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Deutsches Ärzteblatt 97,Heft 24, 16. Juni 2000 ange Zeit beruhte die Kenntnis
von der Häufigkeit der Myko- sen auf Schätzungen. Für die Sy- stemmykosen gilt dies in Deutschland noch heute: Es wird von jährlich bis zu 8 000 auf Pilzerkrankungen zurückge- henden Todesfällen ausgegangen. Die Häufigkeit der Fußmykosen zu erfas- sen ist nunmehr Gegenstand einer großen europäischen Initiative, des so genannten Achilles-Projektes. So wur- den speziell in Deutschland von 944 Prüfärzten, darunter 600 Dermatolo- gen, 20 000 konsekutive Patienten, die sich in ihrer Sprechstunde vorstellten, auf Fußmykosen untersucht, in jedem Fall klinisch, in vielen Fällen auch la- boratoriumsmedizinisch. Bei fast ei- nem Drittel der Untersuchten ergaben sich Anhaltspunkte für das Vorliegen einer Fußmykose: Etwa je zehn Pro- zent wiesen eine Pilzinfektion der frei- en Haut oder der Nagelorgane bezie- hungsweise beides auf (unpublizierte Daten). Diese Zahlen decken sich mit den Ergebnissen einer vergleichbaren Studie in Kanada. Dort fanden sich bei einer von Dermatologen getragenen multizentrischen Studie bei 22,7 Pro- zent aller Patienten, die Ärzte wegen welcher Erkrankung auch immer auf- suchten, auf eine Onychomykose hin- weisende Veränderungen. Bei 9,1 Pro- zent ließ sich durch Kultur eine ent- sprechende Erkrankung sichern. Dabei fanden sich mit 90,9 Prozent ganz über-
wiegend Dermatophyten als Erreger.
Die Mehrzahl der Patienten war sich ihrer Erkrankung nicht bewusst, wo- raus auf ein sehr großes Potenzial bis- lang nicht entdeckter Erkrankter ge- schlossen werden kann (3).
Relevanz
Erkrankungen der Haut und in ge- wissem Umfang auch der hautnahen Schleimhäute wurden lange Zeit als minder beachtlich eingestuft. So wurde und wird die, wie oben gezeigt, so häu- fige Onychomykose weithin als „kos- metisches Problem“ eingeschätzt. Eine solche Sicht wird der Bedeutung der Erkrankung aber nicht gerecht. Wie- derholt konnte aufgezeigt werden, dass Onychomykosen mit einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität vieler Betroffener einhergeht. Einer amerikanischen Studie mit 299 Patien- ten und 381 Kontrollpersonen zufolge wurden von den Erkrankten nicht nur gehäuft ein Problem mit dem Erschei- nungsbild der Nagelorgane angegeben, sondern auch Beeinträchtigungen bei körperlichen Aktivitäten im Alltag.
Ein Viertel sprach zudem von einer Be- einträchtigung beruflicher Kontakte mit Dritten. Diese Ergebnisse wurden in einer kürzlich publizierten Studie noch weiter untermauert. Demzufolge sehen etwa drei Viertel aller Patienten Probleme beim Nägelschneiden, die Hälfte ist mit Schmerzen konfrontiert, etwa vier von zehn Patienten mit Fin- gernagelbeteiligung sehen sich zudem in ihrer Greiffunktion beeinträchtigt, was wiederum auch mit einer erhebli- chen Zahl von Arztbesuchen und sogar korrespondierender Abwesenheit am KURZBERICHT
Neue Entwicklungen in der Mykologie
Hans Christian Korting Martin Schaller
Mykosen sowohl der inneren Organe als auch der Haut sind häufiger als noch vor wenigen Jahren angenommen. Zudem ist gerade die Bedeutung der Hautmykosen in den letzten Jahren wesentlich deutlicher geworden: Die Tinea pedis be- günstigt Unterschenkel-Erysipel; Onychomykose ist mit ei- ner erheblichen Verminderung der Lebensqualität, aber auch der beruflichen Entfaltung verbunden. Das klinische
Bild lange bekannter Erkrankungen wie der Tinea wandelt sich rasch, neue
Erreger gewinnen etwa bei der oralen Kandidose an Bedeu- tung. Bei der Optimierung der Therapie spielen gerade auch galenische Innovationen eine wesentliche Rolle.
