Der Einfluss von Oxytocin auf die Wahrnehmung von Kindergesichtern bei Vätern: eine fMRT-Studie

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Klinik für Psychosomatik und Psychotherapie im Zentrum für Seelische Gesundheit der

Medizinischen Hochschule Hannover

Der Einfluss von Oxytocin auf die Wahrnehmung von Kindergesichtern bei Vätern - eine fMRT-Studie

Dissertation

zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der

Medizinischen Hochschule Hannover

vorgelegt von Johanna Gründing

aus Damme

Hannover 2011

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Präsident: Prof. Dr. med. Dieter Bitter-Suermann Betreuerin: PD Dr. med. Christiane Waller Referent: Prof. Dr. med. Heinrich Lanfermann Korreferent: Prof. Dr. med. Tillmann Krüger

Tag der mündlichen Prüfung: 14.02.2012

Prüfungsausschussmitglieder: Prof. Dr. med. Hermann Müller-Vahl Prof. Dr. med. Marc Ziegenbein

Prof. Dr. med. Frank Schuppert

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ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS... 4

ABBILDUNGSVERZEICHNIS ... 6

TABELLENVERZEICHNIS... 7

1 EINLEITUNG... 8

1.1 THEMATISCHE EINFÜHRUNG... 8

1.1.1 Einführung in den Aufbau der Arbeit... 9

1.2 BINDUNGSVERHALTEN... 10

1.2.1 Paternales Verhalten im Tiermodell ... 10

1.2.2 Biologie der humanen Vaterschaft ... 11

1.3 OXYTOCIN... 12

1.3.1 Anatomie und Physiologie des Hypothalamus-Hypophysen-Systems ... 13

1.3.2 Verteilung von Oxytocin im menschlichen Gehirn ... 15

1.3.3 Wirkung zentraler Oxytocinapplikation bei Tieren ... 15

1.3.3.1 Analgesie ... 16

1.3.3.2 Stressreduktion und Anxiolyse... 16

1.3.3.3 Neuroprotektion ... 17

1.3.4 Funktionen von Oxytocin als Neuropeptid beim Menschen ... 17

1.3.5 Einfluss von Oxytocin auf menschliche Bindungsemotionen ... 19

1.4 FUNKTIONELLE BILDGEBUNG... 21

1.4.1 Zerebrale Verarbeitung der Gesichterbetrachtung... 21

1.4.2 Neuronale Korrelate der emotionalen Eltern-Kind-Bindung ... 22

1.5 FRAGESTELLUNGEN... 25

2 MATERIAL, PROBANDEN UND METHODEN ... 27

2.1 PROBANDEN... 27

2.1.1 Ausschlusskriterien ... 28

2.2 STUDIENDESIGN... 29

2.2.1 Stimuli ... 29

2.2.2 Versuchsablauf... 30

2.2.3 Nasenspray... 31

2.3 DATENAKQUISITION... 31

2.3.1 Geräte und Einstellungen... 31

2.3.2 Equipment... 32

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2.4.3 Adult Attachment Projective (AAP)... 33

2.5 STATISTISCHE AUSWERTUNG DER BEHAVIORALEN DATEN... 34

2.5.1 Standardisierte Befindlichkeitsfragebögen ... 34

2.5.2 Visuelle Analogskala (VAS)... 34

2.6 STATISTISCHE AUSWERTUNG DER FUNKTIONELLEN DATEN... 35

2.6.1 Vorverarbeitung ... 35

2.6.2 Einzelsubjektanalyse ... 36

2.6.3 Gruppenanalyse... 37

2.7 ANATOMISCHE ZUORDNUNG... 37

2.8 EXKURS:FUNKTIONELLE MAGNETRESONANZTOMOGRAPHIE (FMRT)... 38

2.8.1 Grundlagen der Magnetresonanztomographie ... 38

2.8.1.1 Resonanzfrequenz... 38

2.8.1.2 Relaxationszeiten... 39

2.8.1.3 Lokale Zuordnung ... 40

2.8.2 Echoplanare Bildgebung... 40

2.8.2.1 Gradientenechotechnik (GRE) ... 40

2.8.3 Hämodynamische Veränderungen im Gehirn - das BOLD-Signal... 41

3 ERGEBNISSE... 42

3.1 DEMOGRAFISCHE, BEHAVIORALE UND STUDIENBEZOGENE DATEN DER PROBANDENGRUPPE. 43 3.1.1 Standardisierte Befindlichkeitsfragebögen ... 43

3.2 AUSWERTUNGSERGEBNISSE DER FUNKTIONELLEN DATEN... 45

3.2.1 Betrachtung der Kindergesichter... 45

3.2.2 Kontrastierung der Bekanntheit nach Placebogabe ... 46

3.2.2.1 Das eigene (OC) und das bekannte Kind (FC) ... 46

3.2.2.2 Das eigene (OC) und das unbekannte Kind (UFC)... 48

3.2.2.3 Das bekannte (FC) und das unbekannte Kind (UFC) ... 50

3.2.3 Auswertung bezüglich des Faktors Behandlung ... 51

3.2.3.1 Aktivierungen nach Oxytocingabe ... 52

3.2.3.2 Aktivierungen nach Placebogabe ... 53

3.2.4 Auswertung unter Einbeziehung beider Faktoren (Behandlung, Bekanntheitsgrad) ... 54

3.2.4.1 Interaktionsanalyse Pla (OC>FC) > Oxy (OC>FC) ... 54

3.2.4.2 Interaktionsanalyse Pla (UFC>OC) > Oxy (UFC>OC)... 56

3.2.4.3 Interaktionsanalyse Pla (UFC>FC) > Oxy (UFC>FC) ... 57

3.2.4.4 Interaktionsanalyse Pla (FC>UFC) > Oxy (FC>UFC) ... 60

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4.1 ERGEBNISSE DER BEHAVIORALEN DATEN... 61

4.1.1 Standardisierte Befindlichkeitsfragebögen ... 61

4.2 ERGEBNISSE DER FUNKTIONELLEN DATEN... 63

4.2.1 Neuronale Korrelate der Bildbetrachtung ohne exogenen Oxytocineinfluss ... 63

4.2.1.1 Gesichtererkennung... 63

4.2.1.2 Kontrastierung der Bekanntheitsstufen ... 63

4.2.2 Effekte von Oxytocin auf die neuronalen Korrelate väterlicher Bindungsemotion ... 67

4.2.2.1 Aktivierung durch Oxytocin... 68

4.2.2.2 Reduktion der Aktivierung durch Oxytocin ... 73

4.2.2.3 Differentieller Effekt von Oxytocin auf den Bekanntheitsgrad... 76

4.3 HYPOTHESENGELEITETE ZUSAMMENFASSUNG DER DISKUTIERTEN ERGEBNISSE... 78

4.4 KRITISCHE BETRACHTUNG... 79

4.5 AUSBLICK AUF WEITERFÜHRENDE UNTERSUCHUNGEN... 83

4.5.1 Weiterführende Überlegungen hinsichtlich der klinischen Bedeutung von Oxytocin ... 85

5 ZUSAMMENFASSUNG... 87

6 LITERATURVERZEICHNIS... 89

7 DANKSAGUNG ... 99

8 LEBENSLAUF... 101

9 ERKLÄRUNG NACH § 2 ABS. 2 NR. 6 UND 7 PROMO... 102

10 ANHANG... 103

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ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS

AAP Adult Attachment Projective

Abb. Abbildung

AC-PC anteriore - posteriore Kommissur ADH antidiuretisches Hormon

ADP Adenosintriphosphat

ANOVA analysis of variance, Varianzanalyse ATP Adenosintriphosphat

BA Brodmann-Areal

BDI Beck-Depressions-Inventar BOLD blood oxygen level dependency

DICOM Digital Imaging and Communications in Medicine dlPFC dorsolateraler präfrontaler Kortex

EEG Elektroenzephalografie

EPI echo planar imaging, echoplanare Bildgebung FC familiar child, bekanntes Kind

FFA Fusiform Face Area

Fix Fixation

fMRT funktionelle Magnetresonanztomographie FWHM Full Width at Half Maximum, Halbwertsbreite

G. Gyrus

GRE Gradientenechotechnik

HF Hochfrequenz

HHL Hypophysenhinterlappen

HVL Hypophysenvorderlappen

L links

L. Lobulus

MDBF Mehrdimensionaler Befindlichkeitsfragebogen MNI Montreal Neurological Institute

MR Magnetresonanz

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MRT Magnetresonanztomographie

Ncl. Nucleus

NNL Nordic NeuroLab

OC own child, eigenes Kind

OFC orbitofrontaler Kortex

Oxy Oxytocin

PET Positronenemissionstomographie

R rechts

rCBF regional cerebral blood flow rCBV regional cerebral blood volume

RGB rot-grün-blau

ROI region of interest

SPM Statistical Parametric Mapping STAI-S State and Trait Angst-Inventar - State STAI-T State and Trait Angst-Inventar - Trait T1 longitudinale Relaxationszeit

T2 transversale Relaxationszeit TAS Toronto-Alexithymie-Skala

TE Echozeit

TR Pulswiederholzeit

UFC unfamiliar child, unbekanntes Kind VAS Visuelle Analogskala

vlPFC ventrolateraler präfrontaler Kortex

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ABBILDUNGSVERZEICHNIS

Abbildung 1: Pla (OC+FC+UFC) > Fix - Signifikante Aktivierungen...46

Abbildung 2: Pla OC>FC - Signifikante Aktivierungen ...48

Abbildung 3: Pla OC>UFC - Signifikante Aktivierungen ...50

Abbildung 4: Pla UFC>FC - Signifikante Aktivierungen...51

Abbildung 5: Oxy (OC+FC+UFC) > Pla (OC+FC+UFC) - Signifikante Aktivierungen ...52

