Neugeborenenscreening: Frühe Diagnose rettet Leben

(1)

Cornelia Müller

Universitätsmedizin Greifswald

Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin Neugeborenenscreeninglabor M-V

Neugeborenenscreening:

Frühe Diagnose rettet Leben

http://www.derwesten.de/img/incoming/crop7611379/83733515-cImg0273_543-w616-h225/dapd-baby.jpg

(2)

1. Was sind Screening-Untersuchungen?

2. Was ist Neugeborenenscreening?

3. Gesetzliche Grundlagen 4. Ablauf des Screenings

5. Beispiele im Screening gesuchter Erkrankungen 6. EU-Projekte PomScreen und RareScreen

7. Qualitätssicherung des Screening-Prozesses

Übersicht:

Cornelia Müller: Neugeborenenscreening 30./31.1.2014: Diätetisch-mdizinisches Stoffwechselsymposium

(3)

Was ist eine Screeninguntersuchung ?

Cornelia Müller: Neugeborenenscreening Universitätsmedizin Greifswald Ringvorlesung 2020

Screening= (engl. filtern) Reihenuntersuchung

Ziel:

Ausbruch einer gesuchten Erkrankung oder deren Folgen vermeiden oder lindern Ergebnis:

Keine Diagnose: sondern unauffällig oder auffällig

 Kontrollbedürftiger Screeningbefund

 evtl. Krankheitsverdacht

 Weitere Diagnostik erforderlich

https://pixabay.com/de/illustrations/kind-reihe-kindergarten-figur-1096177/

https://pxhere.com/sv/photo/1446123

(4)

Screeninguntersuchnung

Beispiele für Screening-Untersuchungen:

Cornelia Müller: Neugeborenenscreening

Mammographiescreening zur Brustkrebsfrüherkennung Darmkrebsscreening zur Früherkennung

Hautkrebsscreening

……….

Neugeborenenscreening:

• Screening auf Stoffwechselerkrankungen, hormonelle Störungen und schwere Immundefekte

• Neugeborenen-Hörscreening

• Hüftscreening

 definierte Bevölkerungsgruppe

 definierte Zielkrankheiten

 definierter Zeitpunkt bzw. -raum

https://pixabay.com/de/vectors/verein- gemeinschaft-gruppe-treffen-152746/

(5)

Wer erhält eine Screeninguntersuchnung?

Untersuchung von zumeist gesunden Individuen

• Neugeborenenscreening: 99,9% nicht betroffene Neugeborene

• Neugeborenen-Hörscreening: 99,0% hörende Neugeborene

• Mammographiescreening: 98,8% Frauen ohne Mamma-Ca

https://pixabay.com/de/

photos/heuhaufen- stroh-landwirtschaft- hay-1947826/

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(6)

Anforderungen an die Prozessqualität

hohe Anforderungen an die Prozessqualität:

• hohe Sensitivität und Spezifität erforderlich

• Test soll die gesuchte Erkrankung mit möglichst großer Sicherheit nachweisen oder ausschließen können

https://pixabay.com/de/vectors/menschen-suchen-suche-facebook-295145/

(7)

Wann ist ein Screening sinnvoll?

Die gesuchte Krankheit soll:

- in der Frühphase ohne charakteristische Symptome sein - klinisch und biochemisch gut definiert sein

- durch einen spezifischen, sensitiven, ethisch akzeptablen Screeningtest nachweisbar sein

- in der untersuchten Population ausreichend häufig sein - schwer und lebensbedrohlich sein

- muss effektiv behandelbar sein

- Kosten-Nutzen-Verhältnis muss positiv sein

7 Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 1968

Wilson JMG, Jungner G. Principles and Practice of Screening for Disease. WHO Chronicle 1968;22(11):473

(8)

Voraussetzungen

für eine hohe Qualität von Screeningprogrammen:

1. Screeningkriterien

Relevanz der Erkrankung, Behandelbarkeit, Risiko-Nutzen etc.

2. Qualifizierte Aufklärung und Befundübermittlung Informed consent, Einwilligungserklärung

3. Standardisierte Abläufe Richtlinien, Leitlinien

(9)

Was ist Neugeborenenscreening?