Schlüsselwörter: Tinea pedis, Erysipel, Onychomykose, orale Kandidose, Galenik
ZUSAMMENFASSUNG
New Developments in Mycology
Mycoses of both inner organs and the skin are more fre- quent than presumed in recent years. Moreover, the relevance of cutaneous mycoses in particular has become much clearer recently: Tinea pedis enhances the risk of erysipelas of the lower leg, onychomycosis is linked to a marked reduction of quality of life and also the potential to
succeed at the workplace. The clinical image of diseases known for a long time such as tinea
changes rapidly, new microorganisms gain importance, e.g.
in the context of oral candidosis. In order to optimize the treatment galenic innovations play a prime role.
Key words: Tinea pedis, erysipelas, onychomycosis, oral candidosis, galenics
SUMMARY
L
Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Aller- gologie (Direktor: Prof. Dr. med. Gerd Plewig) der Ludwig-Maximilians-Universität, München Abbildung 1: In-vivo-Expression der sezernierten As- partat-Proteinase (SAP) von Candida albicans bei oraler Kandidose. Immunelektronenmikroskopisches Bild: Ablagerung von SAP in Einstülpungen der zyto- plasmatischen Membran (Pfeil) und der Zellwand (Doppelpfeile) von Candida albicans und im Bereich einer benachbarten Epithelzelle (EC); innerhalb und außerhalb der Blastospore. Vesikel (Pfeilspitzen) (aus [8], mit Genehmigung). Strich ❅0,5 µm
Arbeitsplatz einhergeht. Die bei der Ti- nea pedis gegebene Desintegration der epidermalen Barriere begünstigt in er- heblichem Umfang die Entstehung ei- ner schwerwiegenden Folgeerkran- kung, nämlich des Erysipels am Unter- schenkel, insbesondere wenn gleichzei- tig Lymphödem, Veneninsuffizienz, Beinödem oder Übergewicht vorlie- gen. Insbesondere gilt es dies
im Rahmen einer Rezidiv- prophylaxe zu berücksichti- gen (1).
Pathogenese
Die Entstehung der Pilz- erkrankungen wird heute un- ter mancherlei verschieden- artigen Aspekten intensiv er- forscht. Im Mittelpunkt des Interesses steht dabei insbe- sondere die orale Kandidose (Abbildung 1), speziell der HIV-Infizierten. Wesentli- che Anstöße in diese Rich- tung sind von dem hier erst-
mals beobachteten Problem der Ent- wicklung einer Chemotherapeutika- resistenz bei Pilzerkrankungen ausge- gangen. Gerade beim schon immer wichtigsten Erreger, Candida albicans, ist heute nicht selten eine mangelnde Empfindlichkeit gegenüber dem der- zeit am häufigsten eingesetzten An- timykotikum, Fluconazol, gegeben.
Unterschiedliche Resistenzmechanis- men wurden aufgedeckt, etwa eine vermehrte Ausschleusung des Arznei- stoffs aus der Zielzelle aufgrund von mikrobiellen Effluxpumpen. Gerade die Vielzahl der zu beobachtenden Resistenzmechanismen trägt dazu bei, dass eine Resistenz sich auch schritt- weise entwickeln kann (2). Klinische Resistenz kann bei der oralen Kandi- dose aber auch auf die Anwesenheit anderer ursächlicher Pathogene als Candida albicans zurückgehen. Hier ist seit längerer Zeit Candida glabrata in der Diskussion, seit neuerer Zeit Candida dubliniensis. Obwohl letztere orientierend aufgrund bestimmter phänotypischer Eigenschaften wie Thermoresistenz abgetrennt werden kann, ist eine sichere Unterscheidung des nahe mit Candida albicans ver- wandten Erregers insbesondere durch Anwendung der Polymerase-Ketten-
reaktion möglich, wobei man Primer verwendet, die sich von pH-regulier- ten pH-R1- und pH-R2-Genen ablei- ten (7).
