E M E N DER ZEIT
ach dem Auslaufen des Pa- tents für ein Arzneimittel gibt es in der Regel rasch einen Wettbewerb mit Nachahmer- präparaten. Diese Präparate werden auch als Zweitanmelderpräparate oder Generika bezeichnet. Diese Pro- dukte erfordern — im Gegensatz zum Originalpräparat — keinen hohen Ent- wicklungsaufwand und können des- halb preisgünstig ausgeboten werden.
Die Zahl der generikafähigen Wirkstoffe hat durch Ablauf des Pa- tentschutzes bei Originalpräparaten über die letzten Jahre zu-
genommen. Gleichzeitig ist der Einsatz von Gene- rika in den letzten Jahren, ausgelöst durch die Ein- führung von Arzneimit- telbudgets, ständig gestie- gen. So hatten Zweitan- melderpräparate 1993 auf dem deutschen Markt 59,4 Prozent des Umsat- zes und 67,5 Prozent der Verordnungen von gene- rikafähigen Wirkstoffen erreicht (3). Bezogen auf den Gesamtmarkt haben die Zweitanmelderpräpa- rate ihren Anteil an den Verordnungen seit 1981 von 11,6 Prozent auf 38
AUFSATZE
Prozent im Jahre 1993 steigern kön- nen (3).
Die Zunahme der Verordnungen von Generika war begleitet von Dis- kussionen zu der Frage, wie es um die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Zweitanmelderpräparate bestellt sei. In der Vergangenheit wurde wie- derholt über Zwischenfälle wegen un- zuverlässiger Wirkung oder Toxizität berichtet (Beispiele bei [2]). Diese Vorfälle haben dazu geführt, daß im Laufe der Jahre von verschiedenen Zulassungsbehörden sowie nationa-
len und internationalen Organisatio- nen Richtlinien für den wissenschaft- lichen Nachweis der Austauschbar- keit erstellt wurden.
Das eigentliche Ziel der Bemühungen um Bioäquivalenz ist das Erreichen von therapeutischer Äquivalenz. Nur therapeutische Äquivalenz garantiert einen identi- schen therapeutischen Effekt in ein und demselben Individuum beim Austausch eines Präparats gegen ein anderes. Die verschiedenen Aquiva- lenzbegriffe für pharmazeutische Pro- dukte werden im folgenden definiert.
Medizinische Produkte sind pharmazeutisch äquivalent, wenn sie die gleiche Menge der gleichen akti- ven Substanz in der gleichen Dosie- rungsform enthalten. Diese Definiti- on bedeutet nicht, daß pharmazeu- tisch äquivalente Produkte die glei- chen Hilfsstoffe enthalten oder dem gleichen Herstellungsprozeß unterlie- gen (1). Zwei medizinische Produkte sind bioäquivalent, wenn sie pharma- zeutische Äquivalente oder pharma- zeutische Alternativen 1 darstellen und ihre Bioverfügbarkeit 2 nach Ap- plikation der gleichen molaren Dosis so ähnlich ist, daß ihre Effekte im Hinblick auf Wirksamkeit und Unbe- denklichkeit als gleich bezeichnet werden können (1).
Therapeutische Äquivalenz ist gegeben, wenn ein medizinisches Pro- dukt die gleiche aktive Substanz oder Prinzip enthält und klinisch die glei- che Wirksamkeit und Sicherheit nach- gewiesen wird wie für das Produkt, mit dem es verglichen wird. Der direkte Nach- weis der therapeutischen
▪Äquivalenz ist aber nur unter großem Aufwand . ▪ möglich, da hierzu klini- sehe Studien notwendig
• sind. Deshalb wurden Möglichkeiten gesucht, je nach Arzneistoff und
▪ -form Surrogate für die therapeutische Äquiva- t-
•
lenz zu definieren. Bioä- '6 quivalenzstudien sind sol- che Surrogatstudien, die anstelle von klinischen Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit durchgeführt werden.
