Archiv "Karolinska-Institut: Nobelpreis für den Virologen Harald zur Hausen" (10.10.2008)

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gutartige Warzen hervorrufen“, er- innert sich der Virologe Prof. Dr. rer.

nat. Herbert Pfister (Köln), der von 1977 bis 1982 mit zur Hausen an der Universität Freiburg zusammenge- arbeitet hat.

In Plantarwarzen zum Beispiel ließen sich HPV-Partikel elektronen- mikroskopisch nachweisen, nicht aber in bioptischem Material von Zervixkarzinomen. Der Grund: In den maligne veränderten Zellen ist die virale Nukleinsäure in das Ge- nom integriert, und es werden keine

Partikel freigesetzt. Zur Hausen nutzte die Technik der DNA-Hybri- disierung, um die HPV in den ver- schiedenen Arten gutartiger Warzen inklusive Condylomata acuminata und Gebärmutterhalskrebszellen nachweisen zu können. 1983/84 konnte er eine weitere seiner Hypo- thesen bestätigen, die zunächst Zwei- fel an seinen Forschungsergebnissen hervorgerufen hatten: Nicht alle der inzwischen mehr als 100 entdeckten HPV-Typen sind der Lage, gesunde Zellen maligne entarten zu lassen.

Für das Zervix-, Vulva-, Vagina- und Peniskarzinom sind das hauptsäch- lich HPV 16 und 18. In nahezu allen Zervixkarzinomen lässt sich virale HPV-Nukleinsäure nachweisen, zu 75 Prozent sind dies die Typen 16 und 18, die zur Hausen auch ent- deckt und kloniert hat.

Mehrschrittmechanismus Zur Hausen beschrieb auch den Mehrschrittmechanismus von der Infektion mit HPV bis zur Umwand- lung einer gutartigen in eine bösarti- ge Zelle: Nach einer HPV-Exposi- tion (80 bis 90 Prozent der Men- schen infizieren sich mit dem Virus während ihrer sexuell aktiven Le- bensphase) kommt es zur Replika- tion des Virus und Expression des HPV-Genoms. Bei den meisten, und zwar 90 Prozent der infizierten Epithelzellen, heilt die Infektion aus, bei zehn Prozent aber entwickelt sie sich weiter zur prämalignen Vorstu- fen (Dysplasien), die sich auch his- tologisch über den PAP-Test nach- weisen lassen.

„Zur Hausen hat das Fachgebiet der viralen Onkogenese in der Hu- manmedizin zur Anerkennung ge- bracht“, erläuterte Prof. Dr. Reinhard

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Harald zur Hausen (Heidelberg) ist einer von drei Medizin-Nobelpreis- trägern des Jahres 2008. Er hatte Anfang der Achtzigerjahre belegt, dass humane Papilloma-Viren (HPV) Gebärmutterhalskrebs auslösen. Auch die beiden anderen Preisträger sind Pioniere auf dem Gebiet der Viro- logie: Prof. Dr. rer. nat. Françoise Barré-Sinoussi und Prof. Dr. med.

Luc Montagnier haben die Aus- zeichnung für die Entdeckung des Aidserregers HIV erhalten.

„Es war Montagmorgen um viertel vor elf, als mich das Karolinska-Insti- tut im Deutschen Krebsforschungs- zentrum erreicht hat“, teilte zur Hau- sen gegenüber dem Deutschen Ärzte- blatt (DÄ) mit. Im DKFZ war zur Hausen bis zu seiner Pensionierung 2003 Vorsitzender und Wissenschaft- liches Mitglied des Stiftungsvor- stands. „Ich wusste, dass ich viele Male vorgeschlagen worden war für den Nobelpreis, auch in diesem Jahr.“

Konkret damit gerechnet, den Preis jetzt zu bekommen, habe er aber nicht. „Ich freue mich extrem dar- über, zumal ich nicht mehr der Jüngs- te bin“, sagte der 72-Jährige gegen- über dem DÄ. „Diese Ehrung krönt natürlich mein Forscherleben.“