Abbildung 6: Pla (OC+FC+UFC) > Oxy (OC+FC+UFC) - Signifikante Aktivierungen ...54

Abbildung 7: Pla (OC>FC) > Oxy (OC>FC) - Signifikante Aktivierung...55

Abbildung 8: Pla (OC>FC) > Oxy (OC>FC) - Effektstärken im Clustermaximum, Globus pallidus...56

Abbildung 9: Pla (UFC>OC) > Oxy (UFC>OC) - Signifikante Aktivierung ...57

Abbildung 10: Pla (UFC>OC) > Oxy (UFC>OC) - Effektstärken im Clustermaximum, Ncl. caudatus ...57

Abbildung 11: Pla (UFC>FC) > Oxy (UFC>FC) - Signifikante Aktivierungen ...59

Abbildung 12: Pla (UFC>FC) > Oxy (UFC>FC) - Effektstärken im Clustermaximum, Hippocampus ...59

Abbildung 13: Pla (FC>UFC) > Oxy (FC>UFC) - Signifikante Aktivierung...60

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TABELLENVERZEICHNIS

Tabelle 1: Mittelwerte der mehrfach durchgeführten Befindlichkeitsfragebögen ...43

Tabelle 2: Ergebnisse der Visuellen Analogskala (VAS) ...44

Tabelle 3: Pla (OC+FC+UFC) > Fix - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen...45

Tabelle 4: Pla OC>FC - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen ...47

Tabelle 5: Pla OC>UFC - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen ...49

Tabelle 6: Pla UFC>FC - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen ...51

Tabelle 7: Oxy (OC+FC+UFC) > Pla (OC+FC+UFC) - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen...52

Tabelle 8: Pla (OC+FC+UFC) > Oxy (OC+FC+UFC) - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen...53

Tabelle 9: Pla (OC>FC) > Oxy (OC>FC) - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen ...55

Tabelle 10: Pla (UFC>OC) > Oxy (UFC>OC) - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen...56

Tabelle 11: Pla (UFC>FC) > Oxy (UFC>FC) - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen ....58

Tabelle 12: Pla (FC>UFC) > Oxy (FC>UFC) - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen ....60

Tabelle 13: Demographische und studienrelevante Daten der Probandengruppe ...104

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1 Einleitung

1.1 Thematische Einführung

Stabile soziale Bindungen sind für die körperliche und seelische Gesundheit des Men- schen von großer Bedeutung. Im wissenschaftlichen Interesse stehen daher Fragen nach der Entstehung, der Beschaffenheit und der Aufrechterhaltung sozialer Bindungen und der Art des Einflusses auf die Gesundheit der Menschen.

Insbesondere der Qualität der Mutter-Kind-Beziehung wird schon seit vielen Jahrzehn- ten immenser Einfluss auf die psychische Entwicklung eines Kindes zugeschrieben.

Dabei steht ein in der Kindheit defizitär ausgebildetes Bindungssystem in Verdacht, einen ätiologischen Zusammenhang mit psychischen Beeinträchtigungen im Erwachse- nenalter herzustellen (Bowlby 1982). Der Rolle des Vaters bei der Entwicklung des Kindes wurde lange Zeit kaum Beachtung geschenkt. Erst durch die Veränderung der Familienstrukturen ist der Vater mehr in das Interesse der Forschung gerückt. In der Folge wurde versucht, besondere Qualitäten und Funktionen der väterlichen Erziehung im Unterschied zur mütterlichen zu definieren (Pruett 1998; Seiffge-Krenke 2009).

Zwischenmenschliche Bindung ist unbestreitbar ein mehrdimensionales Phänomen.

Verschiedene wissenschaftliche Disziplinen wie die Soziologie, Biologie und Psycholo- gie versuchen sich diesem zu nähern und ihrerseits Erklärungsmuster zu finden. Über das Tiermodell konnten neurobiologische Ursachen für die Ausbildung und Aufrechter- haltung von sozialen Bindungen herausgearbeitet werden. So löste z.B. die zentrale Wirkung der Hormone Oxytocin und Vasopressin als Neurotransmitter bei Nagern und anderen Säugetieren monogames und parentales Verhalten aus (Young, Gobrogge et al.

2011).

In der Folge ist es durch Studien gelungen, auch Zusammenhänge des menschlichen Bindungssystems und der zentralen Wirkung von Oxytocin aufzuzeigen (Galbally, Lewis et al. 2011). Außerdem mehrten sich in den letzten Jahren die Hinweise, dass Oxytocin auch verschiedene andere Bereiche des menschlichen Sozialverhaltens beeinflussen kann (Heinrichs, von Dawans et al. 2009).

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Die zentrale Wirkungsweise von Oxytocin näher zu kennen ist im Hinblick auf den Zusammenhang mit Bindungsemotionen und der Genese psychosomatischer und psy- chiatrischer Erkrankungen von großer Bedeutung. Verschiedene Studien zeigten reduzierte Oxytocinspiegel im Blutplasma von Patienten mit Fibromyalgie (Anderberg und Uvnäs-Moberg 2000), psychosomatischen Störungen des Gastrointestinaltrakts (Uvnäs- Moberg, Arn et al. 1991) und Depressionen (Frasch, Zetzsche et al. 1995). Auch wenn die Pathogenese dieser Erkrankungen ebenso wie das humane Bindungssystem multi- faktoriell beeinflusst wird (Pedrosa Gil und Rupprecht 2003), könnten durch Kenntnisse über deren neurobiologischen Zusammenhänge zukünftig neue Therapieansätze ent- wickelt werden.

Die vorliegende Arbeit soll dazu dienen, den zentralen Einfluss von exogen zugeführ- tem Oxytocin im Zusammenhang mit der Vater-Kind-Bindung im gesunden Organis- mus zu untersuchen. Mittels der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) sollen Erkenntnisse über die neuronalen Korrelate bindungsemotionaler Stimuli bei psychisch und organisch gesunden Vätern gewonnen werden. Es ist nach derzeitigen Erkenntnissen die erste Studie, die die Wirkungsweise von Oxytocin auf die neuronale Wahrnehmung von Bindungsemotionen bei Vätern zeigt.

1.1.1 Einführung in den Aufbau der Arbeit

Zunächst soll in der Einleitung der neurobiologische Hintergrund vom Tiermodell bis zu neueren Erkenntnissen in der humanen Bindungs- und Oxytocinforschung dargestellt werden. Das Ende dieses Kapitels bilden die Fragestellungen, die durch die durchge- führte Studie beantwortet werden sollen. Kapitel 2 stellt die Probandengruppe, die verwendeten Materialen, Geräte und Methoden vor und liefert einen Exkurs über die theoretischen Grundlagen der funktionellen Magnetresonanztomographie. In Kapitel 3 sind die erhobenen und ausgewerteten Ergebnisse dargestellt, die in Kapitel 4 dann ausführlich diskutiert und kritisch beleuchtet werden. Kapitel 5 fasst alle Ergebnisse und die daraus hergeleiteten Hypothesen abschließend zusammen.

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1.2 Bindungsverhalten

Feste Bindungssysteme wie z.B. monogame Partnerbeziehungen sind bei weniger als drei Prozent der Säugetiere zu finden. Meist findet sich ein Zusammenhang mit dem Bedarf an bipaternaler Nachwuchspflege (Kleiman 1977). So auch bei den Wühlmäusen (Untergattungen der Feldmäuse), die für zahlreiche Untersuchungen herangezogen wurden. Bei ihnen sind im natürlichen Lebensraum periodisch schwankende Popula- tionsdichten beobachtet worden. Es wurde erkannt, dass einige (z.B. die Präriewühl- maus) unter bestimmten sozialen Umständen (geringe Populationsdichte) lebenslange Partnerschaften eingehen. Die Individuen einer Population bilden dann familiäre Ver- bände für die Fortpflanzung und die Verteidigung gegen Fremde.

Bei anderen Arten derselben Untergattung, wie zum Beispiel der Wiesenwühlmaus, werden jedoch unter keinen Umständen Paarbindungen oder familiärer Zusammenhalt beobachtet. Bei ihnen wurde sogar eher intraspezifische Aggression und die Vermei- dung des Kontakts zu anderen Individuen der Art deutlich (Getz 1978).

1.2.1 Paternales Verhalten im Tiermodell

In einer weiteren Studie konnte gezeigt werden, dass die männlichen Präriewühlmäuse sich am Nestbau und an der Nachwuchspflege beteiligen, während die männlichen Wiesenwühlmäuse nur sporadisch das Nest des Weibchens aufsuchten (Gruder-Adams und Getz 1985). Im Labor wurde die Art des paternalen Verhaltens der verschiedenen Wühlmausarten weitergehend untersucht. Auch hier zeigte sich, dass die männlichen Wiesenwühlmäuse sich kaum an der Nest- und Nachwuchspflege beteiligten. Die männliche Präriewühlmaus hingegen hatte nachweisbar Anteil an Nahrungsbeschaf- fung, Nestbau und -erhaltung und Pflege der Nachkommen (Oliveras und Novak 1986).

