen) zu physiologischer Aktivierung von Adaptations-

leistungen führen. Sie wirken stabilisierend.

Psychostimulantien: Amphet- amin als Prototyp der Psychostimu- lantien wirkt vorwiegend über adre- nerge Neuronen, unter anderem durch Freisetzung von Noradrenalin und Dopamin aus den entsprechen- den Neuronen, Hemmung der Wie- deraufnahme der Kat echolamine durch die neuronale Zellmembran (21) und Hemmung der MAO. Teil- weise wird Amphetamin in p-Hydro- xynorephedrin umgewandelt, das als

„falscher" Transmitter wirksam werden kann (55).

Analeptika: Pentetrazol als Pro- totyp der Analeptika beeinflußt so- wohl die exzitatorische als auch die inhibitorische synaptische Übertra- gung (102). Pentetrazol und Pikroto- xin wirken durch Blockierung von Bindungsstellen beziehungsweise des Cl-Kanals über den Benzodiaze-

pin-GABA-Rezeptor-Ionophoren- Komplex (80, 82).

Nootropika: Auf der zellular- molekularen Ebene wirken Nootro- pika vorwiegend indirekt, wahr- scheinlich über unterschiedliche Me- chanismen. Es sind zum Teil unspe- zifische Wirkungen auf den Energie- stoffwechsel des Gehirns und auf das Informationsvermittlungssystem der Transmitter. Folgende Effekte wur- den tierexperimentell unter ande- rem festgestellt:

❑ Hemmung der NA+-/K+- sowie Mg2+-aktivierenden ATPasen (59, 65, 66).

❑ Änderung der cAMP-Kon- zentration (16, 100) sowie eine Steigerung der Dop- aminfreisetzung (104).

❑ Hemmung der Alpha-Ad- renorezeptoren (60, 70).

III Änderung der Konzentra-

tion verschiedener Kate- cholamin-Metaboliten im Gehirn (71, 79).

❑ Steigerung des turnover von Acetylcholin (7, 61, 73, 103).

5. Klinisch-

pharmakologische Wirkungen

Psychostimulantien: Psychosti- mulantien sind indirekt wirkende Sympathomimethika und können entsprechende Effekte auslösen wie Blutdruckanstieg, Pulsfrequenz- beschleunigung und Verminderung des Tonus der glatten Muskulatur der Bronchiolen (8).

Die zentral erregende Wirkung von Psychostimulantien beim Men- schen äußert sich unter anderem in einer Zunahme von Konzentrations- und Leistungsfähigkeit, einer Unter- drückung von Müdigkeit oder kör- perlicher Abgeschlagenheit sowie gehobener Stimmungslage. Es tritt eine Verminderung des Appetits und der Nahrungsaufnahme ein (8, 28, 89).

Analeptika: Analeptika, wie zum Beispiel Pentetrazol, besitzen eine stimulierende Wirkung auf das Atem- und Vasomotorenzentrum mit atmungsanregenden, blutdruck- steigernden Effekten (29). Zusätz- lich üben sie eine diffuse erregende Wirkung auf das ZNS aus und kön- nen bei entsprechend hoher Dosis krampfauslösend wirken.

Nootropika: Aus den tierphar- makologischen Untersuchungen ist eine Steigerung homöostatischer Funktionen des Zentralnervensy- stems abgeleitet worden. Als Bei-

spiele für diese Effekte in klinisch- pharmakologischen beziehungswei- se klinischen Untersuchungen lassen sich anführen:

❑ Verbesserung mentaler Funktionen nach experi- menteller Bradykardie bei Herzschrittmacher-Patien- ten (50),

❑ beschleunigte postoperati- ve Normalisierung von Be- wußtseinsstörungen nach neurochirurgischen Eingrif- fen (83),

❑ Leistungssteigerung durch Aktivierung bei Leistungs- defiziten im Alter (68),

❑ Verbesserung des Erinne- rungsvermögens nach Elek- troschocktherapie bei Pa- tienten mit schweren De- pressionen oder Schizo- phrenie (18).

6. Pharrnakoelektro- enzephalographische Wirkungsebene

Psychostimulantien: Psychosti- mulantien führen bei akuter Gabe zu einer Vigilanzsteigerung im Sinne einer erhöhten Leistungsbereitschaft des neuronalen Systems (19, 40, 41).

Es kommt zu einer Erhöhung der Vigilanz (Alpha-Stabilisierung), aber auch zu Zeichen von Destabili- sierung (Desynchronisation) (32, 33).

Analeptika: Pentetrazol zeigt Erregung diffuser Neuronensysteme der Formatio reticularis des Stamm- hirns; mit steigernder Dosis treten Spike-Wave-Konfigurationen auf (46, 97), die für einen Petitmal-An- fall charakteristisch sind.

Nootropika: Für Co-dergocrin- mesilat und Piracetam wurde in Rat- tenversuchen eine Erhöhung der Feuerungsrate von noradrenergen Neuronen festgestellt (74). Bei Pro- banden werden den Psychostimulan-

tien vergleichbare und reproduzier-

bare

malisierung pathologischer Abwei- chungen wie verlangsamter Grund- rhythmus, verlangsamte dominante Alpha-Frequenz (62, 63) oder Ver- minderung der absoluten Delta-Lei- stung (34, 35), die als Steigerung der Vigilanz im Sinne einer Zunahme der Leistungsbereitschaft des neura- len Systems anzusehen sind, gerech- net werden.