Aufgrund von Berichten
Bioäquivalenz-Testverfahren
Mehr Sicherheit für den Austausch von „gleichen"
Arzneimitteln
Nach dem Auslaufen des Patentschutzes für ein Arzneimittel kommen in der Regel eine Reihe von Nachahmerpräparaten (Generika) auf den Markt. Da solche Produkte keiner aufwendigen Entwicklung bedürfen, können sie preis- günstig ausgeboten werden. Zunehmende Ausgabenbeschränkungen im Ge- sundheitswesen haben daher Generika für den behandelnden Arzt attraktiv gemacht. Um einen Austausch solcher Präparate zu ermöglichen, wurden in den vergangenen Jahren von den meisten Zulassungsbehörden eindeutige Prüfrichtlinien veröffentlicht. Diese sind für die große Mehrzahl der Präpara- te ausreichend, um deren Sicherheit und Wirksamkeit zu gewährleisten.
Der direkte Nachweis therapeutischer Aquivalenz ist nur mit Hilfe klinischer Studien möglich. Als Surrogat werden RioCiguivalenzstudien herangezogen. Entsprechende Richtlinien hierfür wurden in allen großen westlichen Industrieländern erlassen.
Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 4, 27. Januar 1995 (31) A-193
(Datenbasis: Ab 1991 gesamte Bundesrepublik)
Generika Mb. Verordnungen
THEMEN DER ZEIT
über mangelnde Wirksamkeit oder Si- cherheit von austauschbaren Präpa- raten (Beispiele siehe [2]) wurden entsprechende Richtlinien für die Be- stimmung der Bioäquivalenz in allen wichtigen Industrieländern ent- wickelt. Beispiele dafür sind die Richtlinien der Europäischen Ge- meinschaft (1) oder die der Weltge- sundheitsorganisation (WHO). Diese Richtlinien beschreiben die Voraus- setzungen für Studiendesign, Fall- zahlschätzung, die Auswahl der phar- makokinetischen Zielparameter so- wie Analytik, Auswahl der Bezugs- medikamente, Datenanalyse und die Berichterstattung. Dank der genann- ten Anstrengungen zur Standardisie- rung der Prüfung eines Medikaments auf Bioäquivalenz gab es seit der Ein- führung dieser Richtlinien unseres Wissens keine Berichte in der Fachli- teratur über klinische Konsequenzen infolge mangelnder Bioäquivalenz bei schnell freisetzenden Präparaten.
Diese Einschätzung wird durch eine Untersuchung der US Food and Drug Administration (FDA) unterstützt, die zeigt, daß die Differenz der Mit- telwerte der AUC 3 von Erst- anbieterpräparaten zu den Generika nur 3,5 Prozent beträgt.
Gleichartige Bioverfügbarkeit
Bioäquivalente Arzneimittel weisen eine gleichartige Bioverfüg- barkeit auf, das heißt, die Verfügbar- keit des Wirkstoffes im großen Kreis- lauf ist nach Gabe der Prüfmedika- mente im Hinblick auf Ausmaß (Menge) und Geschwindigkeit ver- gleichbar. Das Ausmaß der resorbier- ten Menge des Arzneimittels wird re- präsentiert durch die AUC, die Ge- schwindigkeit der Resorption durch die erreichte Maximalkonzentration (Cm.) und die Zeit, die bis zum Errei- chen von Cmax ab dem Zeitpunkt der Applikation verstreicht (Tmax). Die Plasmakonzentration wird als Ersatz für die Konzentration am Ort der Wirkung verwendet, die in der Regel einer direkten Messung nicht zugäng- lich ist. Somit weisen weitgehend deckungsgleiche Plasmakonzentrati- onsverläufe zweier Präparate auf Bioäquivalenz hin.