Bei Ratten (Pedersen, Ascher et al. 1982) und Schafen (Kendrick, Keverne et al. 1987) konnte durch intraventrikuläre Applikation von Oxytocin maternales Verhalten gegen- über fremden Neugeborenen der Spezies induziert werden. Deshalb stand bei der Suche nach Gründen für diese Unterschiede im Sozialverhalten der Wühlmäuse eben dieses Neuropeptid in Verdacht. Bei der autoradiographischen Untersuchung der Gehirne der verschiedenen Wühlmausarten fand man tatsächlich deutliche Unterschiede in der Verteilung und Dichte der zentralen Oxytocinrezeptoren (Insel und Shapiro 1992).

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Der ausführliche Übersichtsartikel von Kimberly A. Young gibt einen Überblick über den aktuellen Stand der Bindungsforschung am Mausmodell auch hinsichtlich neuro- physiologischer Zusammenhänge (Young, Gobrogge et al. 2011).

Gegenstand weiterer zahlreicher Untersuchungen sind die Hormonveränderungen bei männlichen Säugetieren im Zusammenhang mit der Vaterschaft. Bei Spezies mit ausge- prägtem paternalen Verhalten wurden häufig niedrigere Testosteron- und Kortisolkon- zentrationen gefunden, während eine ansteigende Konzentration des Peptidhormons Vasopressin beobachtet wurde (Wynne-Edwards 2001). Für die Hypothese, dass Oxyto- cin maternales Verhalten bei weiblichen und Vasopressin paternales Verhalten bei männlichen Tieren einer Spezies auslöst, gibt es verschiedenen Hinweise, jedoch konnte die Frage noch nicht abschließend geklärt werden (Wang, Liu et al. 2000; Young, Gobrogge et al. 2011).

Neuronale Korrelate der zentralen Wirkungsweise von Oxytocin wurden bei einer funktionellen Untersuchung des Gehirns von Ratten während des Stillens gefunden. Das Stillen der Nachkommen aktivierte ähnliche Regionen wie die intrazerebroventrikuläre Applikation von Oxytocin. Die Gabe von Oxytocinantagonisten reduzierte das durch Stillen hervorgerufene Aktivitätsmuster in den Rattengehirnen (Febo, Numan et al.

2005).

1.2.2 Biologie der humanen Vaterschaft

Ähnlich dem Tiermodell zeigten sich nicht nur bei werdenden Müttern, sondern auch bei den Vätern vor, während und nach der Geburt des ersten Kindes deutliche Hormon- veränderungen. Interessant dabei ist, dass der Hormonhaushalt der Männer sich dem ihrer Partnerinnen anzupassen scheint. Bei beiden Geschlechtern wurde beispielsweise ein starker Cortisolabfall nach der Geburt des Kindes beschrieben, den die Wissen- schaftlerinnen und Wissenschaftler mit erhöhter postnataler Oxytocinwirkung erklären, ohne die Oxytocinspiegel bestimmt zu haben. Die Autoren fanden zudem einen Hinweis für die Korrelation zwischen niedrigen Testosteronwerten und erhöhtem paternalen Verhalten (Storey, Walsh et al. 2000).

Eine andere Arbeitsgruppe fand keinen Geschlechterunterschied des Plasmaoxyto- cinspiegels, aber auch eine positive Korrelation der Werte innerhalb der Pärchen.

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Anstiege der Werte innerhalb der ersten sechs Monate nach der Geburt konnten mit der Art des Umgangs mit dem Säugling in Zusammenhang gebracht werden. Bei Männern stieg der Wert, wenn sie stimulierend und bewegungsintensiv mit dem Kind in Kontakt traten, bei Müttern stieg der Wert durch zugeneigt-zärtliche Berührungen. Die Autoren vermuten, dass die unterschiedlichen Kontaktarten im Belohnungssystem der Eltern je nach Geschlecht mehr oder weniger bewirken, weil auch das Kind durch spezifisches Verhalten jeweils nach einer bestimmten Art des Kontaktes sucht. In Zukunft könne der Plasmawert des Oxytocins als Biomarker für den Annäherungsprozess zwischen Eltern und ihren Neugeborenen verwendet werden (Gordon, Zagoory-Sharon et al. 2010a).

Eine andere Untersuchung mit 43 Vätern, die nach der Geburt ihres ersten Kindes an der Studie teilnahmen, konnte neben Oxytocin auch für das Hormon Prolaktin ein Zusammenhang mit bestimmtem väterlichen Verhalten zeigen. Dabei korrelierte Oxyto- cin mit der Übereinkunft der Affekte bei Vater und Kind, während Prolaktin mit erhöh- ter Fähigkeit der Väter korreliert war, das Kind im exploratorischen Spiel optimal zu unterstützen (Gordon, Zagoory-Sharon et al. 2010b).

1.3 Oxytocin

Im Jahre 1895 beobachteten Oliver und Schäfer starke Blutdruckanstiege nach der Gabe von Extrakt aus der Hirnanhangsdrüse (Oliver und Schäfer 1985) und bereits 1906 beschrieb Dale Uteruskontraktionen bei Affen und Katzen durch die Substanzen dieser Drüse (Dale 1906). Kurz darauf wurden diese Effekte beim Menschen klinisch- therapeutisch genutzt (Bell 1909). Im Jahre 1928 konnte eine Studie über die Entde- ckung der Hormone Oxytocin und Vasopressin im Hypophysenhinterlappen veröffent- licht werden (Kamm 1928). Zahlreiche folgende Studien berichteten über die Wirkung von Oxytocin auf die Uteruskontraktion und den Milcheinschuss sowohl bei Tieren als auch bei Menschen (Jenkins und Nussey 1991).

Im Jahre 1955 erhielt Vincent du Vigenaud den Nobelpreis für Chemie, weil es im gelungen war, Oxytocin synthetisch herzustellen. Nach und nach etablierte sich der Wirkstoff Oxytocin in der Frauenheilkunde und Geburtshilfe als Arzneimittel und findet bis heute regelmäßig bei der Einleitung der Wehen, Förderung des Milchein-

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schusses und auch z.B. zur Behandlung gefährlicher Uterusatonien Verwendung (Clark, Simpson et al. 2009).

Das Neurohormon Oxytocin ist ein Nonapeptid, d.h. es besteht aus neun Aminosäuren.

Es ist dem Vasopressin (antidiuretischen Hormon, ADH) sehr ähnlich und unterscheidet sich nur durch zwei Aminosäuren an Stelle 2 und 8. Obwohl sich die beiden Proteine so ähnlich sind, werden sie von unterschiedlichen Genen codiert (Rehbein, Hillers et al.

1986). Beide Hormone werden im Nucleus (Ncl.) supraopticus und im Ncl. paraventricularis im Zwischenhirn gebildet und im hinteren Teil der Hirnanhangsdrüse (Neurohy- pophyse) ausgeschüttet (Snyder 1980). Auch wenn in der vorliegenden Studie die Wirkungsweise von exogen zugeführtem Oxytocin untersucht wird, soll der natürliche Mechanismus des endogenen Oxytocins in den folgenden Abschnitten dargestellt werden.

1.3.1 Anatomie und Physiologie des Hypothalamus-Hypophysen-Systems

Die Hirnanhangsdrüse (Hypophyse oder Glandula pituitaria) wiegt etwa 0,7 g und liegt in der vorne und hinten knöchern begrenzten Hypophysengrube der Sella turcica (Tür- kensattel) des Keilbeins. Oben ist sie durch eine Platte der harten Hirnhaut überspannt, die ein Loch für den Hypophysenstiel (Infundibulum) aufweist. Dieser stellt die Ver- bindung zum Zwischenhirn (genauer: zum Hypothalamus) dar. Die Hypophyse besteht aus zwei Anteilen – dem Hypophysenvorderlappen (HVL, Adenohypophyse) und dem Hypophysenhinterlappen (HHL, Neurohypophyse) (Lippert 2003). Embryologisch betrachtet ist die Neurohypophyse als Abkömmling des Neuroektoderms des Dien- zephalons ein Teil des Zwischenhirns, während die Adenohypophyse durch eine Ab- spaltung vom Ektoderm des Rachendachs (die sog. Rathke-Tasche) entstanden ist, die sich im Laufe der Entwicklung ganz abgespalten und der sich ausbildenden Neurohypo- physe angelagert hat (Moore, Persaud et al. 2007).

Im Bereich der Neurohypophyse ist keine dichte Blut-Hirn-Schranke vorhanden, so dass die neurohypophysären Hormone Vasopressin und Oxytocin von dort ins Blut gelangen können (die sog. neurohämale Region; (Trepel 2008)). Diese Hormone werden allerdings nicht im HHL gebildet, sondern in bestimmten Kerngebieten des Hypothalamus.

Der Hypothalamus ist ein Teil des Zwischenhirns und so gelegen, dass er den Boden

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des dritten Ventrikels und einen Teil seiner Seiten- und Vorderwand bildet. Zum Hypo- thalamus gehören vier Kerngruppen u.a. mit den Corpora mamillaria sowie Tuber cinerum, Eminentia mediana und das Infundibulum mit der Neurohypophyse. Die Aufgabe des Hypothalamus ist die Organisation der vegetativen Funktionen des Orga- nismus. Dafür wirken die Efferenzen der Kerne auf vegetative Zentren von Hirnstamm und Rückenmark ein, und es kommt zu einer hormonellen Regulation durch Ausschüt- tung der Hormone an der Hypophyse. Der Hypothalamus erhält allerdings auch Infor- mationen aus dem Großhirnkortex und dem limbischen System. Diese Erkenntnis macht die Beeinflussung vegetativer Funktionen durch die Psyche gut vorstellbar. Unter Organisation vegetativer Funktionen versteht sich hauptsächlich die Regulation von Atmung, Kreislauf, Körpertemperatur, Flüssigkeits- und Nahrungsaufnahmeverhalten sowie Reproduktionsverhalten.

