Die Rolle der adjuvanten Strahlentherapie bei WHO-Grad II Meningeomen

Aus der Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie

der Medizinischen Fakultät Charité - Universitätsmedizin Berlin

DISSERTATION

Die Rolle der adjuvanten Strahlentherapie

bei WHO-Grad II Meningeomen

zur Erlangung des akademischen Grades

Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät

Charité - Universitätsmedizin Berlin

von

Saman Moritz Hemmati

aus Berlin

Vorwort

Teilergebnisse der vorliegenden Arbeit wurden veröffentlicht in:

Manuskript: Hemmati SM, Ghadjar P, Grün A, Badakhshi H, Zschaeck S, Senger C, Acker G, Misch M, Budach V, Kaul D. Adjuvant radiotherapy improves

progression-free survival in intracranial atypical meningioma. Radiat Oncol. 2019;14(1):160.

Link: https://doi.org/10.1186/s13014-019-1368-z

Inhaltsverzeichnis

1.3.3.MUTATION DER „TELOMERASE REVERSE TRANSCRIPTASE”(TERT) ... 16

1.3.4.MOBILTELEFONE ... 17 1.4.SYMPTOMATIK ... 17 1.5.DIAGNOSTIK ... 18 1.5.1.BILDGEBUNG ... 18 1.5.2.HISTOLOGIE ... 19 1.6.WHO-KLASSIFIKATION ... 19 1.7.THERAPIE ... 20

1.7.1.„ACTIVE SURVEILLANCE“ UND SYMPTOMATISCHE BEHANDLUNG ... 20

1.7.2.NEUROCHIRURGISCHE RESEKTION ... 20

1.7.3.STRAHLENTHERAPIE ... 21

1.8.ZIEL DER ARBEIT ... 23

2. METHODIK ... 24

2.1PATIENTENPOPULATION,BEHANDLUNGSVERLAUF UND DATENERHEBUNG ... 24

2.2.EIN- UND AUSSCHLUSSKRITERIEN ... 24 2.3.BESTRAHLUNGSTECHNIK ... 25 2.3.1.TECHNISCHE AUSSTATTUNG ... 25 2.3.2.FRAKTIONIERUNGSSCHEMATA ... 26 2.4.NACHBETRACHTUNG („FOLLOW-UP“) ... 26 2.5.E ... 27

2.5.1.PROGRESSIONSFREIES ÜBERLEBEN NACH PRIMÄRER TUMORRESEKTION ... 27

2.5.2.GESAMTÜBERLEBEN NACH PRIMÄRER TUMORRESEKTION ... 27

2.6.UNTERSUCHTE EINFLUSSFAKTOREN ... 27 2.6.1.PATIENTENVARIABLEN ... 27 2.6.2.TUMORVARIABLEN ... 28 2.6.3.THERAPIEVARIABLEN ... 29 2.7.STATISTISCHE AUSWERTUNG ... 29 3. ERGEBNISSE ... 31 3.1.DESKRIPTIVE DATENAUSWERTUNG ... 31

3.1.1.GESAMTKOLLEKTIV,INTERVENTIONSGRUPPE UND KONTROLLGRUPPE ... 31

3.1.2.VARIABLEN MIT METRISCH SKALIERTEM MESSNIVEAU ... 31

3.1.3.VARIABLEN MIT NOMINAL ODER ORDINAL SKALIERTEM MESSNIVEAU ... 31

3.2.VERGLEICH DER GRUPPEN ... 34

3.2.1.T-TEST FÜR UNVERBUNDENE GRUPPEN ... 34

3.2.2.EXAKTER TEST NACH FISHER UND CHI QUADRAT TEST ... 34

3.2.3.MANN WHITNEY UTEST ... 34

3.3.ÜBERLEBENSZEIT- UND REGRESSIONSANALYSEN ... 35

3.3.1.PROGRESSIONSFREIES ÜBERLEBEN ... 35 3.3.2.GESAMTÜBERLEBEN ... 38 4. DISKUSSION ... 40 4.1.STUDIENKOLLEKTIV ... 40 4.2.HYPOTHESENTESTS ... 40 4.3.PROGNOSTISCHE FAKTOREN ... 40