Er ist der 21. deutsche Medizin- Nobelpreisträger, seit der Preis 1901 ausgelobt wurde. Zur Hausen hatte in den Siebzigerjahren postuliert, dass Zervixkarzinome durch humane Papilloma-Viren ausgelöst werden – eine Hypothese, die die damaligen Lehrmeinungen zur Entstehung von Krebs beim Menschen über Bord warfen, wie das Nobelpreiskomitee feststellt. „Bis dahin war nur be- kannt, dass es HPV gibt und dass sie KAROLINSKA-INSTITUT

Nobelpreis für den Virologen Harald zur Hausen

Der deutsche Forscher Harald zur Hausen, der seit Jahren auf der Anwärterliste des Nobelpreis- komitees stand, teilt sich die Auszeichnung mit den französischen HIV-Forschern Luc Montagnier und Françoise Barré-Sinoussi. Die Auszeichnung belegt die wachsende Bedeutung der Infektiologie.

Harald zur Hausen,von 1983 bis 2003 Leiter des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) in Heidelberg, erhält die Hälfte des diesjährigen Medizin-Nobelpreises für seinen Nachweis, dass das humane Papilloma-Virus (HPV) Gebärmutterhalskrebs auslöst. Damit schuf der heute 72-Jährige die Grundlagen für eine präventive Impfung, die in Deutschland seit 2007 verfügbar ist.

Foto:dpa

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Kurth (Berlin), ehemaliger Präsident des Paul-Ehrlich-Instituts in Langen und bis Anfang des Jahres Leiter des Robert-Koch-Instituts in Berlin.

Dass die Wahl des Nobelpreiskomi- tees in diesem Jahr auf zur Hausen fiel, sei sicher auch der Tatsache zu verdanken, dass der Preisträger die immunogenen Proteine von HPV identifiziert und damit die Grundla- ge für die Entwicklung von Impf- stoffen geschaffen habe.

Für die HPV-Impfung stehen zwei Impfstoffe zur Verfügung. Seit 2007 empfiehlt die Ständige Impfkommis- sion (STIKO) die Immunisierung gegen HPV für Mädchen zwischen zwölf und 17 Jahren. Ziel ist es, der Entwicklung des Zervixkarzinoms vorzubeugen, an dem in Deutschland jährlich 6 500 Frauen erkranken und circa 2 000 sterben. Weltweit erkran- ken jährlich circa 500 000 Frauen an Gebärmutterhalskrebs. Die Impfung kann Nichtinfizierte vermutlich zu 100 Prozent vor der Infektion mit dem entsprechenden Virustypen schützen.

DKFZ: Mekka der Onkologie Harald zur Hausen ist am 11. März 1936 in Gelsenkirchen geboren worden. Er studierte Medizin an den Universitäten Bonn, Hamburg und Düsseldorf. 1960 promovierte er zum Dr. med. Anschließend ar- beitete er am Institut für medizini- sche Mikrobiologie der Universität

Düsseldorf. Es folgten Forschungs- aufenthalte in den USA. 1969 habi- lierte sich zur Hausen an der Uni- versität Würzburg, wo er am Institut für Virologie arbeitete. 1972 wurde er Professor, zunächst an der Uni- versität Erlangen-Nürnberg, dann (1977) an der Universität Freiburg.

1983 übernahm er die Leitung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und wirkte mit daran, dass es zu einem Mekka der Spitzenfor- schung wurde.

Zur Hausen möchte die hohe Eh- rung auch als Ansporn für junge Wissenschaftler sehen, auf dem Ge- biet Infektionen und Krebs weiter-

zuforschen: „Ich ermuntere gerade junge Wissenschaftler mit großem Nachdruck dazu, auf diesem Gebiet weiterzumachen“, denn hier sehe er noch erhebliches Potenzial.

Bei einer Pressekonferenz im DKFZ anlässlich der Nobelpreis- vergabe äußerte sich zur Hausen auch kritisch: Die HPV-Vakzine sei schlicht zu teuer. Zudem plädiert er dafür, die STIKO-Empfehlungen zu erweitern und Mädchen schon ab neun Jahren zu impfen, ebenso wie Jungen, die Überträger sein können.