AUFSÄTZE
Statistisch muß für den Beleg der Bioäquivalenz nachgewiesen werden, daß die Unterschiede von AUC und Cmax der verglichenen Präparate bestimmte Abweichungen nicht überschreiten. Man berechnet deshalb den Quotienten aus AUCT /AUC (.= estpraparat Referenzprä_parat
Bioverfügbarkeitsquotient). Für die- sen Quotienten wird ein 90-Prozent- Konfidenzintervall berechnet, das heißt, der Bereich, in dem bei wieder- holten Untersuchungen mit 90 Pro- zent Wahrscheinlichkeit der jeweils ermittelte Bioverfügbarkeitsquotient liegen würde. Liegt das 90-Prozent- Konfidenzintervall für den Quotien- ten der AUC zweier Präparate zwi-
1200
1000
800
600
400
200
0
1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993
1993 wurden in Deutschland 944 Millionen Arznei- mittelpackungen verordnet. Der Anteil der Zweitan- melderpräparate lag bei 38 Prozent. Quelle: (3)
schen 80 und 125 Prozent (Akzep- tanzbereich), ist von seiten der AUC eine positive Entscheidung auf Bio- äquivalenz möglich.
Zusätzlich muß der Quotient für Cmax beurteilt werden. Für diesen Quotienten sind im Einzelfall indivi- duelle Grenzen für die Akzeptanz der Bioäquivalenz für einen Arzneistoff festzulegen. In bestimmten Fällen ist eine Verbreiterung des Akzeptanzbe- reichs (zum Beispiel 70 bis 145 Pro- zent) akzeptabel. Eine entsprechende Auswertung der Tm„-Werte wird meist nicht gefordert. Bei schnell frei- setzenden Arzneimittelzubereitun- gen ist das Plasmakonzentrations- Zeit-Profil durch AUC und Cmax aus- reichend charakterisiert. Das heißt, Vergleiche von Tm.-Medianen sind ausreichend, zusammen mit einem
statistischen Beleg, daß die Abwei- chungen mit 95 Prozent Wahrschein- lichkeit nicht größer sind als ein vor- her festgelegter Maximalwert. Zu- sätzlich kann eine Stellungnahme zur klinischen Relevanz eventueller Un- terschiede von T ina, notwendig wer- den. Grundsätzlich sollte man sich im klaren darüber sein, daß die Grenzen für die Akzeptanz von Bioäquivalenz arbitrarisch festgelegt wurden. Die FDA hat sich übrigens kürzlich diesen von der Europäischen Gemeinschaft vorgeschlagenen Akzeptanzkriterien angeschlossen.
Es ist zu beachten, daß in einer Reihe von Fällen die geschilderte Me- thodologie zur Bestimmung der Bio- äquivalenz über pharmakokinetische Parameter nicht angewandt werden kann. Dies ist immer dann der Fall, wenn systemische Verfügbarkeit nicht die Voraussetzung zur Entfaltung der beabsichtigten Wirksamkeit ist, zum Beispiel bei topischen Anwendungen von Medikamenten (zum Beispiel na- sal, ophthalmisch, dermatisch).
Fragen der Austauschbarkeit von Arzneimitteln betreffen Patient, Arzt und Apotheker gleichermaßen. Der Patient sollte über die Wahl und den Austausch eines pharmazeutischen Produkts durch den verschreibenden Arzt informiert werden. Besonders gefährdet durch Bioinäquivalenz sind alte und sehr junge Patienten und solche, die wegen verschiedener Er- krankungen mit mehreren Medika- menten gleichzeitig behandelt wer- den. Eine Substitution von austausch- baren Präparaten sollte in den Hän- den des Arztes verbleiben, von dem erwartet werden muß, daß er sich ent- sprechend informiert. Sofern ein Arzt einen Verdacht auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen beim Wechsel von einem austauschbaren Präparat auf ein anderes hat, ist er verpflichtet, dies den entsprechenden Institutionen (zum Beispiel der Arzneimittelkom- mission der deutschen Ärzteschaft) zu melden. Apotheken und Kranken- häuser sollten nur Produkte mit nach- gewiesener Bioäquivalenz vorrätig haben. Im übrigen sollen sich Arzt und Apotheker laufend über neue Er- kenntnisse und Ergebnisse von Bioä- quivalenzprüfungen informieren.