• Krankheiten führen unbehandelt zu Behinderung oder Tod

• Keine Krankheitssymptome beim Neugeborenen

• Lebensbedrohliche Symptome können bereits in den ersten Lebenstagen auftreten – kurzes „Zeitfenster“

• Sehr gute Therapieerfolge nur bei frühem Behandlungsbeginn

● weltweit eine der erfolgreichsten Vorsorgeuntersuchungen

● Früherkennung angeborener

Stoffwechsel- und Hormonstörungen sowie schwerer Immundefekte

(in Deutschland: zur Zeit 17 Erkrankungen)

Häufigkeit: ca. 1:1.200

https://pixabay.com/de/ve ctors/baby-piktogramm- baby-%C3%A4nderung- 310278/

(10)

Neugeborenen-Screening - Geschichte

1961: Robert Guthrie

• Auftropfen von Blut auf einer Filterpapierkarte, trocknen und analysieren  Guthriekarte

• Bakterienhemmtest zur Früherkennung der Phenylketonurie (PKU)

(Robert Guthrie 1916-1995)

Ab 1969:

• Neugeborenenscreening für die gesamte DDR in Greifswald:

Institut für Humangenetik 2 Erkrankungen:

• Phenylketonurie (ab 1969)

• Hypothyreose (ab 1979)

https://www.kispi- wiki.ch/padiatrie/neoips/

abklarungen/guthrie-test

(11)

Neugeborenenscreening in Greifswald

Ab 1990:

• Neugeborenenscreening für Mecklenburg-Vorpommern

• 5 Erkrankungen:

Galaktosämie u. Biotinidase-Mangel (ab 1991) Adrenogenitales Syndrom (AGS) (ab 1998) Ab 2005:

• Bundesweite Regelung:

Kinder-Richtlinien zur Einführung des Erweiterten Neugeborenenscreenings

 Screening auf 14 angeborene Erkrankungen 2009:

Umzug in das Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin

(12)

Neugeborenenscreening in MV

Hagenow

Crivitz

Anklam

Teilnahme:

• rund 13.000 Untersuchungen/Jahr

• ca. 99.9% aller Neugeborenen

(13)

Neugeborenenscreening in MV

Hagenow

Crivitz

Anklam

Teilnahme:

• rund 13.000 Untersuchungen/Jahr

• ca. 99.9% aller Neugeborenen

Cornelia Müller: Neugeborenenscreening Universitätsmedizin Greifswald Ringvorlesung 13.6.16 Cornelia Müller: Neugeborenenscreening Universitätsmedizin Greifswald Ringvorlesung 2020

(14)

Gesetzliche Rahmenbedingungen

§ ^§ ^§

• Gesetz über genetische Untersuchungen bei Menschen

(Gendiagnostik-Gesetz (Gen-DG))

 Verantwortlichkeit für Aufklärung und Einholen der Zustimmung (Unterschrift)

• Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriums- medizinischer Untersuchungen (RiliBÄK)

 Qualitätssicherung der Laboruntersuchungen

• Kinder-Richtlinien

Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über die Früherkennung von Krankheiten bei Kindern bis zur Vollendung des 6.Lebensjahres zur Einführung des Erweiterten Neugeborenenscreenings

 Jedes Neugeborene hat ein Recht auf ein Screening!

 Verantwortlichkeit für die Blutabnahme

 Zeitvorgaben für Blutabnahme und Laboruntersuchung

 Liste der zu screenenden Erkrankungen

 Art der Laboruntersuchung,

 Anforderungen an die Labore: Akkreditierung: Deutsche Akkreditierungsstelle (DIN ISO)

(15)

Ablauf Neugeborenscreening

Blutab-

nahme Transport ins Labor

Labor- analyse der Trocken- blutkarten

Befund- erstel- lung und über- mittlung Eltern-

information und Einver- ständnis

Proben- registrie- rung

Cornelia Müller: Neugeborenenscreening http://www.bio-rad.com/en-bg/category/products/newborn-screening

Quali- täts- siche- rung

(16)

Eltern-

information und

Aufklärung

Ablauf Neugeborenscreening (1)

(17)

Eltern- Ein-

verständnis

Ablauf Neugeborenscreening (1)

(18)

Einsender

• Fersenblut

• direkte Betropfung auf Trockenblutkarte

• Zeitraum: optimal 3. Lebenstag

36.-72. Lebensstunde Blutent-

nahme

Ablauf Neugeborenscreening (2)

Cornelia Müller: Neugeborenenscreening Cornelia Müller: Neugeborenenscreening Universitätsmedizin Greifswald Ringvorlesung 2020

X

https://de.wikipedia.org/wiki/Neugeborenen screening#/media/File:Phenylketonuria_tes ting.jpg

