as Ovarialkarzinom ist nach dem Endometrium-Karzinom das zweithäufigste gynäkolo- gische Malignom. Das Lebenszeitrisi- ko, an einem Ovarialkarzinom zu er- kranken, beträgt 1 bis 2 Prozent. Als
„Problemkarzinom“ stellt es jedoch die größten Anforderungen an den Kliniker aus folgenden Gründen:
« Das Ovarialkarzinom als
„stummes“ Karzinom weist in der Re- gel lange Zeit einen symptomarmen Verlauf auf. Deshalb werden etwa 70 Prozent der Tumoren erst im fortge- schrittenen Stadium mit Tumorbefall außerhalb des kleinen Beckens (FIGO III) diagnostiziert. Dies ist der wesent- liche Grund für die niedrige Gesamt- Fünf-Jahre-Überlebensrate von 20 bis 30 Prozent und für die Tatsache, daß das Ovarialkarzinom die Hauptursa- che für Todesfälle in Folge gynäkologi- scher Krebserkrankungen darstellt.
¬Die mangelnde Spezifität und Sensitivität der Tumormarkerbestim- mung (CA 12-5) und der Transva-
ginalsonographie haben ein effektives Screening und damit eine Früherken- nung bisher nicht ermöglicht. Mehr als 90 Prozent der Ovarialkarzinom- Patientinnen können mit den heute zur Verfügung stehenden Informatio- nen keiner spezifischen Risikogruppe zugeordnet werden.
Die radikale tumorreduktive Operation („Debulking“) ist in Kom- bination mit der zur Verfügung ste- henden hochwirksamen Kombinati- ons-Chemotherapie in der Lage, die Überlebenszeiten auch beim fortge- schrittenen Ovarialkarzinom gegen- über den früher zur Anwendung ge- kommenen Therapieverfahren deut- lich zu verlängern. Sie stellt jedoch höchste Anforderungen an das chir- urgische Training und die interdiszi- plinäre Struktur, Organisation und Zusammenarbeit eines Klinikums.
In diesem Beitrag sollen der Stand und die Perspektiven der ope- rativen und systemischen Therapie des fortgeschrittenen epithelialen Ovarialkarzinoms dargestellt und dis- kutiert werden. Die Therapie der ma- lignen nicht epithelialen Ovarialtu- moren, die etwa 10 Prozent der Ova- rialmalignome insgesamt darstellen, sowie die Therapie der frühen Stadien des epithelialen Ovarialkarzinoms (FIGO I + II) sind nicht Gegenstand dieser Arbeit.
Rationale für radikale operative Tumorreduktion („Debulking“)
Die Basis einer effizienten Thera- pie des fortgeschrittenen Ovarialkarzi- noms stellt einerseits die radikale primäre Operation mit dem Ziel der vollständigen Entfernung sämtlicher makroskopisch faßbarer Tumorab- siedlungen und andererseits eine hoch-
Das fortgeschrittene Ovarialkarzinom
Entwicklungen der operativen und systemischen Therapie Fritz Jänicke
Bei etwa 70 Prozent der Patientinnen mit Ovarialkarzinom wird die Erkrankung erst im fortgeschrittenen Stadium FIGO III oder IV diagnostiziert. Die radikale primäre Ope- ration mit dem Ziel der Entfernung allen sichtbaren Tumor- gewebes sowie die darauf folgende hochwirksame Kombina- tions-Chemotherapie stellen die beiden Säulen im Therapie- konzept dar. Die Einführung von Paclitaxel in die Kombina- tions-Chemotherapie mit Platinderivaten hat zu einer weite- ren Verbesserung der Prognose bei fortgeschrittenem Tumor beigetragen. Die Second-Look-Operation hat keinen positi- ven Effekt auf die Überlebenszeit erbracht und hat deshalb
in der Standardtherapie heute keinen Platz mehr. Andererseits kann eine er-
neute radikale Operation beim Spätrezidiv des Ovarialkarzi- noms (progressionsfreie Zeit nach Chemotherapie > 6 Mo- nate) nachweislich die Überlebenszeiten verlängern. Beim früh auftretenden Rezidiv ist die Prognose schlecht; hier hat die Entwicklung neuer Chemotherapeutika die Palette der zur Verfügung stehenden Substanzen erweitert.
