Archiv "Adipokine: Mögliches Bindeglied zwischen Insulinresistenz und Adipositas" (20.12.2004)

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dipositas und Insulinresistenz sind wichtige Faktoren in der Pathogenese des Typ-2-Diabe- tes-mellitus und weiterer assoziierter metabolischer und vaskulärer Störun- gen wie Dyslipidämie und Hyperto- nus. Das gemeinsame Auftreten dieser Erkrankungen hat zur Prägung des Begriffs „metabolisches Syndrom“ ge- führt, das ein Hauptrisikofaktor für die Entstehung der Arteriosklerose ist. Die Prävalenz des metabolischen Syndroms hat in industrialisierten Ländern mittlerweile pandemische Ausmaße erreicht (19, 23).

Warum Adipositas und Insulinresi- stenz häufig gemeinsam auftreten, ist nicht vollständig geklärt. In den letzten Jahren wurde gezeigt, dass die bei Übergewicht vermehrten und hyper- trophierten Fettzellen als „endokri- nes Organ“ durch Ausschüttung freier

Fettsäuren und verschiedener Protei- ne, so genannter Adipokine oder Adi- pozytokine, entscheidend zur Entwick- lung von Glucosestoffwechselstörun- gen beitragen. Insbesondere wurde belegt, dass die Adipokine Interleukin- (IL-)6, Tumornekrosefaktor- (TNF-)α und Resistin Insulinresistenz hervor- rufen, während Adiponectin als en-

dogener Insulinsensitizer er- scheint (Grafik 1). Darüber hinaus ist das adipozytense- zernierte Protein Leptin bei der Appetitregulation beson- ders wichtig (Grafik 1). Un- tersuchungen belegen, dass insbesondere Adiponectin, IL-6 und Leptin auch beim Menschen eine pathogenetisch wichtige Rolle bezüglich des metabolischen Syndroms spielen. Des Weiteren zeigen neuere Studien, dass Adipo- kine auch potenzielle Ver- mittler einer durch andere Hormone wie Insulin, Kate- cholamine und Glucocorticoide indu- zierten Insulinresistenz sind. Auch beeinflussen die als Insulinsensitizer be- zeichneten Thiazolidindione (TZDs) und Metformin beträchtlich die Ex- pression von Adipokinen, was einem möglichen Mechanismus ihrer Wir- kung entspricht. Damit sind Adipokine nicht nur Proteine, die Insulinresistenz

Deutsches ÄrzteblattJg. 101Heft 51–5220. Dezember 2004 AA3491

Adipokine:

Mögliches Bindeglied

zwischen Insulinresistenz und Adipositas

Zusammenfassung

Die enge Assoziation von Adipositas und Insu- linresistenz ist seit langem bekannt. Beide Störungen treten beim metabolischen Syndrom auf. In den Mortalitätsstatistiken der industria- lisierten Welt steht das metabolische Syndrom mit seinen kardiovaskulären Komplikationen an erster Stelle. In den letzten Jahren wurde ge- zeigt, dass Fettzellen endokrin aktiv sind und verschiedene Faktoren wie Adiponectin, Inter- leukin-6, Leptin, Tumornekrosefaktor ααund Re- sistin sezernieren. Diese so genannten Adipoki- ne beeinflussen maßgeblich den Energiestoff- wechsel und die Insulinsensitivität. Sie könnten daher das fehlende kausale Bindeglied einer Verknüpfung von erhöhtem Körpergewicht und Insulinunempfindlichkeit darstellen. Ein in- direkter Beleg für die Bedeutung von Adipoki- nen für die Energie- und Glucosehomöostase ist auch, dass einerseits insulinsensitivierend wir-

kende Medikamente wie Thiazolidindione und Metformin sowie andererseits Insulinresistenz induzierende Hormone wie Katecholamine und Glucocorticoide die Regulation von Adipokinen beeinflussen. Der aktuelle Wissenstand bezüg- lich der Wirkung und Regulation wichtiger Adi- pokine wird dargestellt und die potenzielle künftige klinische Anwendung bei Insulinresi- stenz und Adipositas diskutiert.