Die gegenwärtig gültigen Stan- dards für die Bioäquivalenz haben A-194 (32) Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 4, 27. Januar 1995
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sich bewährt. Jedoch ist im Hinblick auf den Nachweis der therapeuti- schen Äquivalenz von topisch appli- zierten Arzneiformen eine Reihe von speziellen Fragen noch offen. Zum Beispiel erfordern Inhalations- aerosole für die Asthmatherapie eine vergleichende Untersuchung mittels pharmakodynamischer Parameter, et- wa der Einsekundenkapazität (FEV1), da die extrem niedrigen Plas- makonzentrationen der Analytik kaum zugänglich sind. Allerdings gibt es für solche Fälle bislang noch keinen Konsens, wie groß die Abweichung vom Referenzpräparat sein darf, um therapeutische Äquivalenz anneh- men zu können.
Zulassungsverfahren von Generika
Die Zulassung von Generika ist nach Paragraph 7a, Artikel 3 des Deutschen Arzneimittelgesetzes ge- regelt. Diese Arzneimittel können im sogenannten erleichterten Zulas- sungsverfahren unter Bezug auf ein schon zugelassenes, ähnliches Pro- dukt zugelassen werden. Der Antrag- steller muß dazu nachweisen, daß das neue Produkt mit dem Bezugspräpa- rat identisch ist, im Hinblick auf Art und Menge der medizinisch aktiven Bestandteile sowie der beanspruch- ten Indikation. Das neue Produkt muß zudem mit der pharmazeuti- schen Form des bereits zugelassenen Produkts vergleichbar sein. Als Be- zugspunkt für die Beurteilung der ki- netischen Daten dient das Produkt, auf dessen Unterlagen zum Beleg von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit Bezug genommen werden soll.
Ferner muß ein Sachverständi- genurteil bestätigen, daß die Qualität des neuen Produkts dem Stand der Wissenschaft entspricht und daß es Bioäquivalenz mit dem bereits zuge- lassenen Produkt aufweist, auf das in der Zulassung des neuen Produkts Bezug genommen wird. Die Entschei- dungskriterien, für einen Stoff eine Bioäquivalenzprüfung zu verlangen, sind (in entsprechender Ausgestal- tung der Europäischen Richtlinien) wie folgt: (1) Stoffe, bei denen auf- grund der Indikation Veränderungen der biologischen Verfügbarkeit eine
AUFSÄTZE
unmittelbare Gefährdung des Patien- ten zur Folge haben können (zum Beispiel Antiarrhythmika, Antidiabe- tika, Antiepileptika etc.). (2) Alle Stoffe mit problematischer Pharma- kodynamik (zum Beispiel enge thera- peutische Breite, steile Dosis-Wir- kungsbeziehung) und Pharmakokine- tik (zum Beispiel hoher First-pass-Ef- fekt, nichtlineare Pharmakokinetik im therapeutischen Bereich) oder ungünstigen physikochemikalischen Eigenschaften (geringe Löslichkeit, Instabilität im Gastrointestinaltrakt).
(3) Sofern eine strukturelle Analogie des in Frage stehenden Stoffes mit problematischen Substanzen besteht und (4) bei Substanzen mit bereits do- kumentierten Bioverfügbarkeitspro- blemen.