4.3.1.PATIENTENALTER BEI ERSTDIAGNOSE ... 40

4.3.2.PRÄTHERAPEUTISCHES TUMORVOLUMEN ... 41

4.3.3.PATIENTENGESCHLECHT ... 41

4.3.4.INTRAKRANIELLE TUMORLOKALISATION ... 41

4.3.5.RESEKTIONSGRAD NACH SIMPSON ... 42

4.3.6.ADJUVANTE RADIOTHERAPIE ... 42

4.4.LIMITATIONEN DER ARBEIT ... 44

4.4.1.NACHTEILE EINER RETROSPEKTIVEN BEOBACHTUNGSSTUDIE ... 44

4.4.1.1. Fehlende Randomisierung und Selektionsbias ... 44

4.4.1.2. Konfundierungseffekt ... 44

4.4.1.3. Unvollständigkeit der erhobenen Daten ... 45

4.4.2.UNBERÜCKSICHTIGTER STUDIENENDPUNKT ... 46

4.4.3.DAUER DER NACHBEOBACHTUNG ... 46

4.5.FAZIT ... 47

LITERATURVERZEICHNIS ... 48

ANTEILSERKLÄRUNG AN ERFOLGTEN PUBLIKATIONEN ... 56

LEBENSLAUF ... 57

PUBLIKATIONSLISTE ... 59

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Kumuliertes progressionsfreies Überleben der Interventions- bzw. Kontrollgruppe im Zeitraum nach Primärresektion. ... 35 Abbildung 2: Medianes progressionsfreies Überleben nach operativer Resektion in Monaten für beide Gruppen (Interventions- und Kontrollgruppe) sowohl bei

Erstdiagnose als auch bei erstem Rezidiv. ... 36 Abbildung 3: Kumuliertes Gesamtüberleben der Interventions- bzw. Kontrollgruppe im Zeitraum nach Primärresektion. ... 38

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Graduierung der chirurgischen Resektion nach Simpson. ... 21 Tabelle 2: Fraktionierungsschemata. ... 26 Tabelle 3: Intrakranielle Tumorlokalisationen und ihr entsprechendes

Operationsrisiko nach dem CLASS Algorithmus. ... 28 Tabelle 4: Median, Minimum und Maximum für Variablen mit metrisch skaliertem Messniveau. ... 31 Tabelle 5: Absolute und relative Häufigkeiten für Variablen mit nominal oder ordinal skaliertem Messniveau. ... 33 Tabelle 6: Übersicht der durchgeführten statistischen Tests zur Identifikation

signifikanter Unterschiede zwischen Interventions- und Kontrollgruppe bezüglich Patienten-, Tumor- und Therapievariablen. ... 34 Tabelle 7: Medianes progressionsfreies Überleben nach operativer Resektion in Monaten. ... 36 Tabelle 8: Ergebnisse der univariaten Regressionsanalyse nach Cox bzgl. des

Einflusses der Patienten-, Tumor- und Therapievariablen auf das progressionsfreie Überleben nach Primärresektion. ... 37 Tabelle 9: Ergebnisse der multivariaten Analyse nach Cox mit schrittweiser

Vorwärtsselektion bzgl. des Einflusses der Patienten- und Therapievariablen auf das progressionsfreie Übereleben nach Primärresektion. ... 37 Tabelle 10: Ergebnisse der univariaten Regressionsanalyse nach Cox bzgl. des Einflusses der Patienten-, Tumor- und Therapievariablen auf das Gesamtüberleben nach Primärresektion. ... 39

Abkürzungsverzeichnis

FSRT fraktionierte stereotaktische Radiotherapie

HR Hazard Ratio LINAC Linearbeschleuniger Max Maximum Min Minimum MRT Magnetresonanztomographie OS Gesamtüberleben PFS progressionsfreies Überleben PTV Planungs-Ziel-Volumen RT Radiotherapie SRS stereotaktische Radiochirurgie