(19)

Ablauf Neugeborenscreening (3)

Transport ins Labor

Luftgetrocknete Trockenblutkarten können mit der Post verschickt werden

Adresse des Screeninglabors:

Neugeborenen-Screeninglabor M-V PF 5152

17476 Greifswald

https://pixabay .com/de/photo s/briefkasten- post-

postkasten- 2295693/

(20)

Proben- identifi- zierung

Ablauf Neugeborenscreening (4)

Eingabe der Daten in das Labor-Informationssystem

(21)

Ablauf Neugeborenscreening (5)

Laboranalyse

1. Ausstanzen des Materials in Mikrotiterplatten:

Größe des Stanzlings: 3,2 mm

2. Extraktion der Proben/ Pipettieren und Inkubation des Ansatzes

(22)

Ablauf Neugeborenscreening (8)

Laboranalyse

3. Messung

• am Photometer (Fluoreszenz)

• Tandem-Massenspektrometer

(23)

Ablauf Neugeborenscreening (6)

Befund- übermitt- lung

(24)

Qualitätssicherung: Laboranalytik (7)

• Akkreditierung:

Deutsche Akkreditierungsstelle • Internationale Vergleichsuntersuchungen (Ringversuche)

(25)

Ablauf Neugeborenscreening (7a)

Tracking

Geburtenbuch-Tracking

Qualitätssicherung

Ziel: Teilnahme aller Neugeborenen Chancengleichheit) Abgleich der geborenen mit den gescreenten Kindern:

Totgeburt

(26)

Erkrankung Häufigkeit

1 Hypothyreose 1: 3.700

2 Adrenogenitales Syndrom 1: 14.300

3 Galaktosämie 1: 78.000

4 Biotinidase-Mangel 1: 25.000

5 6 7

Aminoazidopathien

Phenylketonurie (PKU)

Ahornsirup-Krankheit (MSUD) Tyrosinämie I

1: 5.500 1: 154.000 1: 135.000 8

9 10

Fettsäureoxidations-Defekte

Medium-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (MCAD) Long-Chain-3-OH-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (LCHAD)

Very-Long-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (VLCAD)

1: 10.000 1: 191.000 1: 78.000 11, 12

13

Carnitinzyklus-Defekte

Carnitin-Palmitoyl-Transferase-I- und II- Mangel (CPT I, II) Carnitin-Acylcarnitin-Translocase- Mangel (CAT)

1: 287.000

14 15

Organoazidurien

Glutarazidurie Typ 1 (GA 1),

Isovalerianazidämie (IVA) 1: 136.000

1: 99.000

16 Mukoviszidose 1: 3.800

17 Schwere kombinierte Immundefekte (SCID) (ab August 2019) 1: 32.500

17 Zielkrankheiten laut Kinder-Richtlinien 2019

(27)

Konnatale (angeborene) Hypothyreose

= Unterfunktion der Schilddrüse

Klinik ohne Frühtherapie:

Schwere irreversible Störung der geistigen und körperlichen Entwicklung Ursachen:

• Unterentwicklung der Schilddrüse

• Fehlerhafte Anlage

Kind mit schwerer kongenitaler Hypothyreose, ohne Therapie im Alter von ca. 4 Monaten

(historische Aufnahme, Liebl B, Muntau AC, et al:

Screening-Handbuch 2002, S. 28)

(28)

Fallbeispiel Hypothyreose

Neugeborenes : Geburtsgewicht 3840g, 38. SSW Erstscreening

Probenabnahme: 40. Lebensstunde Screeningergebnis:

TSH: 384 mU/l Referenzbereich: < 15 mU/l

TSH: Thyreoidea-stimulierendes Hormon

Liebl B, Muntau AC, et al: Screening-Handbuch 2002, S. 28

Hypothyreose:

(29)

Bestätigungsdiagnostik: Am 4. Lebenstag:

Diagnostik

Analyt (Plasma) Wert Einheit Referenzbereich

TSH 601 mU/l 0,7 - 18,1

Schilddrüsenhormone:

fT3

fT4 1,3

4,2 pmol/l

pmol/l 2,3 - 6,3

14,0 - 38,0

Diagnose: konnatale Hypothyreose

Therapie: lebenslange Gabe von Schilddrüsenhormonen (ab 4. Lebenstag) Prognose: normale körperliche und geistige Entwicklung

