Archiv "Orale Rehydrierungslösungen zur Diarrhoe-Therapie von Diabetikern" (09.09.1994)

Extrazellulärraum

ui •

Plasma- membran

0

zytotoxische Wirkung

0 Zytoplasma

Al■

endogene Substrate

Abbildung 2: Modell der „Flippase", die Substrate direkt aus der Plasmamembran „heraussaugt". Unge- ladene Substrate (A) diffundieren innerhalb der Membran, während positiv geladene Substrate (8) ent- lang der inneren Phospholipid-Grenzschicht ‚gleiten". Beide werden von P-Glykoprotein „eingefangen"

und aus der Zelle hinausbefördert. Modifiziert nach Chin et al., Adv. Cancer Res. 60 (1993) 157 MEDIZIN KURZBERICHT / FÜR SIE REFERIERT

duktion durch 2-Acetylaminofluoren wird von einem reaktiven Metaboli- ten verursacht, der die DNA schä- digt und auch für die mutagene und karzinogene Wirkung des 2-Acetyl- aminofluorens verantwortlich ge- macht wird. Die bekannten Indukto- ren führen damit zu einer Schädi- gung der DNA, einem sogenannten

„genotoxic stress", der vermutlich zu einer konzertierten Antwort der Zel- le führt.

Ein Bestandteil dieses Program- mes ist vermutlich die erhöhte Ex- pression von P-Glykoprotein, die auch vor und während der DNA- Synthese und Zellteilung vermutlich als Teil eines Schutz- und Abwehr- mechanismus erfolgt. Als Modulato- ren dieses Programmes kommen vor allem Protoonkogen- und Tumor- suppressorgen-Produkte in Frage, die in Tumorzellen häufig mutiert vorliegen und sich der normalen Re- gulation entziehen. So konnte durch Transfektion sowohl des Protoonko- gens H-ras beziehungsweise K-ras als auch eines mutierten Tumorsuppres- sorgens p53 eine mdr-Überexpres- sion in Zellinien erzielt werden. Auch das Vorliegen von entsprechenden Bindungssequenzen für Protoonko- gen-Produkte wie c-jun und c-fos in der 5'-flankierenden Promotorregion im (nichtkodierenden) 1. Exon der mdr 1-Gene von Mensch und Maus be- legen diese Annahme

Schlußfolgerungen

Zukünftig wird sich die experi- mentelle Krebsforschung vor allem mit Fragen der Regulation der mdr- Genexpression als Bestandteil zellu- lärer Schutz- und Abwehrprogramme befassen. Insbesondere wird nach den Mechanismen gefahndet wer- den, die die Überexpression von P- Glykoprotein in Tumorzellen verur- sachen. Ferner wird die Suche nach den physiologischen Substraten und nach geeigneten Inhibitoren von P- Glykoprotein von besonderer Bedeu- tung sein, um die Chemotherapie maligner Tumoren zu verbessern.

Hierbei könnte auch die Schutzfunk- tion von P-Glykoprotein in normalem Gewebe während der Chemothera- pie von Interesse sein.

Deutsches Arzteblatt

91 (1994) A-2330-2333 [Heft 36]

Das Literaturverzeichnis befindet sich im Sonderdruck, anzufordern über den Verfas- ser.

Anschrift des Verfassers:

Privatdozent Dr. rer. nat.

Dr. med. Dieter Schrenk Institut für Toxikologie Universität Tübingen Wilhelmstraße 56 72074 Tübingen

Orale Rehydrierungs- lösungen zur

Diarrhoe-Therapie von Diabetikern

Orale Rehydrierungslösungen, die in der Regel 20 bis 40 g Zucker pro Liter enthalten, haben sich welt- weit bei der Behandlung akuter Durchfallerkrankungen durchgesetzt und gelten, zumindest was die von der WHO empfohlene Lösung an- langt, als eine der größten medizini- schen Errungenschaften.

Die Autoren gingen der Frage nach, ob diese Lösungen auch bei Diabetikern eingesetzt werden kön- nen. Im Rahmen einer Studie in Bangladesh erhielten 45 diabetische Patienten mit akuten Durchfallattak- ken orale Rehydrierungslösungen, die Glukose, Reis oder Glyzin ent- hielten. Bei der ersten Lösung han- delte es sich um die WHO-Rehydra- tation mit 20 W1 Glukose, 2,5 g/1 Na- triumchlorid, 1,5 g/1 Kaliumchlorid und 2,9 g/1 Trinatriumcitratdihydrat.