TERT Telomerase Reverse Transcriptase

WHO Weltgesundheitsorganisation

Abstract

Hintergrund: Meningeome sind die am häufigsten diagnostizierten, primären Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS). Zunehmendes Patientenalter, ionisierende Strahlung, sowie exogene Hormonzufuhr gelten als Risikofaktoren für ihre Entstehung. Unabhängig vom WHO-Grad wird bei potentiell symptomatischen Tumoren in erster Linie eine vollständige operative Resektion angestrebt. Für Patienten mit unvollständig resezierten Grad-I-Meningeomen kann eine adjuvante Radiotherapie (RT) diskutiert werden. Bei anaplastischen Meningeomen (WHO Grad III) wird - unabhängig vom Ausmaß der operativen Resektion - grundsätzlich eine adjuvante Bestrahlung in Form der fraktionierten stereotaktischen Radiotherapie (FSRT) empfohlen. Für atypische Meningeome (WHO Grad II) ist das optimale postoperative Therapiemanagement bislang nicht eindeutig definiert. Der adjuvanten Strahlentherapie steht der Ansatz des aktiven Beobachtens („Active Surveillance“) gegenüber. Ziel dieser Arbeit ist es, die Rolle der adjuvanten RT bei Grad-II-Meningeomen zu untersuchen und prognostische Faktoren zu identifizieren, welche signifikanten Einfluss auf progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) haben.

Methodik: Wir führten eine retrospektive Studie mit 100 Patienten durch, die im Zeitraum von März 1999 bis Oktober 2018 aufgrund eines intrakraniellen WHO-Grad-II-Meningeoms an der Charité - Universitätsmedizin Berlin behandelt wurden. Unter Beachtung der individuellen Gegebenheiten (Rekurrenzrisiko, anatomische Lokalisation, individueller Patientenwunsch, etc.) wurde den Patienten entweder eine abwartende Herangehensweise im Sinne einer „Active Surveillance“ oder eine adjuvante RT empfohlen. Das PFS nach primärer Tumorresektion wurde als primärer Endpunkt definiert. Verschiedene Patienten-, Tumor- und Therapievariablen wurden anhand von Cox-Regressionsanalysen bezüglich ihres Einflusses auf PFS und OS untersucht.

Ergebnisse: 20 Patienten wurden nach primärer Tumorresektion adjuvant bestrahlt (Interventionsgruppe). Die restlichen 80 Patienten erhielten im Anschluss an die operative Tumorentfernung keine weiterführende Therapie (Kontrollgruppe). Das mediane Patientenalter bei Erstdiagnose betrug 59 Jahre. Für die

Interventionsgruppe ließ sich eine signifikante Verlängerung des medianen PFS nach Primärresektion nachweisen (64 vs. 37 Monate; p = 0,008; HR = 0,201; 95% CI = 0,610 - 0,657). In multivariater Regressionsanalyse konnte der signifikante Einfluss der adjuvanten RT auf das PFS nach Primärresektion bestätigt werden (p = 0,014; HR = 0,196; 95% CI = 0,054 - 0,716). Auf das OS nach Primärresektion zeigte die adjuvante RT keinen signifikanten Einfluss (p = 0,701; HR = 0,741; 95% CI = 0,159 - 3,440).

Zusammenfassung: In der vorliegenden Arbeit konnte für Patienten mit atypischen Meningeomen eine verbesserte progressionsfreie Überlebensrate nach adjuvanter RT nachgewiesen werden. Dies unterstreicht die wichtige Rolle der adjuvanten RT in der Behandlung atypischer Meningeome. In Zukunft sind multizentrische, prospektive Studien und Metaanalysen notwendig, um eine eindeutige klinische Empfehlung formulieren zu können.

Abstract

Background: Meningiomas are the most commonly diagnosed primary tumors of the central nervous system. Increasing age, exposure to ionizing radiation and the intake of exogenous hormones are associated risk factors. A complete surgical resection is recommended as first line therapy in potentially symptomatic tumors. In patients with incompletely resected WHO grade I meningioma, adjuvant radiotherapy can be discussed. Regardless of the extent of surgical resection, anaplastic meningiomas (WHO grade III) are generally recommended for adjuvant fractionated radiotherapy. With regard to atypical meningiomas (WHO grade II), postoperative management has not been clearly defined yet: Adjuvant radiotherapy contrasts with the approach of “active surveillance”. This study aims to investigate the role of adjuvant radiotherapy in WHO grade II meningiomas and to identify prognostic factors that have a significant impact on progression-free and overall survival.