Schlüsselwörter: Adipokin, Adipositas, Diabe- tes mellitus, Insulinresistenz, Leptin

Summary

Adipocytokines: Possible Link between Insulin Resistance and Obesity

For long it has been known that insulin resist- ance and obesity are linked. Recently, evi- dence has been accumulating that adipocytes

secrete several proteins including adiponectin, interleukin-6, leptin, tumour necrosis factor αα, and resistin which influence insulin sensitivity profoundly. Therefore, these so-called adi- pocytokines might provide a novel molecular link between increased adiposity and impaired insulin sensitivity. Moreover, insulin-sensitiz- ing thiazolidinediones and metformin, as well as insulin resistance-inducing hormones such as catecholamines and glucocorticoids, appear to mediate part of their effects on glucose me- tabolism via regulation of adipocytokines. In the present review, the current knowledge on how major adipocyte-secreted proteins influ- ence insulin sensitivity and how they are regu- lated by hormones and drugs is summarized and its implications for insulin resistance and obesity are discussed.

Key words: adipocytokine, obesity, diabetes mellitus, insulin resistance, leptine

1Klinik für Innere Medizin III (Direktor: Prof. Dr. med.

Michael Stumvoll), Universität Leipzig

2Klinik für Innere Medizin I (Direktor: Prof. Dr. med. Horst- Lorenz Fehm), Universität Lübeck

Mathias Fasshauer¹ Johannes Klein² Matthias Blüher¹ Ralf Paschke¹

M E D I Z I N

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und Adipositas sowie metabolisches Syndrom und Diabetes mellitus potenziell miteinander verbinden, sondern auch mögliche Angriffspunkte der Be- handlung dieser Krankheitsentitäten.

Adiponectin – Insulinsensitizer und potenzieller

Endothelschützer

Adiponectin wurde in den Jahren 1995 und 1996 durch vier unabhängige Gruppen kloniert, wobei verschiedene experimentelle Herangehensweisen genutzt wurden (16, 22, 28, 36). Erst seit 2001 kristallisiert sich jedoch her- aus, dass Adiponectin im Gegensatz zu allen anderen bekannten Adipokinen eine profunde, insulinsensitivierende Wirkung entfaltet (Grafik 2). So zei- gen einige Studien, dass vollständiges Adiponectin mit einer Größe von 30 kDa die insulininduzierte Inhibition der Glucosesekretion von Leberzellen verstärkt (Grafik 2) (2, 48). Auch im Muskel wirkt Adiponectin insulinsensitivierend, wobei vor allem ein C-ter- minales 16 kDa großes Fragment sehr potent die Fettsäureoxidation stimuliert und dadurch die Plasmaglucose- spiegel senkt (Grafik 2) (48, 50). In- teressanterweise scheint Adiponectin über eine Aktivierung der Adenosin- Monophosphat-Kinase (AMPK) zu wir- ken, die auch die Insulinsensitivierung nach sportlicher Betätigung vermittelt (42, 48).

Durch Studien an Mäusen, bei de- nen das Adiponectin-Gen spezifisch ausgeschaltet wurde, ist darüber hinaus erkennbar, dass dieses Adipokin nicht nur die Insulinempfindlichkeit erhöht, sondern auch die Ausbildung arteriosklerotischer Gefäßveränderun- gen unterdrückt (21, 49). So war die In- tima der Gefäße von Mäusen ohne Adiponectin signifikant dicker, verglichen mit Kontrolltieren, was eine Funk- tion von Adiponectin als endothelpro- tektiven Faktor nahelegt (21, 49). Eine Arbeit der Gruppe um Prof. Pfeiffer, Berlin, impliziert ferner, dass niedrige Adiponectinspiegel mit einem erhöh- ten Risiko einhergehen, künftig einen Diabetes mellitus Typ 2 zu entwickeln (37). Passend zur Rolle von Adiponec- tin als endogenem Insulinsensitizer zei-

gen mehrere Studien ein vermindertes Vorkommen des Proteins in Fett und Serum bei Insulinresistenz und Adipo- sitas (Grafik 2) (15, 16, 46). Darüber hinaus erhöht sich die Adiponectin- synthese bei Gewichtsreduktion (17, 24, 52).