Die zweite Hälfte des Nobelprei- ses teilen sich Françoise Barré- Sinoussi vom renommierten Institut Pasteur in Paris und der emeritierte Professor und Leiter der Weltstif- tung für Aidsforschung Luc Monta- gnier. In der offiziellen Stellungnah- me des Karolinska-Instituts heißt es, dass beide Forscher das humane Immunschwächevirus (HIV) ent- deckt haben und damit erheblich zur Bekämpfung von Aids beige- tragen haben.

Die Immunschwächekrankheit erregte erstmals 1981 Aufmerksam- keit, als US-Mediziner eine unge- wöhnliche Häufung seltener und tödlich verlaufender Erkrankungen bei zuvor gesunden homosexuellen Männern nachgingen. Schon früh wurde deutlich, dass außer homose- xuellen Männern vorwiegend Dro- genabhängige, Empfänger von Blut GRAFIK

Humanes Immun- schwächevirus (HIV):

Ein Prozent der Welt- bevölkerung ist mit dem Erreger infiziert.

Als Beweis für eine Virushypothese des Zervixkarzinoms begann Harald zur Hausen nach genetischem Material von HPV-DNA in den Zellen des Zervixkarzinoms zu suchen. Diese Suche gestaltete sich schwierig, da nur Teile der viralen DNA in das Genom der Tumorzellen integriert wurden.

Im Jahr 1983 beschrieb er einen neuen onkogenen HPV-16-Typ. Im Jahr 1984 klo- nierte er HPV 16 und HPV 18 von Patienten mit Zervixkarzinom. Diese beiden Typen wurden später weltweit in etwa 70 Prozent aller Biopsien des Zervixkarzinoms gefunden.

Das Nobelpreiskomitee würdigte Harald zur Hausen, neue Eigenschaften von HPV entdeckt zu haben, die das Verständnis der HPV-induzierten Karzinogenese, ihrer prädisponierenden Faktoren, der viralen Persistenz und der zellulären Transformation gefördert hätten.

Foto:Gilead Sciences

Quelle:Nobelpreiskomitee

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und Blutprodukten sowie Kleinkin- der von aidskranken Müttern betrof- fen waren. Diese Verteilung führte schon 1982 zu der Vermutung, dass der Auslöser der neuen Krankheit ein sexuell und parenteral übertrag- barer infektiöser Erreger sein muss.

Danach ging es „Schlag auf Schlag“. 1983 wurde das HI-Virus Typ 1 zum ersten Mal von Robert Gallo, dem damaligen Leiter des Tumorvirus-Labors an den National Institutes of Health (Bethesda/USA), sowie von Luc Montagnier und sei- ner Mitarbeiterin Françoise Barré- Sinoussi beschrieben. Damals hieß der Erreger noch lymphadenopa- thieassoziiertes Virus (LAV), hu- manes T-Zell-Leukämie-Virus III (HTLV III) oder aidsassoziiertes Retrovirus (ARV), bis das Interna- tional Committee on Taxonomy of Viruses 1986 die Bezeichnung HIV empfahl.

Gallo und Montagnier veröffent- lichten ihre Ergebnisse am 20. Mai 1983 im Journal „Science“, wobei jeder die Erstentdeckung für sich be- anspruchte. Daher folgte ein jahre- langer Rechtsstreit, bei dem es auch um das Patent für den ersten, 1984 entwickelten HIV-Antikörpertest ging. Montagnier hatte es ein halbes Jahr vor Gallo beantragt, aber Letz- terer bekam es eher vom US-Patent- amt bewilligt. Der Zwist führte zu diplomatischen Verwicklungen zwi- schen den Regierungen der USA und Frankreichs, der letztendlich auf höchster Ebene durch die jeweiligen Präsidenten François Mitterand und Ronald Reagan dahingehend ent- schieden wurde, dass Gallo auf sei- nen Anspruch verzichtete und sich beide Forscher die Einkünfte aus der Entdeckung teilen wollten.