7. Nutzen

der Behandlung

Psychostimulantien: Für Am- phetamin-artige Substanzen ist ein therapeutischer Nutzen lediglich bei hyperkinetischen verhaltensgestör- ten Kindern (3, 15) sowie begrenzt bei Narkolepsie (47) belegt. Bei Hirnleistungsstörungen ist er wegen der destabilisierenden Wirkungen nicht gegeben. Bei 80 Prozent mit Methylphenidat behandelter Män- ner kam es zu einer Vermehrung von Angstzuständen, 47 Prozent der Frauen berichteten über eine Zu- nahme depressiver Stimmung (86).

Nur sehr begrenzter Nutzen wurde bei Patienten mit „Poor Motivation Syndrome" gefunden (10).

Analeptika: Analeptika sind wiederholt auf ihre Wirksamkeit bei Hirnleistungsstörungen geprüft und kritisch analysiert worden (53, 57, 81). Die Ergebnisse sind wider- sprüchlich (57). Während in einigen Studien eine eindeutige (51, 56) be- ziehungsweise geringfügige Überle- genheit (52, 58, 64, 93, 95) von Pen- tetrazol gegenüber Placebo festge- stellt wurde, ließ sich in einer Reihe anderer Studien keinerlei therapeu- tische Wirksamkeit nachweisen (2, 22, 84, 96). Die positiven Effekte beziehen sich vornehmlich auf klini- sche Globalurteile; psychometrische Leistungstests wurden kaum beein- flußt. Insgesamt ist festzustellen, daß ein therapeutischer Nutzen von Analeptika bei Hirnleistungsstörun- gen nicht belegt ist.

Nootropika: Die Bewertung des therapeutischen Nutzens der Noo- tropika ist von der Aufbereitungs- kommission B2 „Alterskrankheiten und Schwächezustände" (9) für Hirnleistungsstörungen im Alter vorgenommen worden. In dem Gut-

achten wird eine generelle Wirksam- keit bei dieser Indikation nicht ange- nommen. Doch ist hinreichend gesi- chert, daß zumindest bei einem Teil der Patienten mit Hilfe der Medika- tion therapeutische Erfolge erzielt werden. Es kann deshalb heute nicht mehr bezweifelt werden, daß Noo- tropika im Gesamtkonzept der The- rapie des organischen Psychosyn- droms sinnvoll eingesetzt werden können. Allerdings sind die Voraus- setzungen, die zu einem Therapieer- folg führen, nicht genügend be- kannt, so daß im Einzelfall nicht vorhergesagt werden kann, ob ein Patient erfolgreich mit Nootropika zu behandeln ist.

Außerdem treten unter Nootro- pika Leistungssteigerungen erst nach längerfristiger therapeutischer Behandlung — etwa sechs bis zwölf Wochen — auf (36, 37, 38, 42). Aller- dings wurden bei Delirium tremens auch Soforteffekte beobachtet (90).

Folgende Wirkungen bei Patien- ten mit Hirnleistungsstörungen wur- den in diesem Sinne beschrieben:

❑ günstiger Einfluß auf Spätsymptome von Patien- ten mit Kopfverletzungen beziehungsweise mit Ge- hirnerschütterungen (1, 30).

❑ Steigerung des Kurzzeitge- dächtnisses (39, 91).

❑ Steigerung von motori- schen und mentalen Lei- stungen (36, 38, 39, 48, 63).

❑ Besserung von Befindlich- keiten (20, 36, 38, 76).

8. Therapierisiken und Abhängigkeits- potential

Psychostimulantien: Als Haupt- risiken der Psychostimulantien wer- den schwere Schlafstörungen, Über- regbarkeit und Kreislaufregulations- störungen beschrieben. Ferner kön- nen psychotische Zustände (soge- nannte Amphetamin-Psychosen) auftreten, welche im klinischen Bild einer paranoiden Schizophrenie äh-

nein (8, 14, 15, 26). Risiken hinsicht- lich des Mißbrauchs von Psychosti- mulantien sind wegen eines sehr starken psychischen Abhängigkeits- potentials und schneller Toleranz- entwicklung hoch. Bei Abhängigen, die Amphetamin oder seine Deriva- te über einen längeren Zeitraum ein- nehmen, können stereotype Verhal- tensweisen oder „Tics" auftreten (15, 26).

Analeptika: Als Hauptrisiken der Analeptika gelten schwere allge- meine Erregungszustände sowie Krampfanfälle (27, 29, 99). Es be- steht kein Abhängigkeitspotential;

auch ist eine Toleranzentwicklung nicht bekannt.

Nootropika: Bei Co-dergocrin- mesilat stehen gastrointestinale Symptome und Kreislaufregula- tionsstörungen im Vordergrund (85). Vor allen Dingen werden Übelkeit und Blutdrucksenkung be- schrieben.

Unerwünschte Nebenwirkungen von Piracetam sind Schlafstörungen, Hyperaktivität bzw. psychomotori- sche Unruhe (14). Weder von Co- dergocrinmesilat noch von Pyritinol oder Piracetam sind psychische oder physische Abhängigkeit bekannt;

auch gibt es keinen Zwang zur Do- sissteigerung.

Die vorgenommene Differen- zierung der drei Pharmaklassen schließt nicht aus, daß in Abhängig- keit von der Grunderkrankung, den Begleiterkrankungen und der appli- zierten Dosis ihre Vertreter Wir- kungsähnlichkeiten aufweisen.

(Die in Klammern gesetzten Ziffern beziehen sich auf das Litera- turverzeichnis im Sonderdruck, zu beziehen über die Verfasser.)

Anschrift für die Verfasser:

Professor Dr. med.

Helmut Coper Institut für Neuro- psychopharmakologie Universitätsklinikum Charlottenburg der Freien Universität Ulmenallee 30

1000 Berlin 19 A-342 (50) Dt. Ärztebl. 84, Heft 7, 11. Februar 1987