Die zweite Gruppe erhielt eine Lö- sung, die 50 g Reispuder und die oben genannten Elektrolyte enthielt.

Die dritte Gruppe erhielt eine Lö- sung, die 15 g/1 Glyzin und Elektroly- te beinhaltete.

Dreimal am Tag wurden Blutzuk- kermessungen vorgenommen Dabei ergaben sich keine signifikanten Un- terschiede in den Blutzuckerkonzen- trationen, der Stuhlfrequenz und der Krankheitsdauer, so daß die Autoren zu dem Schluß kommen, daß alle drei oralen Rehydrierungslösungen bei Diabetikern mit akuter Diarrhoe und Zeichen der Dehydratation problem- los verabreicht werden können. W

Haider, R., A. K. Azad Khan, S. K. Roy, N. Dewan, A. N. Alam, D. Mahalanabis:

Management of acute diarrhoea in dia- betic patients using oral rehydration so- lutions containing glucose, rice, or gly- cine. Brit. Med. J. 308 (1994) 624-626 International Centre for Diarrhoeal Dis- ease Research, Bangladesh, Box 128, Dhaka 1000, Bangladesh

Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 36, 9. September 1994 (55) A^-2333

Job Harenberg

E

kommt zu dem Ergebnis, daß Thrombozytenfunktionshemmer zur Prophylaxe der tiefen Venenthrom- bose und der Lungenembolie wirk- sam eingesetzt werden können (1).

Weiterhin wird betont, daß eine Kombination der Thrombozyten- funktionshemmung mit subkutanem Heparin zur Thromboseprophylaxe wirkungsvoller sei als Low-dose-He- parin alleine. Diese Empfehlungen können nach Meinung einer Exper- tenkommission nicht akzeptiert wer- den. Die Kritikpunkte im einzelnen sind:

Keine Level-I-Studien In der Übersichtsarbeit werden klinische Studien unterschiedlicher Qualität zur Prophylaxe der venösen Thrombose und der Lungenembolie in der postoperativen Medizin und in der inneren Medizin zusammenge- faßt. In den letzten Jahren wurden Richtlinien zur Beurteilung klini- scher Studien erarbeitet, die sich für Vergleiche solcher Studien bewährt haben. Entsprechend wurden zur Be- urteilung der Aussagefähigkeit klini- scher Therapiestudien fünf Beweis- stufen festgelegt, aufgrund derer sich drei Grade der Empfehlung für eine Therapie herleiten (level of eviden- ces and grade of recommendation, 5). In Anlehnung an diese Publikati- on gibt die Tabelle 1 eine Zusammen- fassung.

Auf der Basis der fünf Beweis- stufen liegen nach unserer Meinung keine Level-I-Studien zur Prophylaxe der venösen Thromboembolie mit Aspirin in der Metaanalyse vor. Als Vergleichstherapien wurden unein- heitliche Dosierungen der Acetylsali-

E D I Z I KURZBERICHT

Prophylaxe der Thrombose und ~ungenembolie

Wirksamkeit

von Aspirin nicht belegt

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Tobelie 1: Beweisstufen für die'Beurteilimg dllr Aussogefähigkilit

scher Therapiestudieri, " ' , ' ,

. ' . . " ' . .

Beweisstufe Design Grad der

Empfehlung I prospektiv, doppelblind, verum- Grad A

kontrolliert, randomisiert;

Auswertung verblindet

11 prospektiv, randomisiert; Grad B

Auswertung nicht verblindet

III nicht randomisiert, Grad C

zeitgleiche Kontrollen

IV nicht randomisiert, Grad C

historische Vergleiche

V Fallberichte Grad C

Grad A = Wirksamkeit durch verumkontrollierte, doppelblinde Studien; verblindete Auswertung der Endpunkte zweifelsfrei belegt

Grad B = Wirksamkeit durch mehrere prospektive, randönUsierte Studien belegt Grad C = Wirksamkeit nicht ausreichend, das heißt mit Studien ohne die genannten

Kriterien belegt

cylsäure und verschiedene Kontrol- len, die von Plazebo bis zu Kombina- tionstherapien reichen, herangezo- gen. Vollkommen unberücksichtigt blieben die Studien zur wirksamen Thromboembolieprophylaxe mit He- parinen und oralen Antikoagulan- zien. Level-lI-Studien wurden von bekannten Forschergruppen, unter denen sich W. J. H. Butterfield, J. R.