Schlüsselwörter: Fortgeschrittenes epitheliales Ovarialkar- zinom (FIGO III), radikale Operation, Chemotherapie,
„Second-Look“
ZUSAMMENFASSUNG
Advanced Ovarian Cancer: Development of Surgical and Systemic Therapies
Approximately 70 per cent of patients with ovarian cancer present with advanced disease stages FIGO III or IV. Radi- cal surgery with the intention of complete removal of all visi- ble tumor implants and the following effective combination chemotherapy is the treatment of choice. The introduction of paclitaxel in platinum-based combination chemotherapy increased the survival time of patients with advanced ovarian cancer. The so-called „second-look“ operation exhibited no increase in survival time and was therefore abandoned out-
side of clinical trials. Patients suffering from late relapse (diagnosis > 6 months after end of primary
chemotherapy) benefit from renewed radical surgery fol- lowed by secondary polychemotherapy. In patients with progressive disease during primary treatment or with early recurrence (within 6 months after primary chemotherapy), secondary surgery is not capable to improve the poor out- come. For these patients new chemotherapeutic agents like topotecan and gemcitabine have been introduced recently.
Key words: Advanced epithelial ovarian cancer, radical sur- gery, chemotherapy, second look
SUMMARY
D
Frauenklinik und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr.
med. Fritz Jänicke), Universitäts-Krankenhaus Hamburg-Eppendorf
wirksame Kombinations-Chemothe- rapie dar. Die vollständige Entfernung allen makroskopischen Tumorgewe- bes schafft die Voraussetzung für einen optimalen Wirkungsgrad der Kombi- nations-Chemotherapie. Folgende, für das epitheliale Ovarialkarzinom cha- rakteristische Eigenschaften begrün- den den Erfolg der beiden synergi- stisch wirksamen Therapieformen:
1 Das Ovarialkarzinom breitet sich in der Regel in der Peritoneal- höhle aus und befällt erst mit fort-
schreitender Erkrankung die pelvi- nen und paraaortalen Lymphknoten- stationen; eine hämatogene Aussaat mit Fernmetastasen ist die Ausnahme (< 3 Prozent).
1 Im Gegensatz zu anderen so- liden Tumoren (zum Beispiel intesti- nale Karzinome, Pankreaskarzinom, Mammakarzinom) besitzt das Ova- rialkarzinom eine nur geringe Invasi- vität. Es „respektiert“ Gewebebarrie- ren und Organstrukturen.
1 Das Ovarialkarzinom ist im Vergleich zu anderen soliden Tumo- ren (zum Beispiel Gastrointestinaltu-
moren) chemosensitiv; mehrere eta- blierte und neuere chemotherapeuti- sche Substanzen mit hoher Wirksam- keit stehen zur Verfügung.
1 Mit zunehmendem Volumen postoperativer Resttumoren sinkt der Anteil der sich teilenden Zellen in den Tumoren ab. Hierdurch kommt es zur Abnahme der Sensitivität gegenüber einer prinzipiell wirksamen Chemo- therapie. Experimentelle Daten wei- sen darauf hin, daß sich bei kleinen Tumorresiduen von 0,1 bis 5 mg nahe-
zu 100 Prozent der malignen Zellen in der Proliferationsphase befinden.
1 Größere Tumoren zeigen eine geringe Vaskularisation und zentrale Hypoxie oder Nekrose und sind damit für ausreichend hohe Zytostatika- Konzentrationen nicht erreichbar.
1 Bei großen Tumorresten treten als Folge der vorangegangenen Punkte eine sekundäre „Resistenz“ bereits nach zwei bis drei Chemotherapie- zyklen und erneutes Tumorwachstum trotz Chemotherapie ein.
Eine Literaturübersicht der Be- handlungsergebnisse von über 1 200
Patientinnen zeigt eindeutig, daß durch Reduktion des postoperativ verbliebenen Residualtumors der An- teil der durch die Chemotherapie er- reichten histologischen Komplett-Re- missionen (durch Second-Look-Ope- ration gesichert) zunimmt (Tabelle 1).
Das Erreichen einer histologischen Komplett-Remission stellt jedoch die Voraussetzung für eine Verlängerung der Überlebenszeit oder eine Heilung dar. Aber auch nach der histolo- gischen Komplett-Remission werden
das Risiko und das Zeitintervall zu ei- ner erneuten Progression maßgeblich durch die Größe des vor der Chemo- therapie verbliebenen Resttumors be- stimmt (5).