Aus klinischer Sicht ist besonders interessant, dass Synthese und Sekre- tion von Adiponectin durch Thiazoli- dindione sowohl bei diabetischen als auch normalen insulinsensitiven Pro- banden erhöht werden (Grafik 2) (4, 51). Auch zeigen verschiedene Stu- dien der Klinik für Innere Medizin der Universität Lübeck und anderer Ar- beitsgruppen, dass Insulinresistenz-induzierende Hormone wie Insulin, Ka- techolamine, Glucocorticoide, TNF-α

und IL-6 sowie das neu entdeckte or- exigen wirkende Magenhormon Ghre- lin die Adiponectinexpression im Fett- gewebe inhibieren. Damit kann potenziell über eine Herunterregulation dieses Adipokins die Insulinempfindlich- keit vermindert werden (Grafik 2) (7, 10–12, 31). Einschränkend muss darauf hingewiesen werden, dass bisher keine klinischen Studien verfügbar sind, welche die Effekte von Adipo- nectin beziehungsweise Adiponectin- analoga auf die Insulinempfindlich- keit und Arteriosklerose beim Men- schen direkt testen. Erst diese künftig zu erwartenden Untersuchungen werden klären, ob Adiponectin oder Ana- loga einen neuartigen Ansatzpunkt der Behandlung dieser Krankheitsen- titäten darstellen und welche Neben- wirkungen eine solche Therapie auf- weist.

IL-6-Insulinresistenz möglicherweise durch chronische Entzündung

Das IL-6 wurde ursprünglich als ein durch weiße Blutkörperchen sezer- niertes proinflammatorisches Protein beschrieben. Jedoch zeigten verschiedene Studien, dass circa 30 Prozent des zirkulierenden IL-6 durch Fettgewebe produziert wird und es damit auch als Adipokin zu klassifizieren ist (25).

IL-6 vermindert die Insulinempfind- lichkeit sowohl bei Nagetieren als auch beim Menschen, wobei eine Sti- mulation der Glukoneogenese in der Leber offenbar eine wichtige Rolle spielt (Grafik 3) (41, 43). Passend zu seinen Insulinresistenz induzierenden Effekten sind die IL-6-Plasmaspiegel bei insulinunempfindlichen und/oder adipösen Nagern und Menschen signi- fikant erhöht (Grafik 3) (44).

Besonders wichtig ist, dass die IL-6- Konzentrationen im Serum einen prä- diktiven Wert bezüglich der Entste- hung eines Typ-2-Diabetes-mellitus haben, das heißt, Probanden mit er- höhten IL-6-Spiegeln haben ein signifikant erhöhtes Risiko, einen Diabetes zu entwickeln, verglichen mit Personen mit normalen IL-6-Werten (33, 34).

Diese konsistenten Daten unterstüt- zen das Konzept, dass einer chronischen Inflammation bei der Ausprägung von Insulinresistenz und Diabetes mellitus bei Übergewicht pathogenetisch eine wichtige Funktion zukommen könnte – eine Theorie, die in weiterführen- den Übersichtsarbeiten exzellent diskutiert ist (32). Ebenfalls passend zur Rolle von IL-6 als einem zentralen, die Insulinsensitivität vermindernden Adipokin, konnten Studien der Klinik der Autoren und anderer Arbeitsgrup- pen nachweisen, dass Insulinresistenz- induzierende Hormone wie Insulin, Katecholamine, TNF-α, Wachstums- hormon und IL-6 selbst die Synthese von IL-6 in Fettzellen stimulieren und damit potenziell über dieses Adipo- kin die Insulinempfindlichkeit beein- trächtigen (Grafik 3) (6).

Bisher sind jedoch keine klinischen Studien verfügbar, inwieweit eine se- lektive Hemmung von IL-6 zur Steige- rung der Insulinsensitivität führt und sich damit ein neues therapeutisches A

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Fettgewebe sezerniert verschiedene Prote- ine – so genannte Adipokine – die den Ener- giestoffwechsel und die Insulinempfindlich- keit beeinflussen.