Man kann im Hypothalamus vier Kerngruppen ausmachen. Eine vordere (rostrale), eine mittlere (intermediäre), eine hintere (posteriore) und eine rückenwärts gelegene (dorsa- le) Kerngruppe. Die wichtigsten Kerne der rostralen Kerngruppe sind der Ncl. supraopticus, der Ncl. paraventricularis, der Ncl. suprachiasmaticus und Ncl. preopticus.

Der Nucleus supraopticus bildet hauptsächlich ADH, welches die Wasserrückresorption in der Niere gewährleistet. Außerdem hat ADH eine vasokonstriktorische Wirkung.

Hyperosmolarität des Blutplasmas und verminderte kardiale Vorhofdehnung sind Reize für die Ausschüttung von ADH in der Neurohypophyse. Der Ncl. paraventricularis ist Hauptbildungsort des Oxytocins. Er projiziert auch auf die Eminentia mediana und beeinflusst so die Funktion der Adenohypophyse. Weitere wichtige oxytocinunabhängi- ge Funktionen des Ncl. paraventricularis sind die Beeinflussung des Blutdrucks und der Pulsfrequenz sowie der Thermoregulation und Einfluss auf das Nahrungsaufnahme- verhalten.

Histologisch besteht die Neurohypophyse hauptsächlich aus marklosen Axonen der Zellen der Ncll. paraventricularis und supraopticus, die von Astrozyten (hier Pituizyten) und Kapillaren umgeben werden. Die Adenohypophyse hingegen besteht aus Drüsen- epithelien und produziert sowohl glandotrope Hormone, die auf endokrine Drüsen wie die Schilddrüse oder die Nebennierenrinde wirken, aber auch Effektorhormone, die direkt auf die peripheren Organe wirken. Die Freisetzung der Hormone aus der Adeno-

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hypophyse wird durch übergeordnete Hormone aus dem Hypothalamus gesteuert. Diese Releasing- und Inhibitinghormone werden im Kapillarbett des Hypothalamus aufgenommen. Das Blut durchfließt dann direkt ein weiteres Kapillarbett im HVL, so dass nur kleinere Hormonkonzentrationen nötig sind um am HVL die entsprechende Wir- kung zu erzielen (Trepel 2008).

1.3.2 Verteilung von Oxytocin im menschlichen Gehirn

In vorliegender Arbeit geht es ausschließlich um die zentrale Wirkung des Neuropeptids Oxytocin, so dass die Ergebnisse von Untersuchungen an menschlichen Gehirnen post mortem hinsichtlich der Lokalisation von Oxytocinrezeptoren und der Konzentration des Hormons in den unterschiedlichen Strukturen des Gehirns von Interesse sind. Eine autoradiographische Untersuchung menschlicher Gehirne zum Nachweis von Oxytocin- rezeptoren zeigte erhöhte Bindung des verwendeten Antikörpers im Ncl. basalis (Mey- nert), im diagonalen Band von Broca (Stria diagonalis), im Ncl. septalis lateralis, im Hypothalamus sowie im Globus pallidus (Loup, Tribollet et al. 1991). Mittels Radio- immunoessay wurden menschliche Gehirne und Rückenmark postmortal auf das Vor- kommen von ADH und Oxytocin untersucht. Dabei fanden sich insgesamt vergleichba- re Verteilungsmuster. Besonders hoch war die Konzentration im Hypothalamus, im Locus caeruleus und im periaquäduktalen Grau. Insgesamt dominierte im Gehirn die Konzentration von Vasopressin, während höhere Oxytocinkonzentrationen in der Me- dulla oblongata (Ncl. spinalis n. trigemini, Ncl. dorsalis n. vagi, Ncll. Tractus solitarii) und in der lateralen Zone der Formatio reticularis zu finden waren. Der Autor vermutet daher einen Zusammenhang von Oxytocin (und auch Vasopressin) mit der somatosen- sorischen Wahrnehmung einschließlich der Nozizeption (Jenkins, Ang et al. 1984).

1.3.3 Wirkung zentraler Oxytocinapplikation bei Tieren

Neben dem Einfluss exogenen Oxytocins und Oxytocinantagonisten auf das parentale Verhalten bei Tieren (s. Kapitel 1.2.1) gibt es noch weitere Effekte, die durch die zentrale Applikation des Neuropeptids erreicht werden konnten.

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1.3.3.1 Analgesie

Durch intraperitoneale oder intrazerebroventrikuläre Applikation von Oxytocin konnte eine analgetische Wirkung bei Ratten und Mäusen beobachtet werden (Lundeberg, Uvnäs-Moberg et al. 1994).

In einer Studie mit Oxytocin - und Vasopressinrezeptor-Knockoutmäusen¹ wurde festgestellt, dass die oxytocininduzierte Analgesie über den Vasopressinrezeptor vermit- telt wird. Die Mäuse, die keine genetische Anlage für Oxytocinrezeptoren hatten, spra- chen genauso auf die analgetische Wirkung von Oxytocin an wie andere Mäuse, wäh- rend die Mäuse ohne Vasopressinrezeptor nicht von der antinozizeptiven Oxytocinwirkung profitierten (Schorscher-Petcu, Sotocinal et al. 2010). Mittlerweile gibt es vielerlei Hinweise für Interaktionen der Peptide und ihrer Bindungsorte, die am ehesten durch die molekulare Ähnlichkeit der Substrate als auch der Rezeptoren bedingt sind (Chini und Manning 2007).

1.3.3.2 Stressreduktion und Anxiolyse

Intrazerebroventrikulär infundiertes Oxytocin sorgte bei Ratten für eine Reduktion des ängstlichen Verhaltens in einer durch Lärm ausgelösten Stresssituation. Zudem konnten geringere periphere Kortisolkonzentrationen gemessen werden (Windle, Shanks et al.

1997). Die Autoren schließen daher auf eine endogene stressreduzierende Wirkung von Oxytocin. Eine andere Studie konnte durch die Anwendung von Oxytocinantagonisten auch einen Zusammenhang mit der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden- Achse sowie eine angstreduzierende Wirkung in Abhängigkeit vom Reproduktionssta- tus bei weiblichen Ratten zeigen (Neumann, Torner et al. 2000). Gordon et al. vermuten, dass die stressreduzierende Funktion von Oxytocin in der für die Eltern intensiven und aufreibenden frühen Entwicklungsphase des Kindes biologisch sinnvoll sein könnte (Gordon, Zagoory-Sharon et al. 2010a).

1 Knock-out-Mäuse sind Labormäuse, deren Erbgut zu wissenschaftlichen Zwecken in der Weise verän- dert wurden, dass bestimmte Gene nicht mehr abrufbar sind. Im beschriebenen Falle handelt es sich um die Gene, auf denen die Proteinstruktur der Oxytocin- bzw. Vasopressinrezeptors kodiert sind.

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1.3.3.3 Neuroprotektion

Bei Ratten in der Perinatalperiode konnte ein Wechsel von exzitatorischer zu inhibitori- scher Wirkung von γ-Aminobuttersäure (GABA) an neonatalen Neuronen beobachtet werden. Dieser Shift führt zu einer Inhibition der unreifen Gehirnzellen und sorgt somit für eine Neuroprotektion während der für das zentrale Nervensystem belastenden Nie- derkunft. Durch Versuche mit Oxytocinantagonisten konnte diese postnatal wieder abklingende Veränderung der GABA-Wirkung auf den Einfluss maternalen Oxytocins zurückgeführt werden, das die fetalen Ratten über die Plazentaschranke erreicht (Tyzio, Cossart et al. 2006).

1.3.4 Funktionen von Oxytocin als Neuropeptid beim Menschen

Grundlage ist eine Arbeit von Born et al., in der gezeigt werden konnte, dass mittels Nasenspray applizierte Neuropeptide (hier beispielsweise ADH) unter Umgehung der Blutzirkulation im Nervenwasser der Versuchspersonen anfluten. Auch wenn nicht eindeutig geklärt werden konnte, in welchem Verhältnis die zerebrale Wirkstoffauf- nahme bei intravenöser Gabe im Vergleich zu intranasaler steht, können doch uner- wünschte periphere Hormonwirkungen vermieden werden (Born, Lange et al. 2002).

Seit einiger Zeit gibt es zahlreiche Studien, die auf die emotionsmodulierende Funktion des intranasal applizierten Neuropeptids Oxytocin hinweisen.