Schon lange wird Candida albicans als opportunistisches Pathogen einge- stuft: Der Keim ist ubiquitär auf menschlichen Oberflächen verbreitet, bei Hinzutreten begünstigender Fakto-
ren kommt es dann unter Umständen zum Auftreten einer eigentlichen In- fektionskrankheit. Eine wesentliche Rolle kommt dabei Virulenzfaktoren des Erregers zu. Besondere Bedeutung wird der sezernierten Aspartat-Pro- teinase (8, 9) beigemessen, von der es wenigstens neun Isoenzyme gibt, die von korrespondierenden Genen ko- diert werden (Abbildung 2). Blockiert man das Enzym durch spezifische Inhi- bitoren, wird die Anheftung an Ober- flächen (Adhärenz) als erster und da- mit in gewisser Weise wichtigster Schritt in der Pathogenese inhibiert.
Entsprechend wirkt sich die Ausschal- tung von einem oder mehreren SAP- Genen aus. Kürzlich wurde auch eine direkte Hemmung des Enzyms durch die bei der HIV-Infektion eingesetzten HIV-Proteinase-Inhibitoren Saquina- vir und Indinavir in vitro aufgezeigt, in Konzentrationen, wie sie bei der The- rapie beim Menschen regelmäßig er- reicht werden. Außer molekularbiolo- gisch ausgerichteten Untersuchungen tragen aber auch epidemiologische we- sentlich zu einem zugleich vertieften und gesicherten Verständnis der Her- vorrufung von Pilzerkrankungen bei.
Im Rahmen der oben bereits angespro- chenen Untersuchung der Füße (Achil-
les-Projekt) konnten wesentliche Risi- kofaktoren für Fußmykosen herausge- arbeitet werden, nämlich familiäre Dis- position, Fußfehlstellungen, Benut- zung von öffentlichen Duschen sowie Diabetes mellitus. Speziell für die Ony- chomykose konnten in einer anderen Studie als wesentliche Einflussgrößen Diabetes mellitus, familiäre Prädisposi- tion, Einnahme von Immunsuppressiva und periphere Durchblutungsstörun- gen aufgedeckt werden. Wichtig er- scheint auch die enge Korrelation zwi- schen Onychomykose und der eben- falls in der Bevölkerung häufigen Er- krankung Psoriasis vulgaris.
Klinik
Die orale Kandidose der HIV-Infi- zierten hat sich in den letzten Jahren wesentlich gewandelt. Sie erscheint we- niger schwer, was mit einer Verschie- bung von der bislang häufigsten pseu- domembranösen zur erythematösen Form einhergeht und imponiert auch insgesamt seltener. Aufgefallen sind diese Veränderungen seit Einführung der HIV-Proteinase-Inhibitoren. Wur- de zunächst der kausale Zusammen- hang in der allgemeinen Verbesserung der Abwehrlage des Wirtes gesehen, so muss heute auch an eine direkte Wir- kung gedacht werden. Die HIV-Prote- inase-Inhibitoren Indinavir und Saqui- navir hemmen in vitro die sezernierte Aspartat-Proteinase von Candida albi- cans in Konzentrationen, wie sie bei der Therapie regelmäßig erzielt werden (6). Bei der Tinea der freien Haut fallen heute gelegentlich hochakute Verläufe auf mit erheblicher Exsudation bis hin zur bullösen Form der Tinea pedis, des Weiteren – und das vor allem – gene- ralisierte weitgehend aphlegmasische Erkrankungen mit Befall von bislang nicht betroffenen Arealen wie den Axillen. Da für diese Formen der Tinea
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Abbildung 2: Sezernierte Aspartat-Proteinase-Isoenzyme 48 h nach Infektion mit Candida-albicans-Defektmutante ❧ 1,3 von rekonstruierter humaner Epidermis ex vivo. RT-PCR-Analyse.