Grafik 1

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Prinzip der Behandlung von Insulinre- sistenz und Diabetes mellitus ergeben könnte. Auch die Sicherheit einer Inhi- bition dieses zentralen Interleukins muss kritisch geprüft werden.

Leptin – mehr als ein Regulator der

Nahrungsaufnahme

Leptin wurde im Jahr 1994 kloniert und seine Entdeckung hat das Feld der Adipokine revolutioniert (1). Dies ist vor allem auf die Tatsache zu- rückzuführen, dass Leptin beziehungsweise sein Rezeptor in zwei seit Jahr- zehnten genutzten Mausmodellen, den so genannten ob/ob- und db/db-Mäu- sen, für die auch seltene äquivalente menschliche Syndrome identifiziert wurden, inaktiviert ist. Der Verlust der Leptinwirkung ruft bei diesen Tieren eine ausgeprägte Insulinresistenz und Adipositas hervor (1). Leptin unter- drückt die Gewichtszunahme, indem es die Synthese verschiedener Pro- teine im Hypothalamus in einer Art moduliert, die zu einer Hemmung des Appetits und der Nahrungsaufnahme führt (1).

Darüber hinaus wirkt dieses proto- typische Adipokin auch direkt in der Peripherie einschließlich dem Fettge- webe (20) und steuert unter anderem so vielfältige Funktionen wie Frucht- barkeit, Immunsystem, Knochenstoff- wechsel und Angiogenese (Tabelle) (35). Auf Grundlage der ersten Studi- en bestand die Hoffnung, dass durch Gabe von Leptin Appetit und Nah- rungszufuhr verringert werden könn- ten und damit ein therapeutischer Angriffspunkt der pandemisch zuneh- menden Adipositas möglich sei. Aller- dings konnte bis heute der therapeutische Einsatz von Leptin beziehungsweise Leptinrezeptoragonisten beim Großteil der adipösen Patienten nicht realisiert werden. Dies ist vor allem darauf zurückzuführen, dass beim normalen übergewichtigen Menschen kein Mangel sondern im Gegenteil ein Überfluss von Leptin vorliegt, welches aber offensichtlich im Hypothalamus nicht wirkungsvoll den Appetit unter- drückt (1). Bei Adipositas scheint so- mit keine Leptindefizienz sondern ei-

ne Leptinresistenz vorzuliegen, die bisher therapeutisch nicht anzugehen ist und einen intensiven Forschungs- schwerpunkt verschiedener Gruppen weltweit darstellt. Allerdings muss be- tont werden, dass bei verschiedenen Sonderformen der Adipositas und des Typ-2-Diabetes-mellitus ein therapeutischer Nutzen von Leptin bewiesen werden konnte. So kam es zu einer drastischen Reduktion von Körperge- wicht und Nahrungsaufnahme bei stark adipösen, hyperphagen Kindern mit genetisch determiniertem Leptin- mangel (5). Daneben ist die beträchtli-

che Wirkung von Leptin bei Patienten mit schwerem lipa- trophen Diabetes mellitus bemerkenswert. Oral et al.

konnten zeigen, dass die al- leinige Gabe dieses Adipo- kins zur drastischen Senkung der Insulinresistenz bei dieser Sonderform des Diabetes mellitus führt (30).

TNF- αα – wichtig nur bei Tieren?

TNF-α wurde bereits 1993 erstmals in tierexperimentel- len Studien als ein Adipokin beschrieben, das die Insulin- empfindlichkeit in Mäusen entscheidend vermindert (Ta- belle) (14). Dieser Insulinresi- stenz-auslösende Effekt wird vor allem durch eine Hem- mung von Insulinsignalmo- lekülen verursacht (13, 38).

Passend zum negativen Ef- fekt von TNF-α auf die In- sulinempfindlichkeit weisen verschiedene Mausmodelle der Adipositas und Insulinre- sistenz erhöhte Serumkon- zentrationen dieses Proteins auf (26).