Eine Arbeitsgruppe untersuchte das Verhalten von Probanden und Probandinnen in Vertrauens- und Risikospielen. Die Teilnehmer erhielten doppelblind entweder Placebo oder Oxytocin-Nasenspray und sollten dann reale Geldwerte in einem Spiel einsetzen, in dem sie auf das Wohlwollen eines realen Gegenübers „vertrauen“ mussten, um möglichst viel Gewinn zu machen. Das Spiel wurde zudem noch in ähnlicher Weise als Risikospiel durchgeführt, in dem der resultierende Gewinn durch einen Zufallsgenerator ermittelt wurde. Das Ergebnis zeigte, dass die intranasale Applikation von Oxytocin nur im Setting des Vertrauensspiels und nur auf der Seite der Investoren (der Geld einset- zenden Teilnehmer) zu einer signifikanten Änderung zu Gunsten der Höhe des einge- setzten Geldwertes führte. Die Autoren vermuten in Anbetracht des Gesamtergebnisses, dass Oxytocin den Versuchspersonen ermöglichte, die Sorge vor Missbrauch des Ver- trauens in sozialen Interaktionen eher überwinden zu können. Eine generell höhere

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Risikobereitschaft, erhöhter Optimismus (z.B. im Risikospiel zu gewinnen) oder grund- sätzlich stärkeres prosoziales Verhalten (durch hohe Rückzahlungen im Spiel) konnten nicht nachgewiesen werden (Kosfeld, Heinrichs et al. 2005).

Durch einen anderen Versuch sollte gezeigt werden, dass Oxytocin auch Einfluss hat, wenn es um den Umgang mit vertraulichen und persönlichen Informationen geht. 60 Prozent der Probanden, die Oxytocin-Nasenspray erhalten hatten, übergaben einen Umschlag mit privaten Informationen bezüglich sexueller Neigungen ohne ihn zu verschließen, während 80 Prozent der Probanden, die Placebo erhalten hatten, diesen Umschlag verschlossen und zusätzlich mit Klebeband versiegelten (Mikolajczak, Pinon et al. 2010).

Das modulierende Verhalten von Oxytocin zeigt sich also offenbar im zwischen- menschlichen Kontakt. Als ein Tor zum anderen Menschen werden die Augen angese- hen. In verschiedenen Studien zeigten sich Hinweise auf beeinflussende Wirkung von Oxytocin auf die Wahrnehmung der Augenpartie anderer Menschen. In einem Ver- suchsaufbau sollten die Teilnehmer die Stimmung einer Person anhand der abgebildeten Augenpartie erkennen. Durch Oxytocin erreichten die Probanden bei den als schwierig eingestuften Items des Tests eine höhere Treffsicherheit als die Probanden, die ein Placebo erhalten hatten (Domes, Heinrichs et al. 2007). In einem anderen Setting wurden mittels eines Blickerfassungssystems die Augenbewegung der Probanden beim Betrachten von Gesichterfotos verfolgt. Dabei konnte festgestellt werden, dass die Anzahl und Dauer der Blicke zur Augenpartie der abgebildeten Gesichter nach Oxyto- cinapplikation erhöht waren (Guastella, Mitchell et al. 2008). War der Blick der Pro- banden eines weiteren Versuchs initial auf den Mund gerichtet, konnten durch den Einfluss von Oxytocin vermehrte Blickrichtungswechsel zu Gunsten der Augenpartie beobachtet werden. Die Autoren vermuten, dass im Ausdruck der Augen viel intersozia- le Information liegt und Oxytocin durch den Blick in die Augen die Erfassung dieses Informationsgehalt erleichtert (Gamer, Zurowski et al. 2010). Die Verarbeitung emotio- nal-sozialen Informationsgehalts von Szenenbildern schien bei Männern durch intranasal appliziertes Oxytocin auch modifiziert zu werden. Die Autoren dieser Studie beschrieben bei den Teilnehmern höhere Empathie in der Selbsteinschätzung beim Betrachten der Bilder (Hurlemann, Patin et al. 2010).

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Auch eine andere Arbeitsgruppe vermutet, dass die soziale Interaktion durch Oxytocin erleichtert werden könnte. In dem durchgeführten Versuch wurden Gesichter von Men- schen mit sechs verschiedenen Gesichtsausdrücken gezeigt, wobei diese bestimmten Kategorien zugeordnet werden sollten. Oxytocin bewirkte dabei, dass weniger positive Gesichtsausdrücke fälschlicherweise als negative klassifiziert wurden. Es wurde daher vermutet, Oxytocin könnte bei Menschen eine Tendenz zum Positiven bewirken, auch wenn die Wirkungsstärke nicht mit gängigen Antidepressiva vergleichbar gewesen sei (Di Simplicio, Massey-Chase et al. 2009). Des Weiteren gibt es Hinweise, dass Oxyto- cin die Erinnerung an gesehene Gesichter, nicht aber an Objekte, verbessert (Rimmele, Hediger et al. 2009).

Heterosexuelle Paare erhielten Placebo- oder Oxytocin-Nasenspray und wurden danach beim Streiten gefilmt. Der Streit der Paare, die Oxytocin erhalten hatten, beinhaltete signifikant weniger negative Handlungen als der der übrigen Paare. Zudem konnten nach dem Streit niedrigere Kortisolwerte im Speichel gemessen werden als bei den Paaren der Placebogruppe. Diese Ergebnisse werden im Zusammenhang mit dem stress- reduzierenden Effekt von Oxytocin gesehen (Ditzen, Schaer et al. 2009), für den auch in anderen Studien Hinweise gefunden wurden. So zeigte sich in einer Stressstudie, dass die Kombination von Oxytocin-Nasenspray mit sozialer Unterstützung durch einen mitgebrachten Vertrauten bei Teilnehmern den geringsten Anstieg von Speichelkortisol nach einer Stresssituation bewirkte (Heinrichs, Baumgartner et al. 2003). Ein ähnlicher Effekt auf die Speichelkortisolkonzentration konnte durch physikalischen Kontakt (in Form einer Massage) vor der Stresssituation erreicht werden. Als Ursache werden die Ausschüttung von Hormonen (u.a. Oxytocin) durch den körperlichen Kontakt gesehen (Ditzen, Neumann et al. 2007).

1.3.5 Einfluss von Oxytocin auf menschliche Bindungsemotionen

Die intranasale Applikation von Oxytocin (im Vergleich zu Placebo im Innersubjekt- Studiendesign) bewirkte bei 18 von 26 männlichen Studenten eine andere Einstufung im modifizierten Adult Attachment Projective (AAP, s. Kapitel 2.4.3) zu Gunsten höherer Bindungssicherheit. Zudem wurden nach Applikation von Oxytocin Antworten deutlich weniger ausgewählt, die als typisch für den unsicher-verstrickten (ängstlich-

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besorgten) Bindungstyp gelten. Die Autoren vermuten, dass Oxytocin, zeitlich auf die Wirkdauer begrenzt, Bindungsemotionen beeinflussen kann und so additiv in der Psy- chotherapie eingesetzt werden könnte (Buchheim, Heinrichs et al. 2009).

Bei Müttern, die Bilder von ihren Kindern betrachteten, ließen sich durch funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) Aktivierungen in Gehirnregionen finden (Bartels und Zeki 2004), in denen eine hohe Dichte von Oxytocin- und Vasopressinrezeptoren vorbeschrieben ist (Loup, Tribollet et al. 1991, s. auch Kapitel 1.3.2).

Bei einem anderen Versuch wurden Mütter und Väter beim Spielen mit dem eigenen Säugling gefilmt und die Art der Kontaktaufnahme der Eltern in zwei verschiedene Kategorien eingeteilt. Die Mütter bevorzugten eher zugeneigt-zärtliche Kontaktaufnah- me („affectionate touch“), während die Väter sich dem Säugling eher auf stimulierende Art näherten („stimulatory touch“). Vor und nach der gefilmten Kontaktzeit mit dem Säugling wurde Oxytocin im Plasma und Speichel bestimmt. Die Ausgangswerte unter- schieden sich bei den Männern und Frauen nicht. Bei Vätern konnte nur ein Anstieg des Oxytocinspiegels gezeigt werden, wenn sie sich durch „stimulatory touch“ dem Kind näherten. Bei Müttern wurde der Anstieg nur nach Umgang mit dem Säugling beobachtet, der als „affectionate touch“ kategorisiert wurde (Feldman, Gordon et al. 2010).

Ergänzend dazu konnte eine andere Arbeitsgruppe in einem doppelblinden, placebokon- trollierten Innersubjektdesign mit Vätern von Kindern (im Alter von 18 Monaten bis fünf Jahren) Effekte von Oxytocin-Nasenspray auf das Verhalten der Probanden zeigen.

Die Väter wurden nach Gabe von Placebo oder Oxytocin in einer 15-minütigen Spielsi- tuation mit ihrem Kind beobachtet. Die Fähigkeit der Väter, sensibel auf das Kind zu reagieren und das Spiel für das Kind anregend zu strukturieren, wurden klassifiziert und bewertet. Ebenso wurden Tendenzen der Probanden, kindliche Initiativen und Autono- mien zu beschneiden, sowie Hinweise für negative Emotionen und Ungeduld bei den Vätern skaliert. Der Vergleich der Ergebnisse ergab, dass die Väter nach exogener Zufuhr von Oxytocin die Spielsituation optimaler und stimulierender strukturierten, dabei geduldiger waren und weniger negative Emotionen zeigten. Die Autoren resü- mierten, dass diese Ergebnisse die Annahme unterstützten, Oxytocin fördere bei Vätern die bewegt-stimulierende Art des Umgangs mit dem Kind (Naber, van Ijzendoorn et al.

2010).