O'Brien, D. Quick (2) und viele an- dere befanden, durchgeführt. Alle haben eine Unwirksamkeit der Ace- tylsalicylsäure in der postoperativen Thromboseprophylaxe gezeigt (2).

Auch neue Untersuchungen, die den heutigen wissenschaftlichen Richtli-

1, Medizinische Klinik (Direktor: Prof. Dr, med, Dieter l. Heene), Klinikum Mann- heim, Fakultät für Klinische Medizin Mann- heim der Universität Heidelberg

nien entsprechen, kommen zu dem Ergebnis der Unwirksamkeit von Acetylsalicylsäure bei dieser Indika- tion (4, 7). Diese relevanten Studien wurden in der Metaanalyse nicht be- rücksichtigt, da sie nicht den Aufnah- mekriterien entsprachen. Auch eine europäische Konsensus-Konferenz hat sich kürzlich für physikalische Maßnahmen, Heparine und orale An tikoagulanzien zur effektiven Thromboembolieprophylaxe ausge- sprochen (8).

Keine neuen Studien In die Metaanalyse wurden Stu- dien der 60er und 70er Jahre aufge- nommen, die heute den Richtlinien zur Durchführung klinischer Studien nicht mehr entsprechen. So wird von

A-2334 (56) Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 36, 9. September 1994

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klinischen Studien gefordert, daß ei- ne verblindete, randomisierte und prospektive Anordnung vorhanden ist. Die Erfassung der primären End- punkte muß durch objektive Metho- den erfolgen und möglichst "verblin- det" ausgewertet werden. Die bio- metrische Planung ist Voraussetzung und beruht auf Schätzungen der Inzi- denzen und Festlegung der Fehler erster und zweiter Art. Diese Anfor- derungen an klinische Studien er- möglichen ein Optimum an Aussage- fähigkeit.

Die Validität solcher Ergebnisse kann nicht durch eine Summierung kleiner klinischer Studien in einer Metaanalyse ersetzt werden. Hinge- gen führt die Summierung kleiner Studien in einer Metaanalyse zu ei- ner Bias, die das Ergebnis von Level- 1- oder Level-II-Studien verfälschen können.

Aspirindosis zu hoch In allen in die Metaanalysen ein- geflossenen Studien wurden Throm- bozytenfunktionshemmer in hohen Dosen eingesetzt, wie sie heute nicht mehr zum Einsatz kommen. Die ur- sprünglichen Daten stammen aus Studien zur Prophylaxe aus dem arte- riellen Stromgebiet, so daß sich diese Ergebnisse nicht auf den venösen Sektor übertragen lassen. Auch auf- grund der heute als zu hoch erachte- ten Dosierung der Acetylsalicylsäure in den Studien dieser Metaanalyse kann die Empfehlung einer Prophy- laxe thromboembolischer Ereignisse mit dieser Substanzklasse nicht be- gründet werden.

Nur Antikoagulanzien wirksam

Im Rahmen der vorliegenden Metaanalyse wurden Vergleiche zu der wirksamen Thromboemboliepro- phylaxe mit Low-dose-Heparin, nie- dermolekularem Heparin oder einer Low-dose- Markumarisierung nicht berücksichtigt. Auf diese Weise ent- geht dem Leser die Information, daß mit diesen Substanzen eine effektive- re primäre und sekundäre Thrombo- embolieprophylaxe erreicht wird.

E D I Z I KURZBERICHT

Tabelle 2: Stufenschema zur Thromboembolieprophylaxe

I Grad der Empfehlung !

Maßnahmen'

operative interne Rezidiv- Medizin Medizin prophylaxe

Low-dose- Grad A* Grad A Grad A

Heparin (4)

niedermolekulares Grad A Grad B** Grad C Heparin (6)

Dextrane Grad A nicht geprüft nicht geprüft

orale Anti- Grad A Grad A Grad A

koagulanzien (7) (low dose)

Hirudine derzeit nicht bekannt nicht bekannt in Prüfung

Acetylsalizylsäure Grad C Grad C Grad C (5, 10)

• zu Grad A, Bund C siehe Tabelle 1

.*

- - - - - - - - - --- - - - - - - - - - - - - - -

Dies impliziert, daß Patienten auf der Basis der Metaanalyse die Ver- ordnung der weit effektiveren Anti- koagulanzien vorenthalten werden könnte.

