DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
ÜBERSICHTSAUFSATZ
HbAIC —
ein Langzeitparameter für die Blutglukose-Einstellung Vielfältige Untersuchungen auf verschiedenen Gebieten der ex- perimentellen, klinischen und epi- demiologischen Diabetologie ha- ben die früher von Joslin und Con- stam geforderte Normalisierung des Glukosestoffwechsels zur Prävention der mikroangiopa- thischen Gefäßschäden des Dia- betikers zu einem kategorischen Imperativ der klinischen Diabeto- logie Gegenwart gemacht (1, 2, 3).
Eine zentrale Bedeutung kommt in diesem Zusammenhang in zweifacher Hinsicht dem glykosy-
lierten Hämoglobin zu: zum einen wird die exzessive nichtenzymati- sche Glykosylierung von Protei- nen infolge einer Hyperglykämie als ein primärer Faktor in der Pa- thogenese des diabetischen Spät- syndroms angesehen (4), zum an- deren ergibt sich durch die Ver- fügbarkeit praktikabler, valider Methoden zur Bestimmung des glykosylierten Hämoglobins zum ersten Mal die Möglichkeit einer echten langfristigen Qualitätskon- trolle der Stoffwechseleinstellung bei Patienten mit Diabetes melli- tus.
In der Tat ist heute eine effektive Betreuung von Patienten mit Dia- betes mellitus mit dem Ziel einer Vermeidung von Langzeitkompli-
kationen im Sinne des vaskulären Spätsyndroms ohne die regelmä- ßige Durchführung von Bestim- mungen des glykosylierten Hä- moglobins nicht mehr vorstellbar.
Viele unserer Patienten wissen das aus den einschlägigen Publi- kationen für Laien (5, 6).
Das glykosylierte Hämoglobin (Gly- ko-Hb) stellt eine postsynthetische Modifikation des Hämoglobins HbA durch eine nichtenzymatische Anlagerung von Glukose an amino- terminale Enden der (3-Ketten des Hämoglobinmoleküls dar (4).
Man unterscheidet entsprechend der säulenchromatographischen Auftrennbarkeit ein HbA,,, das durch die Verbindung zwischen Glukose und HbA entsteht, und die quantitativ unwesentlichen HbA,, und HbA lb , bei denen anstel- le von Glukose andere Hexosen (z. B. Fructose-1,6-Diphosphat oder Glukose-6-Phosphat) als Re- aktionspartner des HbA auftreten.
Zusammengefaßt werden diese postsynthetischen Modifikationen des HbA unter dem Ausdruck HbA, (= HbA,, + HbA lb + HbA,,), oder auch als „fast-Hb" wegen ihrer beschleunigten Elution bei ver- schiedenen säulenchromatogra- phischen Trennverfahren. In je- dem Falle ist der quantitativ vor- herrschende und klinisch-chemi- sche entscheidende Anteil des HbA, das HbA lc .
Die Bestimmung des glykosy- lierten Hämoglobins HbA,, hat die Möglichkeiten der klini- schen Diabetologie erheblich erweitert. Die Hämoglobin- Glykosylierung spiegelt teil- weise die pathophysiologi- schen Grundlagen der Ent- wicklung der diabetischen Spätschäden wider; die Be- stimmung des HbA,, ermög- licht eine Qualitätskontrolle der Blutzuckereinstellung der letzten zwei bis drei Monate.
Die Entstehung des HbA IC Die Entstehung des HbA ic erfolgt in zwei physiko-chemischen Schritten (4): zunächst erfolgt ei- ne reversible Bindung zwischen Glukose und den entsprechenden Aminogruppen des HbA mit dem Resultat einer Schiffschen Bäse (Aldimin); erst danach entsteht — ohne daß die Kinetik dieses Vor- gangs im Detail exakt bekannt wä- re — über eine Amadori Umlage- rung die stabile Ketonaminform, das HbA, G . Die Vorstufe des HbA lc , die genannte instabile Aldimin- verbindung zwischen Hämoglobin und Glukose, wird auch Prä- HbA,c genannt.
Die Bildung des HbA lc hängt im wesentlichen von der Konzentra- tion der Glukose in der Umge- bung des Hämoglobinmoleküls, d.
h. in den Erythrozyten, die Kon- zentration des HbA,, im Blut vom Hb-Spiegel, der Lebensdauer der Erythrozyten und dem Integral der Blutzuckerspiegel über die Le- bensdauer der Erythrozyten ab.