Auch eine Neutralisation erhöhter TNF-α-Spiegel durch Antikörper erhöht im Tiermo- dell die Insulinempfindlichkeit (14). Allerdings muss einge- schränkt werden, dass beim Menschen die Daten weit we- niger eindeutig sind. Hier ist die TNF-α-Proteinerzeugung im Fett sehr gering und Studien unter anderem aus der Klinik der Autoren legen nahe, dass sich die Serumkonzentratio- nen dieses Adipokins nicht unterschei- den zwischen insulinunempfindlichen und insulinempfindlichen Probanden mit ähnlichem Körpergewicht (3).

Eine erste Studie zur klinisch thera- peutischen Anwendung einer TNF-α- Inhibition verlief mit enttäuschendem Ergebnis. So wurde, im Gegensatz zum Tiermodell, die Insulinsensitivität nicht durch eine Neutralisierung von TNF-α erhöht (29). Auch im Hinblick auf die zahlreichen beschriebenen Nebenwir- A

Adiponectin wird bei Adipositas vermindert sezerniert und führt zu einer Insulinsensitivierung in Geweben wie Leber, Muskulatur und Fett. Insulinresistenz induzierende Hormone wie Insulin, TNF-αα, IL-6, Katecholamine, Gluco- corticoide und das Magenhormon Ghrelin vermindern, TZDs hingegen erhöhen die Adiponectinproduktion.

Grafik 2

IL-6 wird bei Adipositas vermehrt sezerniert und ruft In- sulinresistenz in Geweben wie Leber, Muskulatur und Fett hervor. Hormone wie Insulin, TNF αα, IL-6, Katechol- amine und Wachstumshormon, welche die Insulinempfind- lichkeit vermindern, stimulieren die IL-6-Produktion.

Grafik 3

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kungen einer derartigen Behandlung er- scheint es unwahrscheinlich, dass künfti- ge Therapien von Insulinresistenz, Dia- betes mellitus Typ 2 und Adipositas auf einer Inhibition dieses Adipokins beru- hen werden.

Resistin – Adipokin mit widersprüchlichen Ergebnissen

Anfang 2001 beschrieb die Arbeitsgrup- pe um Prof. Lazar, Philadelphia, USA, ein neuartiges Adipokin, das Resistin ge- nannt wurde (Tabelle) (39, 40). Die ur- sprünglichen, sehr überzeugenden Daten deuteten an, dass Resistin die Glucoseto- leranz vermindert und in verschiedenen Adipositasmodellen der Maus vermehrt synthetisiert wird (39). Aus klinischer Sicht sehr interessant war die initiale Be- obachtung, dass TZDs die Resistinex- pression vermindern (39). Auf der Basis dieser experimentellen Untersuchungen wurde postuliert, dass Resistin sowohl eine neuartige Verbindung zwischen Adi- positas und Diabetes mellitus als auch ein Mediator der antidiabetischen Effek- te der TZDs darstellen könnte (39).

Die ersten Daten bezüglich der Rolle von Resistin bei Adipositas und Insulin- resistenz konnten in diesem Umfang nicht bestätigt werden. Inzwischen wurden konträre Daten veröffentlicht. Meh- rere Arbeiten zeigten sowohl eine Stimu- lation der Resistinexpression durch TZDs als auch eine verminderte Expres- sion bei Tiermodellen der Insulinresi- stenz und Adipositas (45). Des Weiteren

scheint die Synthese von Resistin im Fettgewebe des Menschen sehr gering zu sein und nicht mit dem Ausmaß der Insu- linresistenz zu korrelieren (18, 27). Auch weisen Daten der eigenen Arbeitsgruppe darauf hin, dass Resistin mit großer Wahrscheinlichkeit nicht die Insulinresi- stenz-induzierenden Effekte verschiedener Hormone wie Insulin, Katecholami- ne und Glucocorticoide vermittelt (8, 9).