In der klinischen Praxis zeigt sich als Konsequenz die Beobachtung, daß der maximale Durchmesser des postoperativ verbliebenen Residual- tumors nach der Primäroperation den wichtigsten unabhängigen prognosti- schen Faktor für das Überleben von Patientinnen mit Ovarialkarzinom darstellt. Diese enge Korrelation zur Überlebenszeit zeigt sich auch in der Tabelle 1
Histologisch nachgewiesene Komplettremission beim Ovarialkarzinom FIGO III in Abhängigkeit vom maximalen Durchmesser des postoperativ vor
Chemotherapie verbliebenen Resttumors*
Autor und Jahr Patientinnen Resttumor 0 Resttumor < 2 cm Resttumor > 2 cm
(n) % negativ % negativ % negativ
Curry 1981 27 76 33 33
Webb 1982 59 95 36 20
Cohen 1983 73 73 35 34
Phibbs 1983 42 48 11
Barnhill 1984 96 67 61 14
Berek 1984 56 41 12
Podratz 1985 135 82 44 39
Smirz 1985 88 75 37 19
Cain 1986 177 76 50 28
Dauplat 1986 51 85 73 19
Gallup 1987 65 71 63 13
Carmichael 1987 146 62 30 25
Lippman 1988 67 49 7
Lund 1990 131 77 55 25
Ayhan 1991 49 92 61 15
Total 1,262
Mittelwert 77 47 22
* nach Ruhin, 1993 (18)
Multivarianzanalyse unter Berück- sichtigung anderer bekannter Pro- gnosefaktoren (wie Alter, Ascites- menge, Nodalstatus, Grading) (9).
Patientinnen im Stadium FIGO IIIc, bei denen durch eine radikale Opera- tion lediglich mikroskopische Tumor- reste verbleiben, haben eine Fünf- Jahres-Überlebensrate von etwa 50 Prozent (Grafik 1). Bei Residualtu- moren < oder > 2 cm maximalen Durchmessers beträgt die mediane Überlebenszeit lediglich noch 12 bis 15 Monate; der Unterschied ist stati- stisch nicht signifikant (Grafik 1A und 1B). Nach den Analysen einer hollän- dischen Arbeitsgruppe haben Patien- tinnen mit Resttumoren von 1 bis 2 Zentimetern eine annähernd gleiche Prognose wie solche mit größeren Tu- moren (Grafik 1C). Hieraus kann ge- schlossen werden, daß der maximale Durchmesser des verbliebenen Tu- morrestes (wenn eine komplette Ent- fernung unmöglich ist) möglichst klein (optimal < 0,5 cm) sein sollte.
Die radikale Primäroperation
Bei Verdacht auf das Vorliegen eines fortgeschrittenen Ovarialkarzi- noms ist eine interdisziplinäre Pla- nung gemeinsam mit Abdominalchir- urgen und Anästhesisten in jedem Fall sinnvoll, da bei adäquatem radi- kalen Vorgehen im Stadium FIGO IIIc bei etwa 30 bis 50 Prozent der Operationen mit einer Darmresekti- on gerechnet werden muß und zu- meist eine postoperative intensivme- dizinische Betreuung der Patientin er- forderlich ist. Da sich das Ovarialkar- zinom im fortgeschrittenen Stadium in der gesamten Abdominalhöhle und in den retroperitonealen Lymphkno- ten ausbreitet, setzt sich der radikale Eingriff aus mehreren Teiloperatio- nen zusammen, die interdisziplinär vorgenommen werden müssen.
Längsschnitt
Bei Verdacht auf ein Ovarialkarzi- nom muß das Abdomen von einem medianen Unterbauchlängsschnitt aus eröffnet werden. Dieser kann bei Be- darf nach Umschneidung des Nabels nach kranial bis zum Processus
A
B
C 100
80
60
40
20
00 12 24 36 48 60 72 Überleben in Prozent
100
80
60
40
20
00 12 24 36 48 60 72 Überleben in Prozent
100
80
60
40
20
00 12 24 36 48 60 72 Überleben in Prozent
Monate
Monate
Monate
tumorfrei (n = 39)
< 2 cm (n = 42)
> 2 cm (n = 22)
tumorfrei (n = 51)
< 2 cm (n = 89)
> 2 cm (n = 190)
tumorfrei (n = 30)
< 1 cm (n = 59)
> 1 cm (n = 188) Exploration (n = 72) Grafik 1
Überlebenszeit nach Ovarialkarzinom FIGO III in Abhängigkeit vom maximalen Durchmesser des post- operativen Residualtumors. 1A: Tumorfreiheit: 38% – 5-Jahresüberlebensrate: 53%. Kein statistisch signifi- kanter Unterschied im Überleben zwischen Resttumoren > und < 2 cm (n = 103). Nach Kuhn et al. 1993 (9).
1B: Tumorfreiheit: 15% – 5-Jahresüberlebensrate: 45%. Kein statistisch signifikanter Unterschied im Überle- ben zwischen Resttumoren > und < 2 cm (n = 330). Nach Le et al. 1997 (12). 1C: Tumorfreiheit: 9% – 5-Jah- resüberlebensrate: 46%. Optimaler Resttumor bei < 1 cm Durchmesser. Patientinnen mit Residualtumoren > 1 cm profitieren nicht von der operativen Tumorreduktion und haben etwa die gleiche Prognose wie bei Explora- tionslaparotomie (n = 349). Nach Bertelsen et al., 1990 (1).
xiphoideus verlängert werden, um adäquate Resektionsmöglichkeiten bei Befall des Oberbauches zu erreichen.