Kind mit schwerer kongenitaler Hypothyreose,

Nach 6-montiger Therapie mit Schilddrüsenhormonen (historische Aufnahme, Liebl B, Muntau AC, et al:

Screening-Handbuch 2002, S. 28)

(30)

5 6 7

Aminoazidopathien

1: 5.500 1: 154.000 1: 135.000 8

9 10

Medium-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (MCAD) Long-Chain-3-OH-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (LCHAD)

Very-Long-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (VLCAD)

1: 10.000 1: 191.000 1: 78.000 11, 12

13

1: 287.000

14 15

Organoazidurien

1: 99.000

17 Zielkrankheiten laut Kinder-Richtlinien 2019

(31)

Adrenogenitales Syndrom – AGS (1)

AGS mit Salzverlust:

• Störung der Cortisol – und Aldosteron – Biosynthese,

• ca. 75% sind davon betroffen.

• Möglicher tödlicher Verlauf bei Salzverlustkrisen (ab Tag 8)

AGS ohne Salzverlust :

• Vermehrt gebildete Androgene führen zu

Virilisierungserscheinungen (Vermännlichung).

Cholesterin

Progesteron

Kortikosteron

Aldosteron 21-Hydroxylase

Testosteron Androstendion

(32)

Fallbeispiel: Adrenogenitales Syndrom

Neugeborenes (091310074): : Geburtsgewicht: 4160g Erstscreening

Probenabnahme: 3. Lebenstag Screeningergebnis:

17-OH-Progesteron : 369nmol/l !!

Referenzbereich: < 30nmol/l

Kind mit kompliziertem klass. AGS; ohne Therapie im Alter von 2 ½ Monaten (Salzverlustsyndrom); historische Aufnahme;

Liebl B, Muntau AC: Screening-Handbuch 2002, S. 32

(33)

Diagnostik: Adrenogenitales Syndrom

Konfirmationsdiagnostik: am 6. Lebenstag

Analyt Referenzbereich (ng/ml) Wert (ng/ml)

17-OH-Progesteron 0,22-1,89 133

Aldosteron 0,03-0,82 0,2

Androstendion 11,4-93,5 1269

Molekulargenet. Diagnostik Homozygot für g.656A/C>G; (Intron 2 splice Mutation)

Enddiagnose:

Adrenogenitales Syndrom

(21-Hydroxylasemangel mit Salzverlust) Therapie:

Hormonersatztherapie,

bei Salzverlust auch Mineralocorticoide (Hydrocortison, Fludrocortison)

Gleiches

Kind mit klass.

AGS; nach 10-monatiger Hormon- Ersatz- Therapie Liebl B, Muntau AC:

Screening- Handbuch 2002, S. 32

(34)

5 6 7

Aminoazidopathien

1: 5.500 1: 154.000 1: 135.000 8

9 10

Medium-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (MCAD) Long-Chain-3-OH-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (LCHAD) Very-Long-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (VLCAD)

1: 10.000 1: 191.000 1: 78.000 11, 12

13

1: 287.000

14 15

Organoazidurien

1: 99.000

17 Zielkrankheiten laut Kinder-Richtlinien 2019

(35)

Phenylketonurie

Klinik ohne Frühtherapie bei klassischer PKU:

● in den ersten 6 Lebensmonaten kaum auffällig

Ursache: Defekt im Abbau der Aminosäure Phenylalanin

● fortschreitende Entwicklung:

geistige und motorische Retardierung, Unruhe, Krämpfe

 irreversibel!!

Phenylalanin aus

der Nahrung Phenylalanin-

Hydroxylase Tyrosin

Phenylpyruvat

X X

cornelia.mueller@uni-greifswald.de Cornelia Müller: Neugeborenenscreening Universitätsmedizin Greifswald Ringvorlesung 2020

Melanin, Dopamin

….