Bei konstantem Hb-Spiegel und konstanter Erythrozytenlebens- zeit von etwa 120 Tagen ist der Anteil des HbA,, am Gesamt-HbA daher eine direkte Funktion des integrierten Blutglukosespiegels über einen Zeitraum von drei bis vier Monaten. Dieser Zusammen-
hang hat das HbA,, zu einem idea- len Parameter für die Qualitäts- kontrolle der Stoffwechseleinstel- DIABETES-SERIE:
Diagnostische Wertigkeit des
glykosylierten Hämoglobins (HbA lc)
Michael Berger
Aus der Medizinischen Klinik E
(Direktor: Professor Dr. med. Horst Zimmermann) der Universität Düsseldorf
1464 (78) Heft 18 vom 4. Mai 1984 81. Jahrgang Ausgabe A
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Glykosyliertes Hämoglobin
lung bei Diabetes mellitus ge- macht. Bei konstant guter Stoff- wechsellage, d. h. (Nahezu-)Nor- moglykämie, über die letzten drei Monate wird auch der HbA, c-Wert im Normbereich liegen; bei ex- trem schlechter Stoffwechselfüh- rung kann der HbA jc-Anteil bis zu 20 Prozent am Gesamt-Hb betra- ge. Ein Hauptziel der Diabetesthe- rapie muß die Normalisierung des HbA, c-Wertes zur Vermeidung der Spätkomplikationen sein; dabei ist es von Bedeutung, daß der HbA, c-Spiegel offenbar noch nicht mit einer Erhöhung über den Normwert reagiert, wenn z. B.
kurzfristige postprandiale Blut- zuckererhöhungen nach dem
Frühstück auf etwa 180 mg% auf- treten, der Blutglukosespiegel an- sonsten aber durchweg im Norm- bereich bleibt. Auch die Glukose- toleranzstörung kann mit Hilfe der HbA,c-Bestimmung kaum erfaßt werden; pathologische HbA lc
-Werte treten erst bei unbehandel- tem manifesten Diabetes — defi- niert nach den neuen WHO-Krite- rien (7) — auf. Entsprechend der erwähnten Bedeutung der Pro- teinglykosylierung im Rahmen der Entstehung der diabetischen Mi- kroangiopathie verwundert es da- her auch nicht, daß es bei Gluko- seintoleranz nicht zur diabeti- schen Mikroangiopathie kommt und diese erst bei manifestem Diabetes und der entsprechenden Erhöhung des HbA jc-Wertes droht.
Bestimmung des HbA l,
So klar und eindeutig die patho- biochemischen Grundlagen und die klinischen Konsequenzen der HbA,c-Bestimmung sein mögen, so war die Einführung der HbA,,- Analyse in die Routine der klini- schen Chemie doch nicht ganz unproblematisch. Es werden eine Vielzahl von Bestimmungsmetho- den propagiert (8) und kommer- ziell angeboten; keins der emp- fohlenen Verfahren konnte bis- lang mit Hilfe von austauschbaren Standardproben durch externe und interne Qualitätskontrollen validisiert werden, da derartige
Lösungen derzeit noch nicht ver- fügbar sind. Jedes Labor ist daher auf intensive interne Qualitätssi- cherungen und die eigenständige Bestimmung eines Normbereichs angewiesen.
Die Mikrosäulen-Methode
Für die Praxis sind im deutsch- sprachigen Raum im wesent- lichen zwei Verfahren für die Be- stimmung des HbA,, von Bedeu- tung: bei weitem am häufigsten kommen die Mikrosäulen-Metho- den unter Verwendung von kom- merziell erhältlichen Einmal-Säul- chen und einer denkbar unkom- plizierten technischen Handha- bung zum Einsatz. Bei aller Ein- fachheit der Durchführung sind jedoch auch bei diesem Verfahren eine Reihe von nicht unerheb- lichen Fehlermöglichkeiten zu be- achten: so erfassen die Mikrosäu- len-Techniken alle im Vergleich zum HbA schneller eluierenden veränderten Hämoglobine („fast Hbs„); dabei handelt es sich im allgemeinen um HbA,„„ e =-HbA,, was an sich durchaus als ein kli- nisch valides Maß für das HbA lc
gewertet werden kann. Die Mikro- säulen-Methodik kann allerdings nicht zwischen dem stabilen HbA lc (Ketonamin-Form) und seiner la- bilen Vorstufe (Prä-HbA lc , der Aldi- min-Form) differenzieren. Diese reversible Vorstufe des HbA lc , die schon nach wenigen Stunden ei- ner Hyperglykämie entsteht (9), muß daher als ein das HbA,, als Langzeitparameter des Glukose- stoffwechsels verfälschender Artefakt eliminiert werden. Dazu bedarf es zum Beispiel einer Dia- lyse des Hb, einer Senkung des pH-Wertes, wiederholten Wa- schens der Erythrozyten (8) oder auch — wie kürzlich vorgeschla- gen — der Verwendung eines Aldi- min-Eliminators, der kommerziell erhältlich ist (10). Schließlich kann das HbA auch durch Carbamylie- rung, Acetylierung oder die Anla- gerung bestimmter Pharmaka oder deren Metabolite in seiner Eluierung über den Mikrosäulen beschleunigt werden.