Hysterektomie und beidseitige Adnektomie
Zur kompletten Resektion eines Adnex- oder Beckentumors ist ein re- troperitonealer Zugang zum kleinen Becken von kranial her zu empfehlen, da sich das Ovarialkarzinom auf der Peritonealoberfläche ausbreitet, ohne
die Peritonealgrenzen zu überschrei- ten. Oft wird der Versuch einer Re- sektion des Tumors im Becken jedoch schon dann aufgegeben, wenn ein Konglomerattumor aus Adnexen, Uterus und Beckenperitoneum mit Beteiligung von Sigma und Rektum oder mit Aussaat auf der Blasenober- fläche vorliegt. In den allermeisten Fällen ist es dennoch möglich, durch die retroperitoneale Vorgehensweise makroskopische Tumorfreiheit im Bereich des Beckens zu ermöglichen.
Lymphonodektomie
In fortgeschrittenen Tumorstadi- en ist in mindestens 50 Prozent der Fälle mit einem tumorösen Befall der paraaortalen und pelvinen Lymph- knoten zu rechnen. Eine pelvine und paraaortale/parakavale Lymphonod- ektomie ist somit in allen Situatio- nen sinnvoll, in denen auch intraperi- toneal eine Reduktion der Tumor- masse auf < 1 cm möglich ist. In eini- gen Untersuchungen konnte ein posi- tiver Effekt der Lymphonodektomie auf die Überlebenszeit nachgewiesen werden (19).
Peritonektomie
Makroskopisch auffällige oder suspekte Veränderungen der Perito- nealflächen müssen reseziert und hi- stologisch untersucht werden. Es ist bemerkenswert, daß peritoneale tu- moröse Absiedlungen auf der Serosa des Darmes, des Magens oder auf der Leberoberfläche selten beobachtet werden und dann hier durch ihre oberflächliche Auflagerung leicht präparativ abhebbar und zu entfernen sind.
Auch die Deperitonisierung der Zwerchfellkuppen nach Mobilisation der Leber ist technisch relativ einfach durchführbar (11).
Tabelle 2
Operative Daten, Morbidität und Komplikationen nach radikalen Primäroperationen bei Ovarialkarzinom FIGO IIIc*
Primäroperation (n = 103) Median Spannweite
OP-Zeit 300 Minuten 85–600
Blutkonservenverbrauch 4 E 0–58 E
Liegedauer auf Intensivstation 4 Tage 0–128 Komplikationen
1Fieber > 38,5°C (> 3 Tage) 9/8,7%
1Ileus/Subileus 9/8,7%
1Relaparotomie 1/1,0%
1Anastomoseninsuffizienz (mit operativer Revision) 0/0,0%
1Thrombose/Embolie 4/3,9%
1perioperative Letalität 1/1,0%
* nach Kuhn et al., 1993 (9)
Tabelle 3
Darmresektionsrate, postoperative Tumorfreiheit und Überlebensrate
Autor und Jahr Operationsergebnis Darmresektionsrate Überleben
postoperativer Tumorrest
Hacker, N. F. (1983) 5–15 mm 51% 16% 23% (3-Jahres-Überleben)
< 5 mm 15% 58% (3-Jahres-Überleben)
Heintz, A. (1986) < 15 mm 70% 20% keine Angaben
tumorfrei 4%
Pfleiderer, A. (1989) < 20 mm 20% keine Angaben 42% (3-Jahres-Überleben)
tumorfrei 13% 50% (3-Jahres-Überleben)
Bertelsen, K. (1990) < 10 mm 17% 6% 46% (5-Jahres-Überleben)
tumorfrei 9% 46% (5-Jahres-Überleben)
Burghardt, E (1990) < 20 mm 21% 29% 20% (5-Jahres-Überleben)
tumorfrei 39% 53% (5-Jahres-Überleben)
Kuhn, W. (1993) < 20 mm 41% 52% 16% (5-Jahres-Überleben)
tumorfrei 38% 53% (5-Jahres-Überleben)
Le, T. (1997) < 20 mm 27% 5% 17% (5-Jahres-Überleben)
tumorfrei 15% 45% (5-Jahres-Überleben)
Omentektomie
Die infragastrische Omentekto- mie ist notwendig, auch um einer tu- morösen Kompression des Querko- lons vorzubeugen.