Nachweis von Isoenzymen 1, 5, 6, 8. (aus (9), mit Genehmigung).
Abbildung 3: Trichophyton-rubrum-Syndrom. Tinea axillaris (aus (4), mit Genehmigung)
regelmäßig Trichophyton rubrum ver- antwortlich ist, ist die Bezeichnung Trichophyton-rubrum-Syndrom vorge- schlagen worden (Abbildung 3) (4).
Diagnostik
Längerfristig dürften molekular- biologische Methoden eine wesentliche Bedeutung für die Diagnostik von tief lokalisierten aber auch oberflächlichen Mykosen erlangen. Dies zeichnet sich insbesondere bei der Sepsisdiagnostik ab, in die Routine sind diese Verfahren aber bislang nicht eingeflossen. Dies gilt auch für andere innovative Ansätze zur Artbestimmung aus einer Primär- kultur, wie sie die Fourier-Transform- Infrarot-Spektroskopie bietet, insbe- sondere bei Hefen und Dermatophy- ten. In den nächsten Jahren dürfte die Qualität der mykologischen Diagno- stik besonders durch umfassende Maß- nahmen des Qualitätsmanagements bestimmt werden, die von den einschlä- gigen Fachgesellschaften Deutsch- sprachige Mykologische Gesellschaft, Deutsche Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie sowie Deutsche Derma- tologische Gesellschaft ergriffen wor- den sind. Von einer Reihe unterschied- licher Handreichungen der letzten Jah- re sind insbesondere zu nennen:
❃Fünf Leitlinien zu wichtigen der- matomykologischen Erkrankungen (Bereitstellung über das Internet durch die Arbeitsgemeinschaft der wissen- schaftlichen medizinischen Fachgesell- schaften [AWMF]).
❃Die „Richtlinien zur Qualitätssi- cherung in der Dermatomykologie“
(Bereitstellung über das Internet durch die AWMF).
❃Die im Entwurf veröffentlichte Deutsche Industrienorm DIN 58940- 84: „Medizinische Mikrobiologie – Empfindlichkeitsprüfung von mikrobi- ellen Krankheitserregern gegen Che- motherapeutika – Teil 84 Mikrodiluti- on – Spezielle Anforderungen an die Testung von Pilzen gegen Antimykoti- ka“.❃Der mikrobiologische Qualitäts-
standard Pilzinfektionen (derzeit noch nicht veröffentlicht).
Mykologisches Qualitätsmanage- ment in der Gegenwart gründet sich zu- dem auf umfassende Fortbildungsmaß- nahmen, so nahm bislang mehr als die
Hälfte aller Dermatologen an fünfstün- digen Seminaren mit praktischen Übungen teil, wie sie in den oben ange- führten Richtlinien definiert werden.
Des Weiteren wurden als Maßnahmen der externen Qualitätskontrolle un- terschiedliche Ringversuche unter der Schirmherrschaft der Deutschsprachi- gen Mykologischen Gesellschaft bezie- hungsweise von INSTAND e.V., Düs- seldorf, eingerichtet, insbesondere auf dem Gebiet der dermatomykologi- schen Pilzdiagnostik, der Hefendiagno- stik sowie der Mykoserologie.
Therapie
Die Einführung des peroralen An- timykotikums Terbinafin mit seiner un- erreichten In-vitro-Aktivität gegen- über Dermatophyten (5) hat wesent- lich zur Etablierung der neuen Antimy- kotikumklasse der Allylamine beige- tragen. Terbinafin kommt heute neben zwei Azol-Antimykotika, nämlich Itra- conazol und Fluconazol, wesentliche Bedeutung für die Behandlung der Onychomykose zu, eine Erkrankung, die noch in der Griseofulvin-Ära in der Mehrzahl der Fälle nicht beherrschbar war. Bei der Behandlung der häufig nur schwer beherrschbaren Systemmyko- sen oder des Fiebers unklarer Ursache hat sich ein wesentlicher Fortschritt durch den Einsatz neuartiger galeni- scher Technologien ergeben. Unter den inzwischen zugelassenen neuartigen Medikamenten, die alle den klassi- schen Wirkstoff Amphotericin B ent- halten, wird die liposomale Darrei- chungsform am häufigsten eingesetzt.