Die Verwendung der Mikrosäulen- Methoden ist daher in ihrer Wer- tigkeit als Meßmethode zur Be- stimmung des HbA lc (trotz vorheri- ger Elimination des Prä-HbA, c) eingeschränkt oder gar ausge- schlossen bei Niereninsuffizienz, Alkoholismus und selbstverständ- lich bei Vorliegen von Hämoglo- binopathien, erhöhten Spiegeln von HbF (Schwangerschaft) und z. B. Thalassämien (11). Zusätzlich ist auf die extreme Temperaturab- hängigkeit der Mikrosäulen-Me- thoden zur Bestimmung des HbA,, hinzuweisen, die im Prinzip die Verfügbarkeit von vollklimatisier- ten Laborräumen zur Vorausset- zung der Anwendbarkeit des Ver- fahrens macht. Trotzdem hat sich die Mikrosäulen-Methodik wei- testgehend durchgesetzt, weil es sich dabei um ein technisch einfa- ches Verfahren handelt, das keine Speziallaboratorien oder speziell ausgebildetes Laborpersonal vor- aussetzt.
Die TBA-Methode
Demgegenüber ist die photome- trische Thiobarbiturat-Methode (TBA-Methode) (12) an die Verfüg- barkeit eines technisch über- durchschnittlich qualifizierten La- bors gebunden. Die Vorteile die- ser im deutschsprachigen Raum leider nur sehr selten verwandten Methodik liegen in der hohen Spezifität der Erfassung des ge- wünschten HbA lc ohne die oben- genannten Interferenzmöglich- keiten durch Störfaktoren, die Un- empfindlichkeit gegenüber dem labilen Prä-HbA,, (9) und die ver- gleichsweise extrem niedrigen Materialkosten. Für das Klinikum der Universität Düsseldorf ver- wenden wir diese Methode seit et- wa vier Jahren ohne Probleme.
In der Zukunft werden sicher auto- matisierte und qualitativ verbes- serte Analyseverfahren eingeführt und über die Verfügbarkeit von Standardproben intern und extern nachprüfbar gemacht werden.
Über weitangelegte Methoden- vergleiche seitens der klinisch tä- Ausgabe A 81. Jahrgang Heft 18 vom 4. Mai 1984 (81) 1465
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Glykosyliertes Hämoglobin
tigen Diabetologen sollte die Ent- wicklung in Richtung auf die auto- matisierten und standardisierba- ren Verfahren zur Bestimmung des HbA, c richtunggebend be- schleunigt werden (13, 14).
Richtwerte
für die HbA ic-Kontrolle
Bei nicht immer völlig identischen Richtwerten für die oberen Norm- grenzen kann man für die Zielgrö- ßen des HbA le bzw. des HbA, nur grobe Empfehlungen geben. Bei einer oberen Normgrenze von et- wa 7,8 Prozent HbA, c , gemessen mit der TBA-Methode in unserem Laboratorium, streben wir zum Zwecke der Prävention der mikro- vaskulären Spätschäden bei jun- gen Diabetikern HbA, e-Werte von unter 8 Prozent an; bei schwange- ren Diabetikerinnen sollte das HbA,, unter 7,5 Prozent liegen.
Werte zwischen 8 und 9 Prozent gelten als befriedigend, Werte von 9 bis 10 Prozent als unbefrie- digend; Werte von über 10 Pro- zent sollten bei jungen Patienten
in der Regel unmittelbar zu einer Revision und Neuorientierung der
Therapie Anlaß geben. Die Be- stimmung des HbA, c dient der Qualitätskontrolle der Diabetes- therapie und der Kontrolle der von den Patienten durchgeführ- ten Selbstkontrollen. Ihre Ergeb- nisse sind dem Patienten mitzu- teilen und zur Grundlage der Dis- kussion mit ihm über die weitere Planung bzw. Veränderung der Therapie zu machen. In Kombina- tion mit den Stoffwechselselbst- kontroll-Aufzeichnungen (2, 15), dem Befinden des Patienten und der lnzidenz von Hypoglykämien ist die HbA, e-Bestimmung der we- sentliche Parameter bei der am- bulanten Führung des Typ-I-Dia- betikers. Harnzuckermessungen oder gar das Mitbringen von ge- sammelten Tag- und Nachturin- portionen zur Glukosuriebestim- mung in das Laboratorium sind demgegenüber vergleichsweise unwichtig bzw. obsolet. Die Be- stimmung des HbA, c sollte bei jun- gen Diabetikern alle drei bis vier Monate durchgeführt werden; das Ergebnis dient als Qualitätskon- trolle für die Bemühungen zur Prävention des mikroangiopathi- schen Spätsyndroms. Ohne eine regelmäßige Kontrolle des HbA l(c)
ist eine effektive Betreuung von jungen Diabetikern heutzutage nicht mehr denkbar.