Darmeingriffe
Im FIGO Stadium IIIc sind in 30 bis 50 Prozent der Fälle Darmresek- tionen notwendig, um Tumorfreiheit oder eine ausreichende Tumorreduk- tion erreichen zu können. Anderer- seits sollen hierdurch auch zu erwar- tende Darmstenosen verhindert wer- den. Die Anlage eines Anus praeter ist zu vermeiden, um die Lebensqua- lität nicht zu verschlechtern. Eine Ap- pendektomie wird wegen des häufi- gen Befalls der Appendix vermifor- mis immer durchgeführt.
Die Morbidität und Mortalität sind trotz der Ausdehnung und Dau- er solcher radikalen Eingriffe akzep- tabel (Tabelle 2). In früheren Publika- tionen wurde makroskopische post- operative Tumorfreiheit in lediglich 6 bis 15 Prozent der Fälle im Stadium IIIc berichtet. Durch die Verbes- serung der operativen Technik und intensivmedizinischen Möglichkeiten kann in Abhängigkeit von der Erfah- rung des operativen Teams Tumor- freiheit heute in bis zu 60 Prozent der FIGO-IIIc-Fälle erreicht werden. Ei- ne Analyse der eigenen Daten zeigt, daß die Steigerung der Rate makro- skopisch tumorfreier Patientinnen vor allem durch eine Steigerung der Darmresektionsrate möglich wird (9, 11). Eine Übersicht der Literatur zeigt, daß auch andere Arbeitsgrup- pen mit höherer Darmresektionsrate (und damit höherer operativer Radi- kalität) eine höhere Rate postopera- tiver Tumorfreiheit erreichen (Tabel- le 3).
Sequenz Operation – Chemotherapie
Eine inkomplette Operation mit anschließender Chemotherapie ist – wenn irgend möglich – zu vermeiden.
Bei Feststellung eines schwierigen Operationssitus und dem Fehlen struktureller, apparativer oder perso- neller Voraussetzungen sollten die Si-
cherung der Diagnose durch Biopsie erfolgen und der Eingriff als Probela- parotomie beendet werden. Häufig läßt sich ein zunächst als inoperabel eingeschätztes Ovarialkarzinom an einer Klinik der Maximalversorgung, an der ein erfahrenes, interdisziplinä-
res Team vorhanden ist, doch noch vollständig resezieren.
Eine Reihe von Untersuchun- gen hat gezeigt, daß der Versuch einer sekundären Tumorresektion nach vorgeschalteter vier- bis sechs- monatiger Chemotherapie („Second Grafik 2
„En-bloc“-Resektion eines Konglomerattumors aus innerem Genitale und Rektosigmoid. Durch retroperitonea- len Zugang wird eine makroskopisch tumorfreie Resektion in nahezu allen Fällen beim fortgeschrittenen Ova- rialkarzinom möglich. Eine End-zu-End-Anastomose zwischen Rektum und Sigmoid kann dann maschinell transrektal oder manuell erfolgen. Peritoneum = blau; Resektionslinien = rot.
100
80
60
40
20
0
0 6 12 18 24 Monate
6 x Chemotherapie Remissionsraten in Prozent Chemosensitivität<
OP
„Second-look“
Frührezidiv
Spätrezidiv Grafik 3
Abhängigkeit der Ansprechrate (Chemosensitivität) des Ovarialkarzinoms vom Zeitintervall zur platinhaltigen (primären) Chemotherapie. Bereits nach zwei bis drei Chemotherapiezyklen entwickelt sich sekundäre Resistenz.
Nach vollständiger Chemotherapie (zum Zeitpunkt der „Second-Look“-Operation) nur geringe Ansprechbarkeit des Tumorgewebes. Nach 12 bis 18 Monaten therapiefreiem Intervall erneut deutliche Chemosensitivität (nach 13).
Retroperitonealer Zugang
Douglas Raum
effort“) oder anläßlich einer Second- Look-Operation keinen Vorteil für die Patientin im Sinne einer Überle- bensverlängerung mit sich bringt.
Die Ursache hierfür liegt in der dann meist deutlichen sekundären Resi- stenz des Tumorgewebes auf prak- tisch alle zur Verfügung stehenden Chemotherapeutika (einschließlich Paclitaxel) mit einer etwa 20prozen- tigen Remissionsrate und einer kur- zen Remissionsdauer (Grafik 3, Ta- belle 5). Somit fehlt in dieser Situati- on der synergistische Effekt von Tu-
morreduktion und wirksamer Che- motherapie.
Dennoch kann eine sekundäre Operation, wenn sie früh, also bereits nach zwei bis drei Zyklen einer wirk- samen Chemotherapie vorgenommen wird (Intervall-Operation), positive Effekte auf die Überlebenszeit der Patientinnen bewirken (2). Es bleibt festzuhalten, daß Patientinnen, bei denen vor Beginn der Chemotherapie
eine optimale Tumorreduktion erzielt wurde, längere Überlebenszeiten auf- weisen als solche, bei denen dies erst im Rahmen der sekundären Intervall- operationen erreicht werden konnte (16).