Zwei Brüder mit unbehandelter PKU, Historische Aufnahme aus der Zeit vor dem Neugeborenenscreening, Liebl B, Muntau AC: Screening- Handbuch 2002, S. 42

(36)

Phenylketonurie

Therapie: Beginn möglichst < 3 Lebenswochen

 Phenylalanin-arme Spezialdiät

 Verzicht auf eiweißreiche Kost

 zusätzliche Gabe von Aminosäuren (Tyrosin!) notwendig

Prognose:

Bei Frühtherapie und Einhalten der Diät:

normale Entwicklung

Universitätsmedizin Greifswald Ringvorlesung 2017 Cornelia Müller: Neugeborenenscreening Universitätsmedizin Greifswald Ringvorlesung 2020

https://www.nutricia- metabolics.de/produkte /produkte-fuer-seltene- stoffwechselstoerunge n/phenylketonurie/milu pa-pku-1-mix/

(37)

5 6 7

Aminoazidopathien

1: 5.500 1: 154.000 1: 135.000 8

9 10

Medium-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (MCAD) Long-Chain-3-OH-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (LCHAD) Very-Long-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (VLCAD)

1: 10.000 1: 191.000 1: 78.000 11, 12

13

1: 287.000

14 15

Organoazidurien

1: 99.000

17 Zielkrankheiten laut Kinder-Richtlinien 2019

(38)

Ursache: Störungen der Energiegewinnung aus Fettsäuren

(Beispiel: MCAD (Medium-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel))

Klinik:

Bei katabole Stoffwechsellage

(Fastenperioden, Nahrungsverweigerung, Fieber, Infektionen, chirurg. Eingriff):

 Akute Stoffwechselkrisen: schwere Hypoglykämien, Koma, Krampfanfälle und schließlich schwere Hirnschädigungen,

 Patienten können versterben innerhalb kurzer Zeit!

Fettsäurenoxidations- und Carnitinzyklusdefekte

Therapie: Aufklärung der Eltern, Nüchternperioden vermeiden!

Akute Krise: Hochdosierte Glucoseinfusionen, mittelkettige Triglyceride.

Prognose:

Bei konsequenter Vermeidung von kataboler Stoffwechsellagen:

normale Entwicklung

(39)

Stettin

Warschau Greifswald

Zusammenarbeit der Screeningzentren in

der Pomerania-Region

(40)

EU Projekte der Screeningzentren

Jahre 2017-2020 RaresScreen:

„Innovatives polnisch-deutsches

grenzüberschreitendes Programm für frühe Diagnose und Behandlung

seltener Erkrankungen von Neugeborenen“

Budget: 2,9Mill€

INTERREG –Projekte

Jahre 2012-2016: PomScreen

„Modellregion ,Pomerania‘ für ein grenzüberschreitendes

Neugeborenscreening“

Budget: 1,8 Mill €

(41)

• gemeinsame

Planung, Finanzierung, Organisation und Durchführung

 Verbesserte Qualität des Neugeborenenscreenings

 Erweiterung des Spektrums erfasster Erkrankungen

 Verbesserte Betreuung betroffener Kinder

• Verbesserung der Kommunikation betroffener Kinder und Eltern

beidseits der

Grenze

Das gemeinsame Screeningzentrum

Greifswald-Szczecin

(42)

• eine der häufigsten vererbten Stoffwechselerkrankungen in Mitteleuropa

• Häufigkeit: ca. 1:3.800

EU-Projekt PomScreen - Mukoviszidosescreening

Ursache

• Fehlfunktion von Chloridkanälen in Körperzellen,

Veränderung der Zusammensetzung aller Sekrete exokriner Drüsen

• Klinik:

• vermehrte Bildung von zähen Sekreten

• chronische Entzündung der Lunge

• schwere Verdauungs- und Wachstumsstörungen

Quelle: http://www.slideshare.net/eenvs/einfuehrung-cystische-fibrose Atemwege

Zäher Schleim, Infektionen und

Entzündungen, Chronische Pneumonie

Leber, Gallenwege Billiäre Leberzirrhose

Pankreas

Pankreasinsuffizienz, Diabetes

Dünn- und Dickdarm Obstruktion,

Fettreicher Stuhl

Reproduktionsorgane Infertilität

Haut

Erhöhung des Salzgehaltes im Schweiß

(43)

Warum Mukoviszidose-Screening?

Ohne Neugeborenenscreening:

Alter bei Diagnosestellung:

• rund 4,8 Jahre

• im ersten Lebensjahr: 59%

• verbessertem Wachstum

• besserer Hirnentwicklung

• verbesserter Lungenfunktion

• weniger Erkrankungen bzw. Kliniksaufenthalte

• längerem Überleben

• geringeren Behandlungskosten

Frühzeitige Diagnose und Behandlung durch Neugeborenenscreening führt zu:

(44)