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Angeführte Studien zeigen sowohl einen körperlich messbaren als auch einen im Ver- halten beobachtbaren Effekt von Oxytocin auf den Menschen. Bevor die Fragestellun- gen vorliegender Studie erläutert werden, sollen noch Studien über neuronale Korrelate von Gesichterbetrachtung und Bindungsemotionen vorgestellt werden.

1.4 Funktionelle Bildgebung

1.4.1 Zerebrale Verarbeitung der Gesichterbetrachtung

Zahlreiche Studien beschäftigen sich mit der Frage, welche neuronalen Aktivitäten die Wahrnehmung von Gesichtern hervorruft, wobei methodisch meist auf fMRT oder Positronenemissiontomographie (PET) zurückgegriffen wird. Eine Region im Gyrus (G.) fusiformis fand sich immer wieder bei der Betrachtung von Gesichtern im Ver- gleich zu anderen Objekten. Diese Region wird daher Fusiform Face Area (FFA) genannt (Kanwisher, McDermott et al. 1997). Die Frage, ob der Bekanntheitsgrad zur Person ausschlaggebend für eine unterschiedliche Aktivierung im Bereich des G. fusiformis ist, konnte noch nicht abschließend geklärt werden. Wohl aber konnten je nach Beziehung zur abgebildeten Person (Partner/Partnerin, Eltern, berühmte Persönlichkeit, Fremder) unterschiedliche Gehirnaktivitätsmuster bei den Versuchspersonen festgestellt werden, die auf differenzierende kognitive Weiterverarbeitung des visuellen Stimulus schließen lassen (Kanwisher und Yovel 2006).

Mittels Magnetenzephalographie (MEG) wurde die neuronale Reaktion sowohl bei kinderlosen Erwachsenen und Eltern auf Kinderfotos untersucht. Bilder von Erwachse- nen dienten zum Vergleich, um die spezifische Reaktion auf das „Kindchenschema“ bei den Teilnehmern zu detektieren. Beschrieben wurde dafür eine frühe Reaktion im medialen orbitofrontalen Kortex, die sich bei ausgewachsenen Gesichtern nicht findet.

Ansonsten fand sich kein Unterschied in der neuronalen Aktivität (Kringelbach, Lehto- nen et al. 2008). Fotos der Gesichter von Säuglingen mit neutralem Gesichtsausdruck aktivierten die Areale der Gesichtswahrnehmung einschließlich der FFA bei den Müt- tern, die Fotos sowohl ihrer eigenen als auch fremder Kinder im MRT anschauten.

Signifikante Unterschiede der Gehirnaktivität zwischen diesen Stimuli fanden sich nicht. In diesem Setting wurden den Probandinnen zusätzlich Bilder mit fröhlichem und

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traurigem Gesichtsausdruck der Säuglinge gezeigt. In der Gesamtauswertung bezüglich aller Stimuli fanden sich durchaus deutliche Unterschiede zwischen der Betrachtung des eigenen und des fremden Kindes (Strathearn, Li et al. 2008). Dass der abgebildete Gesichtsausdruck (z.B. fröhlich oder traurig) die neuronale Aktivität beim Betrachter verändert, wurde schon zuvor erkannt. Während Fotos von traurigen Gesichtern eher den ventrolateralen präfrontalen Kortex und den anterioren Anteil des Gyrus cinguli aktivierten, verursachten fröhliche Gesichter eher Erregungen im dorsolateralen präfrontalen Kortex und im übrigen Teil des Gyrus cinguli sowie im inferioren Tempo- rallappen (Habel, Klein et al. 2005).

1.4.2 Neuronale Korrelate der emotionalen Eltern-Kind-Bindung

Die Ergebnisse verschiedener Arbeitsgruppen deuten auf bestimmte neuronale Korrela- te des emotionalen Bindungsempfindens hin. Ausgelöst wurden diese häufig durch visuelle, aber auch durch akustische oder olfaktorische Stimuli, um dann durch funktionelle Bildgebung erfasst zu werden.

Lorberbaum et al. verglichen die Wirkung von Säuglingsgeschrei und Kontrollgeräu- schen auf Mütter. Spezifisch für die Reaktion auf die Säuglingsgeräusche zeigten sich Aktivierungen im Hypothalamus, Thalamus, ventrolateralen präfrontalen Kortex (BA 47), im Temporallappen (auditorischer Kortex BA 20, 21 und 22) sowie im ventralen Tegmentum, Substantia nigra, Nlc. caudatus, Putamen und Globus pallidus. Das anteriore Cingulum wurde auch durch Kontrollgeräusche aktiviert. Die Arbeitsgruppe schloss daraus, dass letztgenannte Struktur für maternales Verhalten nicht bedeutsam sei. Zu- dem beobachteten sie, dass die Säuglingsgeräusche eine Dominanz in der rechten He- misphäre auslösten, während die Kontrollgeräusche ein bilateral symmetrisches Akti- vierungsmuster hervorriefen. Dies sei ein weiterer Hinweis auf die rechtshemisphärische Verarbeitung emotionaler Reize (Lorberbaum, Newman et al.

2002).

Bei längerer Betrachtung (30 Sekunden) von Bildern des eigenen Neugeborenen im Vergleich zu den Bildern fremder Säuglinge fanden sich bei jungen Müttern hauptsäch- lich Gehirnaktivitäten im occipitalen Kortex einschließlich des fusiformen Gyrus und im orbitofrontalen Kortex (BA 11/47). Die Autoren deuteten dies als Hinweis für die

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Annahme, der orbitofrontale Kortex sei eine Region für die Verarbeitung positiver Emotionen und Affekte. Der umgekehrte Kontrast, also beim Betrachten des fremden Säuglings, ergab bilaterale Erregungen der Brodmann-Areale (BA) 20 und 21 im Tem- porallappen. Dies sei als Folge der Verarbeitung eines der untersuchten Person unbekannten menschlichen Stimulus zu werten, sowie im Vergleich dazu der bekannte Stimulus den Gyrus fusiformis aktiviert (Nitschke, Nelson et al. 2004).

In einer weiteren Studie wurde durch Leibenluft et al. versucht, einen Unterschied zwischen der Wahrnehmung des Bildes des eigenen, eines bekannten und eines unbekannten Kindes zu zeigen. Bei Müttern zeigten sich u.a. Aktivierungen im Bereich des anterioren Cingulum, im dorsomedialen und im dorsolateralen präfrontalen Kortex sowie in der linken Inselrinde und im Thalamus. Es konnten auch weitere subkortikale Erregungen im Putamen, Globus pallidus und der rechten Amygdala gefunden werden.

Das bekannte Kind konnte Aktivierungen im Bereich des BA 22 des Temporallappens auslösen. Auch für den Vergleich der Bilder eines völlig fremden Kindes mit einem unbekannten konnten bestimmte aktivierte Hirnregion detektiert werden. Dabei zeigte sich das neuronale Aktivierungsmuster bei der Betrachtung eines unbekannten Kindes ausgeprägter. Erhöhte neuronale Aktivität fand sich vor allem im dorsolateralen präfrontalen Kortex, im Occipitallappen einschließlich Gyrus lingualis und fusiformis sowie subkortikal (Amygdala, Thalamus, Ncl. caudatus). Durch die Wahrnehmung des bekannten Kindes wurden hauptsächlich Aktivierungen im Bereich des Frontallappens gefunden (Gyrus cinguli anterior, dorsomedialer präfrontaler Kortex und orbitofrontaler Kortex). Im selben Setting wurden auch Aktivierungen durch Betrachten von Erwach- senen- und Kindergesichtern verglichen. Dabei zeigten sich für die Kindergesichter eine stärkere neuronale Antwort insbesondere im fusiformen Gyrus, im Temporallappen und subkortikale Aktivität in der Inselrinde und im Thalamus, insgesamt aber ein dissemi- niertes Bild mit zusätzlichen Erregungen im Frontal- und Parietallappen (Leibenluft, Gobbini et al. 2004).

Auch Bartels und Zeki zeigten Müttern Bilder des eigenen und anderer Kinder, sowie bekannter und fremder Erwachsener. Sie fanden für die Wahrnehmung bekannter Kin- der ähnliche Ergebnisse wie beim Betrachten der eigenen Kinder, wobei sich die Akti- vierung schwächer darstellte. Im einzelnen wurden bilaterale Aktivierungen in der

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medialen Inselrinde, dem dorsalen und ventralen Anteil des anterioren Gyrus cinguli und dem Striatum (Putamen, Globus pallidus) gefunden, die sich auch durch Bilder von Erwachsenen auslösen ließen. Als spezifische neuronale Korrelate für mütterliche Emotionen bei der Betrachtung der Kinderbilder wurden der laterale orbitofrontale Kortex und lateraler präfrontaler Kortex (BA 46/45), sowie Teile des Thalamus und des periaquäduktalen Graus beschrieben. Die Autoren bringen die aktivierten Areale mit dem Belohnungssystem und der cerebralen Verteilung von Oxytocinrezeptoren in Verbindung und beschreiben Gemeinsamkeiten und Zusammenhänge dieser Systeme mit dem maternalen Bindungsverhalten. Die Erregung in der Inselrinde und im Gyrus cinguli anterior stellten sich als neuronale Korrelate der Verarbeitung positiver emotionaler Stimuli dar (Bartels und Zeki 2004). Dieses Aktivierungsmuster findet sich auch beim betrachten der Bilder der Lebenspartner im Vergleich zu Freunden der Versuchs- personen. Zusätzlich zeigten sich bei dieser Studie zu romantischer Liebe noch Erre- gungen im posterioren Hippocampus, Ncl. Caudatus und Putamen. Auffällig waren hier die Deaktivierungen im präfrontalen und parietalen Kortex sowie im Temporallappen (BA 21/22) und der Amygdala. Es ließen sich keine Geschlechterunterschiede der neuronalen Aktivität in diesem Setting finden (Bartels und Zeki 2000).