Second-Look-Operation
Der Begriff der „Second-Look- Operation“ (SLO) steht für die aus diagnostischen Gründen durchge- führte Zweitlaparotomie, wenn nach
Primärtherapie mit klinischen, labor- chemischen und apparativen Metho- den eine Komplettremission (CR) angenommen werden kann. Die „Se- cond-Look-Operation“ als geplante operative Diagnostik zur Bestäti- gung der histologischen CR wird heute aus folgenden Gründen zuneh- mend in Frage gestellt:
« Bis zu 50 Prozent der bei der
„Second-Look-Operation“ mikrosko-
pisch tumorfreien Patientinnen ent- wickeln in den nächsten zwei bis fünf Jahren dennoch ein Rezidiv („falsch negative“ SLO). Die Wahrscheinlich- keit eines solchen Rezidivs wird be- reits durch Prognosefaktoren bei der Primäroperation (wie Größe des Re- sidualtumors, Grading) gut vorher- sagbar (5).
¬ Bei persistierendem Tumor- gewebe trotz vorausgegangener Chemotherapie hat der erneute Ver- such einer Tumorreduktion keine Verlängerung der Überlebenszeiten erbracht („second effort“).
Es ist fraglich, ob eine Verlän- gerung oder Umstellung der Chemo- therapie („secondline“) bei Tumor- nachweis in dieser Situation einen le- bensverlängernden Effekt hat (Gra- fik 3).
Mehrere größere Studien haben gezeigt, daß die SLO die Überle- benszeit insgesamt nicht positiv be- einflußt.
Hinzu kommt, daß diese Art der operativen Diagnostik ein nicht zu vernachlässigendes Morbiditätsrisi- ko einschließt. Die Indikation zur SLO muß deshalb streng gestellt werden, sie sollte nur im Rahmen klinisch-prospektiver Therapiestudi- en erfolgen und hat in der Stan- dardtherapie heute keinen Platz mehr. Die SLO mittels Laparoskopie hat eine noch niedrigere Sensitivität als die Laparotomie und weist auch bei (falsch) negativem histologi- schen Befund im weiteren Verlauf höhere Rezidivraten auf (5).
Chemotherapie
Eine Reihe etablierter und in den letzten Jahren neu entwickelter effektiver Chemotherapeutika ste- hen zur Therapie des epithelialen Ovarialkarzinoms zur Verfügung.
Etablierte Substanzen sind Alkylan- zien, Platinderivate und Anthrazy- kline. Neue Entwicklungen stellen die Taxane, Topotecan und Gemcita- bin dar. Vor Einführung des Cispla- tins war die Alkylanzientherapie durchgängiger Standard. Die Ein- führung von Cisplatin Mitte der 70er Jahre führte zu einer deutlichen Er- höhung der Remissionsraten und Verlängerung der Überlebenszeiten 1,0
0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1
0,00 6 12 18 24 30 36 42 48 Monate
Überleben in Prozent
Behandlung Patient Patient Total Mediane Überlebenszeit lebend verstorben (Monate)
Cisplatin +
Cyclophosphamid 65 137 202 24 Cisplatin +
Paclitaxel 86 98 184 38
Nach McGuire et. al., N Engl J Med, 1996 Grafik 4
Überlebenszeiten nach primärer Chemotherapie mit der Kombination Cisplatin/Cyclophosphamid im Vergleich zu Cisplatin/Paclitaxel (Taxol) beim Ovarialkarzinom FIGO III mit postoperativen Tumorresten von > 1 cm Durch- messer (Studie GOG 111). Selbst bei Patientinnen mit ungünstiger prognostischer Situation wird durch die Kom- bination mit Taxol eine Verlängerung der Überlebenszeit um 12 Monate erreicht (14).
Behandlung Patientin
verstorben
Mediane Überlebenszeit (Monate) Patientin
lebend
Total
bei Patientinnen mit fortgeschritte- nem Ovarialkarzinom. Zeitgleich wurde die Radikalität der operativen tumorreduktiven Eingriffe erhöht, was durch den synergistischen Effekt beider Therapieformen zu einer deutlichen Verbesserung der Ergeb- nisse führte. Die Kombination von Cisplatin und Cyclophosphamid wurde zur Standard-Chemotherapie.
Mitte der 90er Jahre wurde das Pac- litaxel in die Therapie eingeführt.