- Ethik-Kommission: positives Votum

Mukoviszidose-Screening in M-V: Realisierung

- Aufklärung: zusätzlicher Flyer

- Einwilligung der Eltern ist erforderlich

- gemeinsam mit dem Neugeborenenscreening als Studie (gleiche Screeningkarte)

cornelia.mueller@uni-greifswald.de 4.9. 2012 PasewalkUniversitätsmedizin Greifswald Ringvorlesung 2020 Cornelia Müller: Neugeborenenscreening

(45)

Teilnahme am Mukoviszidose-Screening

Jahr/Monat

Zeitlicher Verlauf: Anteil der CF-Screenings am Neugeborenenscreening

2013 2014 2015

2012

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

September Oktober November Dezember Januar Februar März April Mai Juni Juli August September Oktober November Dezember Januar Februar März April Mai Juni Juli August September Oktober November Dezember Januar Februar März April Mai Juni Juli August September Oktober November Dezember Januar Februar März April Mai Juni Juli August September Oktober November Dezember

2016

10 erkrankte Kinder

gefunden

(46)

Mukoviszidose-Screening in Deutschland ab 2017

Diskussion der bundesweiten Einführung:

• 2008: Antrag im Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA)

• 2012 Beginn Screening in Greifswald

• 2015: Beschluss zur Einführung

• 2016: Neue Kinder-Richtlinien: Einführung des Mukoviszidosescreenings aber: Vergütung zunächst nicht geklärt

 Start im Jahr 2017 für alle Neugeborenen

= höchstes Beschlussgremium der gemeinsamen Selbstverwaltung im deutschen Gesundheitswesen

(47)

Ziele von RareScreen

• Erweiterung des Spektrums erfasster Erkrankungen 1. Schwere angeborene Immundefekte

(SCID = severe combined immunodeficiency) 2. Sichelzellanämie

3. Familiäre Hypercholesterinämie

 geschätzte Anzahl von untersuchten Neugeborenen: 100.000

• Verbesserte Betreuung betroffener Kinder beiderseits der

• Grenze

• Verbessertes Vorsorgeangebot im Fördergebiet

(48)

Schwere angeborene Immundefekte

• Gruppe angeborener Erkrankungen mit schweren Störungen in der Entwicklung und/oder Funktion der Immunzellen.

• Mittleres Alter bei Diagnosestellung:

6 ½ Monate, dann meist schon Erkrankung an schweren Infektionen

• unerkannt meist im ersten Lebensjahr tödlich

• Häufigkeit: ca. 1:30.000 (geschätzt aus Daten von Amerika, evtl. höher) Ziel: Identifikation von betroffenen Neugeborenen

frühzeitige Einleitung einer Therapie / vor den ersten Infektionen Therapie: Stammzelltransplantation/ Knochenmarkstranplantation

(49)

Was sind TRECs?

Wie kann man Zellen im Trockenblut nachweisen?

Methode: Quantitative Bestimmung von TRECs

Rearrrangement des T- Zell-Rezeptors

Keimbahn-DNA

Borte, St.: https://www.dsai.de/fileadmin/user_upload/Fachartikel/Neugeborenenscreening.pdf

Gereifter Antigen-Rezeptor

TRECs

TREC = T-Cell Receptor Excision Circles:

Kleine ringförmige spezielle DNA-Fragmente,

entstehen bei der Biosynthese des T- Zell-Rezeptors

(50)

TREC -Quantifizierung

• Zahl der TRECs im Blut korreliert mit der Zahl der frisch entstehenden naiven T- Zellen

• keine TRECs  keine T-Zellen

DNA - Extraktion

Quantitative PCR:

Bestimmung der Zahl der TRECS und KRECs

ß-Actin

SPOT-it^TMTK, Newborn screening kit for SCID and agammaglobulinemia; ImmunoIVD

(51)

Bundesweiten Einführung des SCID-Screeenings

Neugeborenenscreening Mecklenburg-Vorpommern

(52)

Neugeborenenscreening: Ein komplexer Prozess

Geburtshelfer:

Aufklärung,Unterschrift Probenabnahme Prozessqualität: Outcome, Kosten,

Epidemiologie

Evaluation: Zeit, Qualität,Vollstän-

digkeit Konfirmation:

Spezialisierte Klinik/Labor Behandlung:

Stoffwechselspezialisten, Kinderärzte,

Diätassistenten

Screeninglabor: Laboranalyse

(53)

Erfassung der Prozessqualität

Datenerhebung der Deutschen Gesellschaft für das Neugeborenenscreening - für Gesundheitsberichterstattung, Bundesgesundheitsministerium,

- Kassenärztliche Bundesvereinigung, Krankenkassen, Sozialministerium,

- Vollständigkeit der Untersuchungen auf Populationsbasis

- Tracking aller kontroll- und wiederholungsbedürftigen Befunde bis zum endgültigen Ausschluss der Zielkrankheiten bzw. der definitiven Diagnosestellung und

Therapieeinleitung

- Einhaltung der Abnahmezeiten, Postversandzeiten, Laborzeiten - Berechnung der Recall-Rate, PPV usw.