Durch die Bilder des eigenen Säuglings im Vergleich zu anderen Säuglingen konnten auch Strathearn et al. Gehirnaktivitäten im Bereich des Frontallappens und des Tempo- rallappens finden. Zudem beschrieben sie Aktivierungen in der prä- und postzentralen Rinde und dem Gyrus lingualis (BA 18/19). Ein ausgeprägtes Aktivierungsmuster fand sich subkortikal (Substantia nigra, Putamen, ventrales Striatum, Inselrinde, Thalamus, Amgydala), sowie im Hirnstamm (ventrales Tegmentum) und im vorderen, mittleren und hinteren Teil des Gyrus cinguli. Bei der Präsentation von unterschiedlichen Ge- sichtsausdrücken (fröhlich, neutral, traurig) der Säuglinge, zeigten sich bei den Müttern nur auffällige Effekte bei der Wahrnehmung der lachenden Gesichter des eigenen Säuglings und zwar im Bereich des Putamen (bilateral), Substantia nigra, Thalamus und Amgydala. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass alle Säuglingsbilder die Sehrinde vom primären visuellen Kortex bis zum Temporallappen und auch die für die Gesich- terwahrnehmung spezifischen fusiformen Gyrus aktivierten (Strathearn, Li et al. 2008).

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Auch mittels Elektroenzephalografie (EEG) konnten Effekte bei Müttern und Adoptiv- müttern für die Wahrnehmung der Bilder des eigenen Kindes erfasst werden. Sie werden als Hinweis gedeutet, dass die Fotos der Kinder spezifische mütterliche Aufmerk- samkeit erhöhen. Signifikante Unterschiede beim Betrachten von Bildern den Müttern bekannter Kinder und bekannter Erwachsener fanden sich nicht (Grasso, Moser et al.

2009).

Eine andere Arbeitsgruppe überprüfte mittels fMRT die neuronalen Reaktionen von Müttern bei der Betrachtung von kurzen Videosequenzen, die ihre und andere Kleinkin- der in der Interaktion mit der jeweiligen Mutter oder alleine zeigten. Auch sie fanden Aktivitäten im Frontallappen (BA 6), speziell im orbitofrontalen Kortex (BA 47), im Temporallappen (BA 39) und subkortikal in der anterioren Inselrinde, im Putamen und Thalamus. Auffällig waren dabei die signifikant unterschiedlichen neuronalen Aktivitä- ten bei der Betrachtung des Kindes alleine im Vergleich zu der Spielsituation mit der Bezugsperson (Noriuchi, Kikuchi et al. 2008).

1.5 Fragestellungen

Durch die vorliegende Arbeit soll der Einfluss von Oxytocin auf die Wahrnehmung von Kindergesichtern bei Vätern gezeigt werden. Dazu dient ein placebokontrolliertes, doppelblindes Innersubjektdesign. Nach intranasaler Gabe von Oxytocin oder Placebo wurden den Probanden Fotos der Gesichter des eigenen, eines bekannten und eines unbekannten Kindes gezeigt und die Gehirnaktivität mittels fMRT aufgezeichnet (s.

Kapitel 2).

Zunächst sollen durch Präsentation dieser visuellen Stimuli vorbeschriebene gesichts- spezifische Gehirnregionen angeregt werden (s. Kapitel 1.4.1).

Dabei soll geprüft werden, ob der Bekanntheitsgrad zum abgebildeten Kind unter Pla- cebobedingung eine Rolle bei der Wahrnehmung der Kindergesichter spielt und inwie- fern die Gehirnaktivität durch die Präsentation der unterschiedlichen Stimuli beeinflusst wird. Folgende Hypothesen dienen der Annäherung:

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a) Die neuronale Aktivität unterscheidet sich je nach Bekanntheitsgrad in den für die Wahrnehmung und Wiedererkennung von Gesichtern spezifischen Gehirn- arealen und anderen Arealen.

b) Das Betrachten des eigenen Kindes des Probanden aktiviert zusätzliche Gehirn- areale zum Beispiel im Bereich des orbitofrontalen Kortex und des subkortika- len Belohnungssystems.

Ziel der Arbeit ist die Beantwortung der Frage nach dem Einfluss exogenen Oxytocins auf die Gehirnaktivität der Väter beim Betrachten der Kindergesichter. Folgende Hypo- thesen werden postuliert:

c) Intranasal zugeführtes Oxytocin steigert die neuronale Aktivität in den Arealen der Gesichterwahrnehmung bei der Betrachtung der Kinderbilder.

d) Oxytocin hat einen differentiellen Effekt auf die neuronale Wahrnehmung der verschiedenen Bekanntheitsgrade (eigenes, bekanntes und unbekanntes Kind).

Der Einfluss von Oxytocin auf die in dem Moment gefühlte Nähe zum abgebildeten Kind soll durch die Verhaltensbeobachtung mittels einer Visuellen Analogskala (VAS) detektiert werden:

e) Intranasale Applikation von Oxytocin beeinflusst das Verhalten der Probanden dahingehend, dass auf der Skala größere Nähe zu den Kindern visualisiert wird.

Die Beantwortung dieser Hypothesen soll differentielle Zusammenhänge des Neuropep- tids Oxytocin mit unterschiedlichen Bindungsemotionen bei gesunden Vätern aufzei- gen.

Ziel der Arbeit ist es, einen Beitrag zur Aufklärung der zentralen Wirkungsweise von Oxytocin zu leisten. Wissenschaftliche Fortschritte hinsichtlich der Bedeutung des Neuropeptids bei psychiatrischen und psychosomatischen Erkrankungen sowie des potentiellen Einsatzes als Therapeutikum sollen somit sinnvoll ergänzt werden.

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2 Material, Probanden und Methoden

2.1 Probanden

An der Untersuchung nahmen 21 psychisch gesunde, rechtshändige Männer teil, die biologische Väter mindestens eines Kindergartenkindes im Alter von drei bis sechs Jahren sind. Die Rekrutierung der Probanden erfolgte in Hannover und Umgebung.

Ausgeschlossen werden musste ein Proband aufgrund unzureichender Datenqualität bei technischen Problemen sowie ein weiterer bei nicht vollständig abgeschlossener Unter- suchung, so dass die Auswertung von n = 19 Probanden im Alter von 24 bis 51 Jahren erfolgen konnte (durchschnittlich 39,3 Jahre, ±6,2).

Die Teilnehmer wurden im Vorfeld ausführlich mündlich und schriftlich über die Studie und den Ablauf informiert (s. Anhang). Insbesondere wurde darauf hingewiesen, dass die Einwilligung zur Teilnahme an der Studie zu jedem Zeitpunkt ohne Angabe von Gründen und ohne Nachteile für die Person zurückgezogen werden kann. Jeder Proband willigte vor Beginn der Untersuchungen schriftlich ein. Eine Aufwandsent- schädigung in Höhe von 30 € wurde nach Beendigung aller Untersuchungen gezahlt.

Im Vorfeld erhielt jede Versuchsperson ein Informationsschreiben zu Verhaltensregeln vor und an dem Untersuchungstag, sowie Hinweise zum sicheren Verhalten im Unter- suchungsraum (s. Anhang). Über die potentielle Gefahr durch Metallteile wurde jede Versuchsperson unterrichtet. Zudem wurde jeder Teilnehmer an beiden Untersuchungs- tagen mit der üblichen, für klinische Zwecke verwendeten, Aufklärung zur MRT- Untersuchung (s. Muster im Anhang) aufgeklärt. Während der Untersuchung hatten die Probanden die Möglichkeit, mittels Betätigung eines Alarmballs den Abbruch der Messung zu erwirken.

Die Genehmigung durch das Ethikkommission der Medizinischen Hochschule Hanno- ver lag durch Bewilligung des Amendments der Studie vom Ethikantrag Nr. 4926 vor.

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2.1.1 Ausschlusskriterien

Die Kriterien zur Tauglichkeit der Probanden wurden sorgfältig definiert und setzten sich für vorliegende Studie aus verschiedenen Komponenten zusammen. Ziel war zum einen die Bildung einer im neurologisch-psychiatrischen Bereich gesunden Probanden- gruppe ohne schwere körperliche Erkrankungen. Zum anderen sollte die Unbedenklich- keit der Durchführung von MRT-Untersuchung und Nasensprayapplikation sichergestellt werden. Zur besseren Vergleichbarkeit der funktionellen Daten wurden nur Rechtshänder eingeschlossen. Die Informationsschreiben, Instruktionen und Fragebö- gen waren alle in deutscher Sprache verfasst. Fließende Deutschkenntnisse waren daher Vorraussetzung zur Teilnahme. Durch einen Telefonfragebogen (s. Anhang) wurden demnach folgende Ausschlusskriterien detektiert:

 Uneindeutige Rechtshändigkeit durch Edinburgh-Score (Oldfield 1971)

 Unzureichende Deutschkenntnisse

 Schwere chronische Krankheiten

 Psychiatrische Erkrankungen (einschließlich Substanzmittelmissbrauch)

 Neurologische Erkrankungen

 Einnahme von Psychopharmaka oder bewusstseinsbeeinflussender Substanzen Kontraindikationen für eine MRT-Untersuchung mit Videobrille:

 Metalle im Körper ohne vorliegenden schriftlichen Nachweis der MRT- Tauglichkeit

 Implantate (z.B. Herzschrittmacher)

 Klaustrophobie

 Fehlsichtigkeit über +2 Dioptrien oder -5 Dioptrien ohne Linsenkorrektur (Grenzen der Korrektur durch die Videobrille)

Kontraindikationen für die Applikation des Nasensprays:

 Starke Allergie

 Akute Erkältung

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2.2 Studiendesign

Bei vorliegender Studie handelt es sich um ein randomisiert- doppelblindes, placebokontrolliertes, zweifaktorielles Innersubjekt-Design mit den Faktoren „Behandlung“² und dem „Bekanntheitsgrad“ zum Kind.