Die amerikanische Studie GOG 111
zeigte eine noch weitergehende Er- höhung der Remissionsraten und Überlebenszeiten durch die Kombi- nation von Cisplatin und Paclitaxel gegenüber dem bisherigen Standard Cisplatin und Cyclophosphamid (Grafik 4). Bemerkenswerterweise wurde diese Überlegenheit bei der prognostisch ungünstigen Subgrup- pe mit postoperativen Resttumoren
> 1 cm gefunden (14). Diese Daten wurden mittlerweile auch in einer großen europäischen Studie be-
stätigt (21), so daß die Kombination aus Platin- und Paclitaxel-haltiger Chemotherapie heute als Standard in der Primärtherapie des Ovarial- karzinoms angesehen wird. Da das Analog Carboplatin im Vergleich zu Cisplatin beim Ovarialkarzinom gleiche Effektivität, jedoch ein ande- res Toxizitätsmuster aufweist, wird es in Europa weitgehend anstelle von Cisplatin eingesetzt. Ob eine zu- sätzliche Gabe von Anthrazyklinen als Dreierkombination die Effekti- Tabelle 4
Ergebnisse der radikalen Sekundäroperation beim Rezidiv des Ovarialkarzinoms
Autor/ Medianes Zahl Tumorrest Mediane Signifikanz
Jahr RFI* der postoperativ Überlebenszeit
Patientinnen (Monate)
Eisenkop et al., 1995 22 30 mikroskopisch 43 P < 0,01
6 makroskopisch 5
Vacarello et al., 1995 20 14 < = 0,5 cm > 41
24 > 0,5 cm 23 P < 0,0001
19 keine OP 9
Segna et al., 1993 61 < 2 cm 27,1 P = 0,0001
39 > 2 cm 9
Jänicke et al., 1992 16 14 mikroskopisch 29
12 < 2 cm 9 P = 0,004
4 > 2 cm 3
Morris et al., 1988 43 17 < 2 cm 18 P < 0,2
13 > 2 cm 13,3
* RFI: Rezidivfreies Intervall
Tabelle 5
Ansprechrate und mediane Überlebenszeit nach verschiedenen Chemotherapeutika beim (Früh-)Rezidiv des Ovarialkarzinoms*
Autor Jahr Substanz Patientinnen- Remissionsrate/ mediane
zahl Patientinnenzahl Überlebenszeit (CR + PR)**
Kühnle, H. 1988 Etoposid i.v. 62 35
Sutton, G. P. 1989 Ifosfamid i.v. 41 22
Manetta, H. 1990 Hexamethylmelamin p.o. 52 15 11 Monate
Markman, M. 1992 Ifosfamid i.v. 41 12
Trimble, E. 1993 Paclitaxel i.v. 1000 21 9 Monate
Seymour, M. T. 1994 Etoposid p.o. 41 24 10 Monate
Hoskins, P. J. 1994 Etoposid p.o. 28 21
Uziely, B. 1994 Paclitaxel i.v. 68 15 11 Monate
Kuhn, W. 1995 Etoposid i.v. 18 22 14 Monate
Etoposid p.o. 18 22 13 Monate
Gropp, M. und Meier, W. 1997 Treosulfan i.v. 72 21 8 Monate
* nach Kuhn et al., 1998 ** CR: komplette Remission; PR: partielle Remission, Patientinnenzahl in Prozent
vität noch weiter erhöhen kann, ist zur Zeit Gegenstand klinischer Stu- dien.
Die intraperitoneale Applikati- on von Zytostatika ist in ihrer Wirk- samkeit durch die ungleichmäßige Verteilung infolge von Kammerung und durch postoperative Adhäsio- nen deutlich begrenzt. Trotz des lo- kalen Kontaktes des Zytostatikums mit der Tumoroberfläche ist nur mit kurzstreckiger Diffusion in das Tu- morgewebe zu rechnen. Die dosisin- tensivierte und Hochdosis-Chemo- therapie mit Einsatz peripherer hä- matopoetischer Stammzellen ist Ge- genstand wissenschaftlicher Unter- suchungen.
Erste Pilotstudien zeigen eine hohe Effektivität der Hochdosisthe- rapie. Eine multizentrische randomi- sierte Studie im Vergleich zur kon- ventionell dosierten Standardthera- pie wird zur Zeit in Deutschland ini- tiiert.
Rezidivtherapie
Es hat sich bewährt, die Rezidi- ve nach dem Zeitpunkt ihres Auftre- tens in Frührezidive (< 6 Monate platinfreie Zeit) und in Spätrezidive
einzuteilen. Beim Spätrezidiv ist je nach Länge des rezidivfreien Inter- valls und der individuellen Situation der Patientin eine sekundäre tumor- reduktive Operation in Erwägung zu ziehen.