Cave: Kombination ASS mit Antikoagulanzien Eine Kombination von Substan- zen mit Hemmung der Thrombozy- tenfunktion und Antikoagulanzien führt zu einem erhöhten Blutungsri- siko. Dies ist im Rahmen mehrerer Studien gut belegt (3, 9). Insbesonde- re zeigen auch einzelne Studien, daß eine Kombination von Thrombozy- tenfunktionshemmern (Sulfinpyrazo- ne) mit Low-dose-Heparin im Ver- gleich zu der alleinigen Gabe von Low-dose-Heparin keine Verbesse- rung der postoperativen Thrombo- seprophylaxe ergibt (10). Eine Kom- bination von Thrombozytenfunkti- onshemmern mit Antikoagulanzien führt nach diesen Studien nicht zu ei- ner Verbesserung des Thrombose- schutzes, sondern zu einer Erhöhung des Blutungsrisikos. Da inzwischen

andere Substanzen mit höherem an- ti thrombotischen Schutz als Low- dose-Heparin zur Verfügung stehen und gleichzeitig Blutungskomplika- tionen und andere Nebenwirkungen seltener auftreten (6), kann die Emp- fehlung der Antiplatelet Trialists' Collaboration nicht nachvollzogen und unterstützt werden, Low-dose- Heparin mit Thrombozytenfunkti- onshemmern zu kombinieren.

Schlußfolgerungen

Physikalische Maßnahmen, An- tikoagulanzien (Low-dose-Heparin, niedermolekulares Heparin, Marku- mar, Low-dose-Markumar) und Dex- trane sind die einzig wirksamen Ver- fahren für eine primäre und sekun- däre Thromboembolieprophylaxe in der perioperativen und internen Me- d izin. Thrombozytenfunktionshem- mer sind als nicht wirksam belegt und führen in den geprüften Dosierungen (600 und 1500 mg/die) schon kurzfri- stig zu leichten oder schweren gastro- intestinalen Nebenwirkungen. Es wird daher das in Tabelle 2 zu sam- A-2336 (58) Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 36, 9. September 1994

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mengestellte Stufenschema zur Thromboemboliepropylaxe in den einzelnen Bereichen der Medizin empfohlen.

Ad-hoc-Arbeitsgruppe der Gesellschaft für

Thrombose- und Hämostaseforschung:

Prof. Dr. med. Klaus Breddin, Frankfurt/Main

Prof. Dr. med. Sylvia Haas, München Prof. Dr. med. Job Harenberg, Mannheim

Prof. Dr. med. Fritz Heinrich, Bruchsal

PD Dr. med. Joachim Kienast, Münster

Prof. Dr. med. Rieger, Engelskirchen Prof. Dr. med. Hanno Riess, Berlin Prof. Dr. rer. nat. Peter Roebruck, Mannheim

Prof. Dr. med. Ernst Wenzel, Homburg/Saar

Prof. Dr. med. Rainer Zimmermann, Heidelberg

Deutsches Ärzteblatt

91 (1994) A-2334-2337 [Heft 36]

KURZBERICHT / FÜR SIE REFERIERT

Literatur:

1. Antiplatelet Trialists' Collaboration: Col- laborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy — III: Reduction in venous thrombosis and pulmonary embo- lism by antiplatelet prophylaxis among surgical and medical patients. Br med J 1994; 308: 235-246

2. Butterfield WJH, O'Brien JR, Quick D et al: Effect of aspirin on postoperative ve- nous thrombosis. Report of the Steering Committee of a trial sponsored by the Me- dical Research Council. Lancet 1972; II:

441-444

3. Chesebro JH, Fuster V, Elveback LR et al: Trial of combined warfarin plus dipyri- damole or aspirin therapy in prostetic heart valve replacement, danger of aspirin compared with dipyridamole. Am J Cardiol 1983; 51: 1537-1541

4. Clagett GP, Reisch JS: Prevention of ven- ous thromboembolism in general surgical patients. Ann surg 1988; 208: 227-240 5. Dalen JE, Hirsh J: American College of

Chest Physicians and the National Heart, Lung, and Blood Institute. National Con- ference on Antithrombotic Therapy. Arch Intern Med 1986; 146: 462-472

6. Kakkar VV, Cohen AT, Edmonson RA et al: Low molecular weight versus standard heparin for prevention of venous throm- boembolism after major abdominal surg- ery. Lancet 1993; 341: 259-265