(54)

Kumulierte Häufigkeit gesuchter Erkrankungen

Cornelia Müller: Neugeborenenscreening Neugeborenenscreening Mecklenburg-Vorpommern

Jahre 1996-2019 Jahre 1996-2017

Mecklenburg-Vorpommern Deutschland Bezogen auf 100.000 Einwohner

Quelle: DGNS-Reporte der Jahre 1996 - 2017 http://www.screening-dgns.de/

0 5 10 15 20 25 30

26

10

1 2

11 10

30

7

2 3

16

10

(55)

Falsch negative und falsch positive Ergebnisse

Falsch negative Ergebnisse:

d.h. erkranktes Kind nicht gefunden Ursachensuche in jedem Fall!

Bei einigen bekannt:

• Sonderformen und leichte Formen der Erkrankungen

• Frühgeborene < 32. SSW

• Frühabnahme bei Reifgeborenen < 36 Stunden Lebensalter

Falsch positive Ergebnisse:

Recallrate

Vergleich mit anderen Screeningzentren PPV (positiver prädiktiver Wert)

Zweituntersuchung vorgeschrieben

(56)

Prozessqualität

Erkrankung M-V Deutschland

Hypothyreose 0,06 0,13

AGS 0,18 0,24

Fettsäurenoxidationsdefekte

(MCAD) 0,03 0,02

Phenylketonurie 0,02 0,05

Gesamt (alle Erkrankungen) 0,55 0,53

Quelle: DGNS-Report 2017

Recall-Rate (%):

Anteil notwendiger Kontrolluntersuchungen wegen eines auffälligen Erstscreenings

Jahr 2017

Universitätsmedizin Greifswald Ringvorlesung 2020

(57)

Quelle: Screeningreport 2014, Deutsche Gesellschaft für Neugeborenenscreening

http://fachservice.mammo-programm.de/download/MAMMO_Eval_Jahresbericht_2012.pdf

= Positiver Vorhersagewert

= Wahrscheinlichkeit, bei einem positiven Testergebnis wirklich erkrankt zu sein,

 abhängig von der Prävalenz der Zielkrankheit und der Spezifität

Erkrankung PPV (%)

Hypothyreose 21

AGS 3

Phenylketonurie 58

MCAD 51

Mammographiescreening 13

Positiver prädiktiver Wert - PPV

PPV bezogen auf die gesamte Zahl der Erstscreening-Untersuchungen unabhängig vom Lebens- und Gestationsalter (Deutschland: 2014)

Universitätsmedizin Greifswald Ringvorlesung 2020

(58)

Erkrankung

(Häufigkeit) Screening- Kosten/

1 gefundenes Kind

Kosten für Behandlung, wenn im Screening

nicht erkannt

Literatur

Hypothyreose:

(1: 3.250) 59.340 US$ 1,9 Mill US$ /Leben Geelhoed et al 2005

PKU, MCAD:

Tandem-Massen- spektrometrie (1: 4.100)

30.750 US$ 0,5-1,5Mill.$ /Leben Schulze et al Pediatrics 2003

Mukoviszidose

(1:3.500) 15.400€ Einsparung bei

Behandlungs- und Diagnosekosten:

1,1 Mill.€

Rasch et al Clin pediatr.

2011

4.9. 2012 Pasewalk

Kosten und Nutzen

(59)

https://nextbio.co.za/case-newborn-screening-south-africa

Neugeborenenscreening – weltweit?