Das Nobelkomitee erwähnte Gallo nicht. Für den Virologen Prof. Rein- hard Kurth, den ehemaligen Leiter des Berliner Robert-Koch-Instituts, hat dieser Teil der Nobelpreisent- scheidung „eine tragische Kompo- nente“. Kurth betont gegenüber dem Deutschen Ärzteblatt, dass Gallos Arbeiten entscheidend waren für die Entwicklung des HIV-Antikörper- tests. „Damit war es erstmals mög- lich, Blutkonserven und Blut- produkte auf die Kontamination mit HIV zu untersuchen, was den Pati-

enten weltweit eine neue Sicherheit verschafft hat. Außerdem wurden dadurch wesentliche Grundlagen für die Entwicklung von Arzneimitteln geschaffen.“

Enzym reverse Transkriptase Das Nobelpreiskomitee begründet seine Entscheidung wie folgt: Die französischen Forscher isolierten und kultivierten zunächst Lympho- zyten aus den geschwollenen Lymph- knoten von Patienten in einem frü- hen Stadium der erworbenen Im- munschwäche. Sie konnten in diesen Zellen die Aktivität des retroviralen Enzyms reverse Transkriptase nach- weisen, was die Existenz und Ver- mehrung eines Retrovirus bewies.

Außerdem entdeckten sie, dass die Aussprossungen der infizierten Zel- len retrovirale Partikel enthielten.

Die Virusidentifizierung durch Barré- Sinoussi und Montagnier ermög- lichte die schnelle Klonierung des HIV-1-Genoms, was wiederum die Identifizierung wichtiger Details im Replikationszyklus und in der Inter- aktion von Virus und menschlichen

Zellen nach sich zog. Die einzigar- tige Entwicklung verschiedener Klassen neuer antiviraler Medika- mente, so das Nobelpreiskomitee, gehe ebenfalls auf die detaillierten Kenntnisse des Replikationszyklus des Virus zurück. Die Kombination von Prävention und Behandlung ha- be die Ausbreitung der Erkrankung eingeschränkt und die Lebenserwar- tung der Patienten drastisch ver- längert. Allerdings: Selbst unter einer langfristigen antiviralen The- rapie mit mehreren Wirkstoffen überlebt HIV. Das weitreichende Wissen über die einzigartige Inter- aktion zwischen Virus und Gastzelle habe jedoch zu Ergebnissen geführt, welche in der Zukunft zur Entwick- lung eines Impfstoffs führen könn- ten sowie zu therapeutischen An- griffen auf die Viruslatenz, hofft das Nobelpreiskomitee.

Nach Ansicht von Prof. Dr. Nor- bert Brockmeyer, dem Sprecher des Kompetenznetzes HIV/Aids, wür- digt die diesjährige Nobelpreisent- scheidung drei Grundlagenwissen- schaftler, deren Arbeiten ganz ent- scheidend die klinische Forschung von viralen Erkrankungen beein- flusst haben, welche die letzten Jahr- zehnte geprägt haben. Brockmeyer weist auf den Zusammenhang zwi- schen beiden Virustypen hin:

„Ein wichtiger Punkt sind durch HPV induzierte Karzinome bei HIV- Infizierten. Diese Arbeit und die Verhinderung dieser Tumoren wären ohne die Arbeit von zur Hausen nicht möglich; natürlich wäre auch die Entwicklung des Präventivimpf- stoffs, den wir jetzt schon zur Ver- fügung haben und der auf seine Ar- beiten zurückgeht, nicht möglich gewesen. Beide Forschungsgebiete zeigen die Bedeutung der Transla- tionsforschung, also der Umsetzung von grundlagenwissenschaftlichen Ergebnissen in die Praxis, die es weiter verstärkt zu fördern gilt.“ Be- grüßenswert sei auch, dass Françoise Barré-Sinoussi als Mitarbeiterin von Luc Montagnier ebenfalls gewürdigt werde. Dies zeigt die zunehmende Demokratisierung im wissenschaft- lichen Forschungsprozess. I Dr. med. Vera Zylka-Menhorn, Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze, Ingeborg Bördlein Françoise Barré-

Sinoussi,geboren 1947, begann 1975 ihre wissenschaftliche Karriere am INSERM. Seit 1988 ist sie Professorin und Abtei- lungsleiterin am Institut Pasteur in Paris.

Luc Montagnier, geboren 1932, war seit 1972 Leiter der virologi- schen Abteilung am Institut Pasteur in Paris.

Ab 1990 stand er am selben Institut auch als Leiter der Abteilung für Aids und Retroviren vor.

Foto:dpaFoto:Institut Pasteur