Die Probanden wurden zu zwei verschiedenen Untersuchungsterminen im Abstand von zwei bis vier Wochen möglichst zur selben Uhrzeit (± 2 Stunden) eingeladen.

An jedem Termin wurde ein Spray in der Abfolge der verblindeten Randomisierungs- liste verwendet, welches entweder Placebo (Pla) oder Oxytocin (Oxy) enthielt. Der Untersuchungsablauf war jeweils identisch.

Bei dem verwendeten experimentellen Paradigma handelte es sich um ein Event- related-Design mit drei verschiedenen Abstufungsgraden des Faktors „Bekanntheits- grad“. Fotos des eigenes Kindes (OC), eines dem Probanden bekannten Kindes (FC) und eines unbekannten Kindes (UFC) stellten diese drei Abstufungen dar. Jede dieser Bedingungen wurde durch sechs verschiedene bearbeitete Farbfotos jedes Kindes realisiert (Stimuli). Jedes Bild wurde insgesamt zehn Mal verwendet (180 Stimuli), somit wurde jede Bedingung (OC, FC, UFC) insgesamt 60 mal gezeigt und den Pro- banden während der MRT-Untersuchung in pseudorandomisierter Form präsentiert.

2.2.1 Stimuli

Nach mündlicher Einwilligung zur Studienteilnahme wurden die Fotos der Kinder mit einer digitalen Spiegelreflexkamera vor einem weißen Hintergrund aufgenommen. Jeder Proband nannte dafür ein ihm bekanntes Kindergartenkind mit dem selben Geschlecht und ähnlichem Alter wie das eigene Kind, das für die Studie fotografiert werden konnte.

Auf den Bildern ist kein Schmuck oder auffälliger Haarschmuck zu sehen. Brillenträ- gerrinnen und –träger wurden gebeten, ihre Brille für die Fotoaufnahmen abzunehmen.

Weiterbearbeitet wurden ausschließlich die Fotos, auf denen die Kinder mit einem freundlichen Gesichtsausdruck direkt in die Kamera geblickt haben. Die Weiterverar-

2 „Behandlung“ meint die Applikation von Oxytocin- oder Placebospray.

(32)

beitung erfolgte mit Corel Photo-Paint X 4. Jedes Bild wurde mit einer grauen ovalen Maske (Farbe gray 44, RGB (112, 112, 112) versehen, in der das Gesicht auf die gleiche Größe gezogen wurde. Die Gesichtsachsen wurden horizontal und vertikal ausgerichtet.

Die Qualität der Fotos bezüglich der genannten Bedingungen und die Ergebnisse der Weiterarbeitung wurden vor der Verwendung durch die anderen Mitglieder der Arbeits- gruppe kontrolliert.

Jedem Vater wurde ein weiteres ihm völlig unbekanntes Kind mit dem selben Ge- schlecht und ähnlichem Alter wie das eigene Kind zugeordnet. Vor Beginn der Untersu- chung wurde abgefragt ob die Zuordnung der Stimuli zu den Kategorien zutrifft und somit auch sichergestellt, ob die Einordnung „unbekanntes Kind" tatsächlich zutrifft.

Die bearbeiteten Fotosätze des eigenen oder bekannten Kindes der Probanden wurden bei anderen Untersuchungsteilnehmern (die Zustimmung der Erziehungsberechtigen vorausgesetzt) als unbekanntes Kind präsentiert. So sollte ausgeschlossen werden, dass der Einflussfaktor „Bekanntheitsgrad“ durch den Effekt eines bestimmten Kindes konfundiert wird. Für die letztlich auswertbaren Daten wurden insgesamt Bilder von 38 verschiedenen Kindern im Alter von 36 bis 81 Monaten verwendet. Neun Väter sahen Bilder ihrer Tochter und anderer Mädchen, zehn Väter sahen die Bilder ihres Sohnes und anderer Jungen.

2.2.2 Versuchsablauf

Der Proband erhielt die Instruktionen vor Beginn des Versuches in schriftlicher (s.

Anhang) und mündlicher Form. Besonders betont wurde die Anweisung, möglichst ruhig zu liegen und die Bilder aufmerksam anzuschauen.

Vor Beginn der funktionellen Messreihen wurden von jedem Probanden an beiden Untersuchungsterminen strukturelle T1-gewichtete Aufnahmen zur anatomischen Referenz des gesamten Gehirns angefertigt.

Das Paradigma mit den visuellen Stimuli wurde jeweils 30 Minuten nach Applikation des Sprays gestartet. Präsentiert wurden die Stimuli mittels der Software Presentation

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Version 13.0 (Neurobehaviorial Systems). Jeder Stimulus wurde für 2000 ms präsentiert mit einer Pause von 4 ± 0,7 Sekunden (Jitter)³. Nach jeweils 60 Stimuli erfolgte eine Pause von zehn Sekunden, während der die MRT-Messung nicht unterbrochen wurde.

Das Wort „Achtung“ signalisierte den Beginn des nächsten Durchgangs. Die Gesamt- zeit des Experimentes betrug 18 Minuten 49 Sekunden.

2.2.3 Nasenspray

Verwendet wurden zwei Sets (Chargennummer 090317 und 090917) des Nasensprays Syntocinon® und Placebo (mit gleicher Zusammensetzung jedoch ohne Wirkstoff). Die Zuteilung der Sprays zu den Versuchspersonen erfolgte durch eine balancierte Rando- misierung einer vom Untersuchungsablauf unabhängigen Person.

Es wurden nach einem festen Applikationsschema 24 IU Oxytocin oder Placebo doppelblind verabreicht. Dabei wurden jedem Probanden beginnend mit dem Zeitpunkt 0’

pro Nasenloch jeweils drei Hübe mit je 4 IU Oxytocin (oder Placebo) im Abstand von einer Minute appliziert.

Die Entblindung erfolgte erst nach Abschluss der Datenerhebung und Einzelsub- jektsauswertung aller Probanden.

2.3 Datenakquisition 2.3.1 Geräte und Einstellungen

Die Daten wurden mit einem 1,5 Tesla Siemens Avanto Magnetresonanztomographen (MRT) aufgezeichnet. Die Messparameter wurden wie folgt eingestellt:

TR = 2100 ms TE = 30 ms

35 verschachtelt-aufsteigende (interleaved-ascending) Schichtaufnahmen

3 Das Vorgehen mit einer Präsentationsdauer der Stimuli ungleich der Impulswiederholungszeit (TR) und zeitlich variablen Pausen zwischen den Stimuli wird „Jitter“ genannt. Ziel dabei ist es, die Schichthöhe zum Zeitpunkt des Erscheinens des Stimulus zu variieren.

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Schichtdicke = 3 mm Gap = 25 %

Flipwinkel= 90°

Field of View = 192 mm Bildgröße = 64 x 64 Pixel

Die Schichtpositionierung erfolgte entlang der AC-PC-Linie (parallel zur Verbindung zwischen anteriorer und posteriorer Kommissur).

2.3.2 Equipment

Die Stimuli wurden mittels Videobrille der Fa. Nordic NeuroLab (NNL) gezeigt. Diese Brille wurde individuell auf das Sehvermögen des Probanden eingestellt, so dass die Bilder in guter Qualität betrachtet werden konnten. Die Probanden erhielten Kopfhörer (Fa. NNL), um während der Messung ihr Gehör zu schützen. Vor und nach der Mes- sung war es der Versuchsleitung möglich, über diese Kopfhörer mit dem Probanden zu kommunizieren. Zur verbesserten Stabilisierung wurde der Kopf in der vorgefertigten Schale zusätzlich abgepolstert.

2.4 Psychologische Messinstrumente 2.4.1 Standardisierte Befindlichkeitsfragebögen

Vor Beginn beider Messungen wurde jeder Proband gebeten, drei Selbstauskunftsfrage- bögen auszufüllen (s. Anhang). Das Beck-Depressions-Inventar (BDI), welches aus 21 Items besteht, die jeweils vier Aussagen zu einem klinischen Symptom der Depression mit steigender Intensität benennen (Hautzinger, Bailer et al. 1995). Weiterhin wurden die Trait-Version des State and Trait Angst Inventars (STAI-T) mit 20 Items und vier- stufiger Antwortskala bezüglich habitueller Angst (Laux, Glanzmann et al. 1981) und die Toronto Alexithymia Scale (TAS-20) mit 20 Items und fünfstufiger Skala (Bagby, Parker et al. 1994) in deutscher Sprache (Bach, Bach et al. 1996) zur Abschätzung der