Dank der Verkapselung können we- sentlich höhere Dosen als bei der kon- ventionellen Form eingesetzt werden, ohne dass es zu der gefürchteten Nie- renschädigung kommt. Auch wenn bis- lang die Überlebenswahrscheinlichkeit nicht unzweifelhaft als gesteigert dar- getan werden konnte, finden sich doch weniger Durchbruch-Pilzinfektionen bei persistierendem Fieber und Neu- tropenie sowie seltener Nebenwirkun- gen, letztlich also eine deutlich verbes- serte Nutzen-Risiko-Relation (10). Im Übrigen konnten anhand eines liposo- malen Topikums mit Econazol auch für die Oberflächenmykose Tinea pedis Hinweise auf gesteigerte Wirksamkeit und Verträglichkeit gewonnen werden.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A-1682–1684 [Heft 24]
Literatur
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2. Franz R, Kelly SL, Lamb DC, Kelly DE, Ruhnke M, Morschhäuser J: Multiple molecular mechanisms contribute to a step- wise development of fluconazole resistence in clinical Candida albicans strains. Anti- microb Ag Chemother 1998; 42: 3065–3072.
3. Gupta AK, Jain HC, Lynde CW, Watteel GN, Summerbell RC: Prevalence and epi- demiology of unsuspected onychomycosis in patients visiting dermatologists‘ offices in Ontario, Canada – a multicenter survey of 2001 patients. Int J Dermatol 1997; 36:
783–787.
4. Kick G, Korting HC: The definition of Trichophyton rubrum syndrome. Mycoses, (in press).
5. Korting HC, Ollert M, Abeck D and the German Collaborative Dermatophyte Drug Susceptibility Study Group: Results of German multicenter study of antimicro- bial susceptibilities of Trichophyton ru- brum and Trichophyton mentagrophytes strains causing tinea unguium. Antimicrob Ag Chemother 1995; 39: 1206–1208.
6. Korting HC, Schaller M, Eder G, Hamm G, Böhmer U, Hube B: Effects of the Hu- man Immunodeficiency Virus (HIV) pro- teinase inhibitors saquinavir and indinavir on in vitro activities of secreted aspartyl proteinases of Candida albicans isolates from HIV-infected patients. Antimicrob Ag Chemother 1999; 43: 2038–2042.
7. Kurzai O, Heinz WJ, Sullivan DJ, Cole- man DC, Frosch M, Mühlschlegel FA: Ra- pid PCR test for discriminating between Candida albicans and Candida dublinien- sis isolates using primers derived from the pH-regulated pH-R1 and pH-R2 genes of C. albicans. J Clin Microbiol (1999) 37:
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8. Schaller M, Hube B, Ollert MW et al.: In vivo expression and localization of Candi- da albicans secreted aspartyl proteinases during oral candidiasis in HIV-infected pa- tients. J Invest Dermatol 1999; 112:
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9. Schaller M, Korting HC, Schäfer W, Ba- stert J, Chen W-C, Hube B: Secreted as- partic proteinase (Sap) activity contributes to tissue damage in a model of human oral candidosis. Mol Microbiol 1999; 34:
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10. Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C et al.: The National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group: Liposomal amphotericin B for empirical therapy in pa- tients with persistent fever and neutrope- nia. N Engl J Med 1999; 340: 764–771.
Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Hans C. Korting Klinik und Poliklinik
für Dermatologie und Allergologie der LMU München
Frauenlobstraße 9–11 80337 München E-Mail: Hans-Christian.
Korting@lrz.uni-muenchen.de A-1684
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Deutsches Ärzteblatt 97,Heft 24, 16. Juni 2000
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