4.9. 2012 PasewalkUniversitätsmedizin Greifswald Ringvorlesung 2020 Cornelia Müller: Neugeborenenscreening

(60)

Zusammenfassung

Neugeborenenscreening

 Ist eine weltweit erfolgreiche Vorsorgeuntersuchung

 In Deutschland hat jedes Neugeborene ein Recht auf Neugeborenenscreening

 Ziel:

- Früherkennung von angeborenen Stoffwechseldefekten, hormonellen Störungen und schweren Immundefekten, die man den Kindern bei der

Geburt nicht ansieht

- Erkrankungen schon in den ersten Lebenstagen finden

 Frühzeitiger Behandlungsbeginn

 Vermeidung von schweren Behinderungen und Todesfällen

 Probenabnahme (Vollblut ohne Zusätze) am 3. Lebenstag auf Filterpapier

 Anzahl der gesuchten Erkrankungen in Deutschland: zurzeit 17 Erkrankungen

 Häufigkeit in Deutschland: ca. 1:1.200

(61)

Fragen?

4.9. 2012 PasewalkUniversitätsmedizin Greifswald Ringvorlesung 2020 Cornelia Müller: Neugeborenenscreening

Neugeborenenscreening: Frühe Diagnose rettet Leben

Neugeborenenscreening:

Frühe Diagnose rettet Leben

Übersicht:

Was ist eine Screeninguntersuchung ?

Screeninguntersuchnung

Beispiele für Screening-Untersuchungen:

Wer erhält eine Screeninguntersuchnung?

Untersuchung von zumeist gesunden Individuen

Anforderungen an die Prozessqualität

hohe Anforderungen an die Prozessqualität:

• hohe Sensitivität und Spezifität erforderlich

• Test soll die gesuchte Erkrankung mit möglichst großer Sicherheit nachweisen oder ausschließen können

7 Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 1968

Voraussetzungen

Was ist Neugeborenenscreening?

Neugeborenen-Screening - Geschichte

Neugeborenenscreening in Greifswald

Neugeborenenscreening in MV

Neugeborenenscreening in MV

Gesetzliche Rahmenbedingungen

§ § §

Ablauf Neugeborenscreening

Ablauf Neugeborenscreening (1)

Ablauf Neugeborenscreening (1)

Ablauf Neugeborenscreening (2)

Ablauf Neugeborenscreening (3)

Ablauf Neugeborenscreening (4)

Ablauf Neugeborenscreening (5)

Ablauf Neugeborenscreening (8)

Ablauf Neugeborenscreening (6)

Qualitätssicherung: Laboranalytik (7)

Ablauf Neugeborenscreening (7a)

17 Zielkrankheiten laut Kinder-Richtlinien 2019

Konnatale (angeborene) Hypothyreose

Fallbeispiel Hypothyreose

Diagnostik

17 Zielkrankheiten laut Kinder-Richtlinien 2019

Adrenogenitales Syndrom – AGS (1)

Fallbeispiel: Adrenogenitales Syndrom

Diagnostik: Adrenogenitales Syndrom

17 Zielkrankheiten laut Kinder-Richtlinien 2019

Phenylketonurie

X X

Phenylketonurie

17 Zielkrankheiten laut Kinder-Richtlinien 2019

Ursache: Störungen der Energiegewinnung aus Fettsäuren

(Beispiel: MCAD (Medium-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel))

Fettsäurenoxidations- und Carnitinzyklusdefekte

Zusammenarbeit der Screeningzentren in

der Pomerania-Region

EU Projekte der Screeningzentren

• gemeinsame

Planung, Finanzierung, Organisation und Durchführung

 Verbesserte Qualität des Neugeborenenscreenings

 Erweiterung des Spektrums erfasster Erkrankungen

 Verbesserte Betreuung betroffener Kinder

• Verbesserung der Kommunikation betroffener Kinder und Eltern

Das gemeinsame Screeningzentrum

Greifswald-Szczecin

EU-Projekt PomScreen - Mukoviszidosescreening

Warum Mukoviszidose-Screening?

Mukoviszidose-Screening in M-V: Realisierung

Teilnahme am Mukoviszidose-Screening

Zeitlicher Verlauf: Anteil der CF-Screenings am Neugeborenenscreening

10 erkrankte Kinder

gefunden

Mukoviszidose-Screening in Deutschland ab 2017

Ziele von RareScreen

Schwere angeborene Immundefekte

Wie kann man Zellen im Trockenblut nachweisen?

TREC -Quantifizierung

Bundesweiten Einführung des SCID-Screeenings

Neugeborenenscreening: Ein komplexer Prozess

Erfassung der Prozessqualität

Kumulierte Häufigkeit gesuchter Erkrankungen

Falsch negative und falsch positive Ergebnisse

Prozessqualität

Erkrankung M-V Deutschland

Gesamt (alle Erkrankungen) 0,55 0,53

§ ^§ ^§