Unabhängig von ihren Bestand- teilen müssen Darreichungsformen geprüft werden, die eine modifizierte Wirkstoff-Freisetzungscharakteristik haben (zum Beispiel Retardformulie- rungen, Flüssigkeiten, orale thera- peutische Systeme) und Darrei- chungsformen für andere Resorpti- onswege (zum Beispiel Suppositori- en, intramuskuläre Depotapplika- tionsformen, Implantate). Ein Nach- weis der Bioäquivalenz wird im allge- meinen nicht gefordert bei Medika- menten zur i.v. Applikation sowie zur p.o. beziehungsweise intramusku- lären Gabe als wäßrige Lösung ohne den Zusatz von Hilfsstoffen, die die Resorption beeinflussen. Unabhängig vom Zulassungsverfahren wird die Prüfung auf Bioäquivalenz zur Qua- litätsprüfung nach einer wesentlichen Änderung der Hilfsstoffe oder des Produktionsverfahrens eines bereits auf dem Markt befindlichen Präpa- rats verwendet.
Die deutsche Zulassungsbehör- de, das Bundesinstitut für Arzneimit- tel und Medizinalprodukte in Berlin (vormals Bundesgesundheitsamt) hat zur Beurteilung, ob bei einem Stoff ei- ne Bioverfügbarkeits- und/oder Bio- äquivalenzstudie verlangt wird, eine Expertenkommission eingerichtet.
Diese Kommission beurteilt die Not- wendigkeit einer Bioverfügbarkeits- prüfung für alle in Deutschland ver- wendeten Arzneistoffe. Ihre Ent- scheidung wird in einer Stoffliste im Bundesanzeiger veröffentlicht, die laufend ergänzt wird.
Abschließend kann man feststel- len, daß die Untersuchung auf Bio- äquivalenz als biologischer Qualitäts- test eines Fertigarzneimittels betrach- tet werden kann. In der überwiegen- den Zahl der Fälle ist die derzeitige Methodologie von Bioäquivalenztests ausreichend, um eine sichere Aus- tauschbarkeit von Generika zu ge- währleisten, und kann somit zur Qua- litätssicherung der therapeutischen Äquivalenz von Arzneimitteln heran- gezogen werden. Seit der Einführung der erwähnten Richtlinien zur Prü- fung auf Bioäquivalenz sind Berichte über unerwünschte Wirkungen oder mangelnde Wirksamkeit infolge von Bioinäquivalenz sehr selten gewor- den. Damit hat die Standardisierung des Testverfahrens erheblich zur Arz- neimittelsicherheit beigetragen.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1995; 92: A-193-196 [Heft 4]
Anschrift der Verfasser:
Priv.-Doz.
Dr. med. Christoph H. Gleiter Prof. Dr. Ursula Gundert-Remy Abteilung Klinische Pharmakologie Zentrum für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Robert-Koch-Straße 40 37075 Göttingen
Literatur
1. CPMP (Committee for Proprietary Medici- nal Products). Working party an the effi- cacy of medicinal products. Notes for guidance: Investigation of bioavailability and bioequivalence. The rules governing medicinal products in the European Com- munity 1991; 3: 149-167.
2. Gleiter CH, Gundert-Remy U: Bioinequi- valence and drug toxicity. How great is the problem and what can be done? Drug Safety 1994; 11: 1-6.
3. Schwabe U, Paffrath D (Hrsg.): Arzneiver- ordnungsreport. Stuttgart, Jena: Gustav Fi- scher Verlag, 1994
1 Medizinische Produkte sind pharmazeuti- sche Alternativen, wenn sie den gleichen Wirkstoff, aber verschiedene Salz- oder Ester- formen desselben enthalten oder eine andere Dosierungsform oder -stärke darstellen (1).
2 Die Bioverfügbarkeit ist definiert als Ge- schwindigkeit und Ausmaß, in dem die aktive Substanz aus der pharmazeutischen Form ab- sorbiert wird und am Ort der Wirkung verfüg- bar ist (1).
3 AUC = area under the curve, Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve
A-196 (34) Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 4, 27. Januar 1995