Wegen dieser widersprüchlichen Ergeb- nisse und der bisher nicht nachweisbaren Relevanz von Resistin beim Menschen scheint eine künftige therapeutische An- wendung dieses Adipokins beim metabolischen Syndrom als unwahrscheinlich.

Resümee

In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass Adipozyten die Insulinsensiti- vität und den Energiestoffwechsel aktiv beeinflussen, indem sie freie Fettsäuren und verschiedene Adipokine sezernieren.Auf Grundlage der bisher vorliegenden Daten scheinen besonders die Adi- pokine Adiponectin und IL-6 entschei- dende, gegensätzliche Funktionen in der Gesamtkörper-Glucosehomeostase ein- zunehmen. Adiponectin ist ein endoge- ner Insulinsensitizer, der bei Adipositas und Insulinresistenz vermindert ausge- schüttet und durch klinisch eingesetzte TZDs stimuliert wird. Im Gegensatz hierzu wirkt IL-6 Insulinresistenz-indu- zierend und wird bei Übergewicht vermehrt ausgeschüttet. Für Resistin ist die Datenlage zu uneinheitlich, um eine ab- schließende Beurteilung zu ermöglichen.

Sicherlich ist seine Rolle bei Insulinresi- stenz und Adipositas jedoch bei weitem nicht so prominent wie anfangs postuliert und erhofft wurde. TNF-α hat wahr- scheinlich nur bei Nagetieren eine wichtige Funktion. Leptin ist eines der bedeu- tendsten Adipokine für die Stoffwechsel- regulation und beeinflusst bei Tier und Mensch Körpergewicht und Glucose- homöostase. Die genauen Wirkmecha- nismen sind bisher jedoch nur unzurei- chend verstanden.

Auf Grundlage der vorliegenden Er- gebnisse ist zu erwarten, dass spezifische Modulatoren des Fettgewebes durch Be- einflussung der Wirkung von Adiponec- tin und IL-6 künftig die Behandlung der Insulinresistenz, Adipositas und des Dia- betes mellitus ergänzen können. Insbe- sondere nachdem vor kurzem zwei Adi- ponectinrezeptoren beschrieben wurden (47), ist es denkbar, durch Generierung spezifischer Adiponectin-Agonisten eine Insulinsensitivierung zu erreichen.

Danksagung: Die beschriebenen experimentellen Arbei- ten wurden durch Drittmittel der Deutschen Forschungs- gemeinschaft, der Universität Leipzig und der Deutschen Diabetes Gesellschaft ermöglicht.

Manuskript eingereicht: 3. 2. 2004, revidierte Fassung angenommen: 7. 7. 2004

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sin- ne der Richtlinien des International Committee of Medi- cal Journal Editors besteht.

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2004; 101: A 3491–3495 [Heft 51–52]

´ Tabelle ^´

Wirkung verschiedener Adipokine auf die Insulinempfindlichkeit

Adipokin Direkter Einfluss Einschränkungen

auf Insulinsensitivität

Adiponectin Positiv –

IL-6 Negativ –

Leptin Unsicher Wirkt indirekt über Appetit- und Gewichts- regulation auf Insulinsensitivität

Bei Adipositas vorliegende Leptinresistenz nicht ausreichend charakterisiert

TNF-α Negativ Wichtige Funktion nur bei Nagetieren belegt

Resistin Negativ Daten sehr uneinheitlich

Expression beim Menschen nicht sicher IL-6, Interkeukin 6; TNF, Tumornekrosefaktor

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit5104 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. med. Ralf Paschke Ph.-Rosenthal-Straße 27, 04103 Leipzig E-Mail: pasr@medizin.uni-leipzig.de

DÄ online: Ergebnisse

Die Ergebnisse der Fortbildungseinheit „Bild- gebende Diagnostik bei der Abklärung des Kopfschmerzes“ (Heft 45) sind ab dem 17.

Dezember 2004 unter www.aerzteblatt.

de/cme, Rubrik „Meine Daten“ abrufbar. Der cme-Beitrag „Auge und Kopfschmerz“ aus Heft 49 kann noch bis zum 13. Januar 2005 bearbeitet werden.

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