7. Powers PJ, Gent M, Jay RM et al: A ran- domized trial of less intense postoperative

warfarin or aspirin therapy in the preven- tion of venous thromboembolism after surgery for fractures hip. Ann Intern Med 1989; 149: 771-774

8. Turpie AGG: Oral anticoagulants and antiplateles. In: Prevention of venous thromboembolism. Med.-Orion Publish- ing. Bergqvist D, Comerota AJ, Nicolaides AN, Scurr J eds. Comp. 1994; 199-202 9. Turpie AGG, Gent CBM, Laupacis A et

al: A comparison of aspirin with placebo in patients treated with warfarin after heart-valve replacement. N Engl J Med 1993; 329: 524-529

10. Veth G, Meuwissen OJAT, van Houwelin- gen HC, Sixma JJ: Prevention of postoper- ative deep vein thrombosis by a combina- tion of subcutaneous heparin with subcu- taneous dihydroergotamine or oral sul- phinpyrazone. Thrombos Haemostas 1985; 54: 570-573

Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. med. Job Harenberg I. Medizinische Klinik

Klinikum Mannheim

Fakultät für Klinische Medizin Mannheim der Universität Heidelberg

Theodor-Kutzer-Ufer 68167 Mannheim

Magenspülung bei Tablettenintoxikation?

In den letzten Jahren sind wie- derholt kritische Stellungnahmen zur Magenspülung oder der Gabe von aktivierter Teerkohle publiziert wor- den, die in dem vorliegenden Beitrag einer kritischen Analyse unterzogen wurden.

In der Tat zeigen alle Studien mehr oder weniger übereinstim- mend, daß nur bei einem bewußtlo- sen Patienten, der innerhalb einer Stunde nach Tabletteneinnahme sta- tionär aufgenommen wird, eine De- kontamination des Magens sinnvoll ist. Die Wirksamkeit von Sirup Ipe- cac und das damit induzierte Erbre- chen ist nicht gesichert, das gleiche gilt für die Gabe von aktivierter Teerkohle. Hier liegen keine pro- spektiven Studien vor, die irgendei- nen positiven Effekt gezeigt hätten.

Während bis in die siebziger Jahre die Einnahme von Barbitura- ten im Vordergrund stand, sind diese zwischenzeitlich durch trizyklische

Antidepressiva, Benzodiazepine und Paracetamol abgelöst worden.

Bei den meisten Patienten sind mindestens zwei Stunden seit der Ein- nahme der Substanzen vergangen, so daß eine Dekontamination des Ma- gens nicht sinnvoll erscheint.

J. P. Seatta: Gastric decontaminating procedures: is it time to call a stop? J.

Roy. Soc. Med. 1993; 86: 396-399 Accident & Emergency Department Kingston Hospital NHS Trust Galsworthy Road

GB — Surrey KT2 7QB

Müssen

Forschungsergebnisse publiziert werden?

In einer kritischen Abhandlung setzt sich ein englischer Allgemein- arzt mit dem Problem der Publikati- on und Nicht-Publikation von For- schungsergebnissen auseinander. Er weist als Beispiel auf den erst jüngst aufgetretenen Fall hin, daß beim Me- dikament Triazolam die dem Her-

steller durch eigene Studien bekann- ten Nebenwirkungen zunächst zu- rückgehalten und erst nach Bekannt- werden bei der Zulassungsbehörde verspätet publiziert wurden. Dies sieht der Autor als ein prinzipielles Problem bei den durch die Phar- maindustrie gesponsorten oder durchgeführten Studien an, bei de- nen nicht die erhofften Ergebnisse resultieren. Da die an einer Studie teilnehmenden Patienten dies aber unter der Voraussetzung tun, daß die Ergebnisse der Allgemeinheit zugute kommen, müssen die Ergebnisse die- ser Studien öffentlich zugänglich sein, auch wenn sie keine Publikation rechtfertigen oder nicht im Interesse der Sponsoren sind.

Der Autor sieht in Zukunft hier eine wichtige Aufgabe für klinische Forscher und Ethikkommissionen, dies zu gewährleisten. acc

A. J. Munro: Publishing the findings of clinical research. BMJ 1993; 307:

1340-1341

Dr. A. J. Munro, Margaret Axhorn Me- dical Centre, Cranford, Middlesex, TW5 9TN, England

Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 36, 9. September 1994 (59) A-2337