Literatur
(1) Berger, M.; Jörgens, V.; Mühlhauser, I.;
Zimmermann, H.: Dtsch. Med. Wschft. 108 (1983) 424 — (2) Berger, M.; Jörgens, V.: Praxis der Insulintherapie, Springer Verlag, Heidel- berg (1983) — (3) Raskin, P.; Pietri, A. 0.; Un- ger, R. H.; Shannon, W. A.: New. Engl. J. Med.
309 (1983) 1546 — (4) Wieland, 0.: Verhdl. Dt.
Ges. Inn. Med. 87 (1981)—(5) Jörgens, V.; Ber- ger, M.: Mein Buch über den Diabetes melli- tus, Ausgabe für insulin-spritzende Diabetiker.
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techn. Rep. Ser. No 646, Genf (1980) — (8) Schernthaner, G.: Dtsch. Med. Wschft. 107 (1982) 1099 — (9) Sonnenberg, G. E.; Eichholz, U.; Chantelau, E. A.; Berger, M.: Verhdl. Dt.
Ges. Inn. Med. 87 (1981) 88 — (10) Reinauer, H.
Z.: Laboratoriums-Medizin im Druck (1984) — (11) Goldstein, D. E.; Parker, K. M.; England, J.
D. et al.: Diabetes 31 (1982) suppl. 3: 70 — (12) Fischer, R. W.; de Jong, C.; Voigt, E., et al.:
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Diabetologia 24 (1983) 265 — (14) Peterson, C.
M.; Jovanovic, L.: Diabetologia 26 (1984) in press — (15) Mülhauser, 1.; Jörgens, V.; Berger, M., et al.: Diabetologia 25 (1983) 470.
Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. med. Michael Berger Medizinische Klinik E
der Universität Düsseldorf Moorenstraße 5
4000 Düsseldorf
FÜR SIE GELESEN
Mammakarzinom-Risiko bei Frauen mit benignen Brusterkrankungen in der Anamnese
Eine aufeinanderfolgende Reihe von 791 Frauen, die von 1967 bis 1970 in einem Diagnosezentrum für Brustdrüsenerkrankungen be- handelt und als frei von malignen Erkrankungen bezeichnet worden waren, wurden später zurückver- folgt, um ihre spätere Mammakar- zinom-lnzidenz festzustellen.
Von den 770 (97 Prozent) nachun- tersuchten Frauen hatten 22 Mammakarzinome. Aufgrund von Daten der Welsh Cancer Registry
hatte man nur 8 Fälle von Mamma- karzinom erwartet, so daß das er- höhte Risiko für die Gruppe bei 2,7 lag.
Das erhöhte Risiko trat in allen Al- tersgruppen auf und das sowohl bei Frauen, die als „essentiell nor- mal" erachtet wurden, als auch bei denen, die eine pathologische Anomalität aufwiesen. Bei Epi- thel-Hyperplasie war das Risiko erhöht.
Eine übermäßige Mortalität auf- grund von Mammakarzinom war nicht ersichtlich; aber die Nach- untersuchungsperiode war viel- leicht kurz. In der späteren Karzi- nomgruppe wurden mehr Brust-
Symptome festgestellt und mehr Biopsien durchgeführt als im Ge- samtkollektiv.
Die Autoren sind der Ansicht, daß Frauen, deren Anamnese vormali- ge benigne Brusterkrankungen aufweist, ein leicht erhöhtes Mam- makarzinomrisiko haben; ein se- lektives Screening dieser Frauen wäre jedoch nicht wirtschaftlich und ein Anlaß für unbegründete Angst. dpe
Roberts, M. M., et al.: Risk of breast cancer in women with history of benign disease of the breast, British Medical Journal 288 (1984) 275-278, Dr. M. Maureen Roberts, Breast Screening Clinic, Lothian Health Board, Edin- burgh EH 11 2JL, Scotland
1466 (82) Heft 18 vom 4. Mai 1984 81. Jahrgang Ausgabe A