Die Chance, erneut postoperati- ve Tumorfreiheit zu erreichen, steigt mit der Länge des klinischen Remis- sionsintervalls. Tumorfreiheit kann jedoch oft nur durch begleitende Darmresektionen (zu 50 bis 70 Pro- zent notwendig) erreicht werden (8). Bei postoperativer Tumorfrei- heit kann eine platinhaltige Chemo- therapie erneut gute Wirksamkeit zeigen (13) (Grafik 3). Eine Über- sicht der neueren Literatur zeigt ins- gesamt einen positiven Einfluß einer radikalen Rezidivoperation auf die Überlebenszeit (Tabelle 4).
Operationen beim Frührezidiv (< 6 Monate platinfreie Zeit) sind nicht sinnvoll, da sich hierdurch in dieser Situation keine Lebensverlän- gerung erreichen läßt. Als „second- line-Chemotherapie“ kommen hier verschiedene Alkylanzien, Etoposid, Paclitaxel, Topotecean und Gemci- tabin zum Einsatz.
Die Prognose dieser Patientin- nen ist schlecht; eine Remission durch die genannten Therapeutika,
auch durch Paclitaxel, ist nur bei et- wa 20 Prozent der Patientinnen zu erreichen. Die Dauer der Remissio- nen und die Überlebenszeiten (9 bis 14 Monate) sind kurz (Tabelle 5).
Deshalb muß eine Therapie bei Un- wirksamkeit (Kontrolle von Ca 12–5) sofort abgesetzt oder umgestellt wer- den.
In dieser Situation sollte die The- rapie mit der jeweils geringsten Ne- benwirkungsrate gewählt werden, um die Qualität der verbleibenden Le- benszeit nicht weiter zu reduzieren.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1999; 96: A-281–288 [Heft 5]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Son- derdruck beim Verfasser und über die Inter- netseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
Anschrift des Verfassers Prof. Dr. med. Fritz Jänicke Direktor der Frauenklinik und Poliklinik
Universitäts-Krankenhaus Eppendorf
Martinistraße 52 20246 Hamburg
Frauen, die an einer Hypertonie leiden, haben in der Schwangerschaft ein deutlich erhöhtes Risiko, eine EPH-(endema-proteinuria-hyperten- sive-)Gestose oder Eklampsie zu ent- wickeln, die mit einer schlechten Pro- gnose für das Leben des Kindes ein- hergeht. Das Risiko ist dabei speziell bei denjenigen Schwangeren erhöht, die in einer vorhergehenden Schwan- gerschaft unter Präeklampsie gelitten haben oder bei denen bereits eine Hypertonie in den letzten vier Jahren vor Beginn der Schwangerschaft be- standen hat.
Dies hat sich bei einer amerikani- schen multizentrischen Studie aus Memphis gezeigt, bei der insgesamt 763 Schwangere mit Hypertonie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure
behandelt worden sind, um der Ent- wicklung einer EPH-Gestose vorzu- beugen. Dies wurde definiert durch eine neu diagnostizierte Proteinurie bei 682 der Frauen.
Jedoch konnten bei 81 Patientin- nen, bei denen bereits zu Beginn der Studien eine erhöhte Ausscheidung von Eiweiß im Urin festgestellt wurde, erhöhte Leberwerte, verschlechterte Blutdruckwerte, geringe Thrombo- zytenzahlen oder klinische Symptome wie anhaltende, schwere Kopfschmer- zen sowie epigastische Beschwerden als Definitionskriterien für eine EPH- Gestose, eines HELLP-Syndroms oder einer Präeklampsie gelten .
Bei insgesamt 193 Frauen ent- wickelte sich im Verlauf der Schwan- gerschaft eine EPH-Gestose. Dabei
konnte kein Unterschied zwischen den Patientinnen festgestellt werden, bei denen schon zu Studienbeginn ei- ne Proteinurie vorlag, und denjeni- gen, bei denen das nicht der Fall war.
Die Autoren der Studie kommen je- doch zu dem Ergebnis, daß Schwange- re mit einer frühen Proteinurie ein si- gnifikant größeres Risiko hatten, vor der 35. Schwangerschaftswoche zu entbinden (36 Prozent im Vergleich zu 16 Prozent) sowie Kinder zu bekom- men, deren Körpergröße nicht dem jeweiligen Schwangeschaftsalter ent- sprach (23 Prozent im Vergleich zu
zehn Prozent). silk
Sibai BM et al.: Risk factors for pre- eclampsia, abruptio placentae and ad- verse neonatal outcomes among women with chronic hypertension. N Engl J Med 1998; 339: 667–671.
Dr. Sibai, Abteilung für Gynäkologie, University of Tennessee, Memphis, 853 Jefferson Avenue, Suite E102, Memphis, TN 38103, USA.