Methods: We conducted a retrospective study including 100 patients treated at our institution from March 1999 to October 2018 for intracranial WHO grade II meningioma. Considering the individual circumstances (risk of recurrence, anatomical localization, patient wishes, etc.) patients were either advised to follow a wait-and-see approach or to undergo adjuvant radiotherapy. Progression-free survival after primary tumor resection was defined as primary endpoint. Various patient, tumor and therapeutic variables were evaluated for their influence on progression-free and overall survival using Cox regression analyzes.

Results: Twenty patients were adjuvantly irradiated after primary tumor resection (intervention group). The remaining 80 patients did not receive any further therapy (control group). The median patient’s age at first diagnosis was 59 years. Median progression-free survival after primary resection was significantly longer in the intervention group (64 vs. 37 months; p = 0,008; HR = 0,201; 95% CI = 0,610 - 0,657). The significant influence of adjuvant radiotherapy on progression-free survival after primary resection was confirmed in multivariate regression analysis (p = 0,014; HR = 0,196; 95% CI = 0,054 - 0,716). However, adjuvant irradiation did not show any significant influence on overall survival after primary resection (p = 0,701; HR = 0,741; 95% CI = 0,159 - 3,440).

Conclusion: This present study adds to the evidence that adjuvant radiotherapy can improve progression-free survival in patients with atypical meningioma. Further prospective studies and meta-analysis are needed to verify these results.

1. Einleitung

1.1. Epidemiologie

Mit etwa einem Drittel aller intrakraniellen Tumoren sind Meningeome die am häufigsten diagnostizierten, primären Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS) (1). Meningeome sind überwiegend Tumoren des älteren Menschen. Das mediane Erkrankungsalter beträgt 65 Jahre (1). Die große Mehrheit der diagnostizierten Meningeome ist gutartig (1). Nur etwa 1 bis 2 Prozent werden als maligne Meningeome eingestuft (2). Das 5-Jahres-Gesamtüberleben von Patienten mit bösartigem Meningeom beträgt rund 65 Prozent und ist abhängig vom Alter des Patienten bei Erstdiagnose (1). Kinder und junge Erwachsene zeigen insgesamt bessere Gesamtüberlebensraten als ältere Patienten (1).

Der Anteil der Bevölkerung, der zu einem bestimmten Zeitpunkt an Meningeomen erkrankt ist (Prävalenzrate), wird auf 70,7 von 100.000 Einwohnern geschätzt (3). Die Anzahl der Patienten, bei denen ein Meningeom neu diagnostiziert wird, beträgt 7,4 von 100.000 Einwohnern pro Jahr (Inzidenzrate) (1). Frauen haben eine mehr als doppelt so hohe Inzidenzrate (10,0) im Vergleich zu Männern (4,4) (1). Mit zunehmendem Alter steigt diese geschlechterübergreifend kontinuierlich an. Die höchste Inzidenzrate haben Patienten, die älter als 85 Jahre sind (1). In den vergangenen Jahrzehnten ist weltweit eine Zunahme der Inzidenzrate zu beobachten. Dies ist vor allem auf die allgemeine Alterung der Gesellschaft, den verbesserten Zugang zu Gesundheitsleistungen und den technologischen Fortschritt in der bildgebenden ZNS-Diagnostik (Computertomographie, Magnetresonanztomographie) zurückzuführen (4).

1.2. Ätiologie

Der histologische Ursprung von Meningeomen liegt in der klonalen Vermehrung von Arachnothelzellen der Hirnhäute (5). Vergleichbar mit der Entstehung anderer Tumorentitäten, kommt es aufgrund einer enthemmten Zellteilung zur Neubildung veränderten Gewebes aus körpereigenen Zellen. Grundsätzlich werden zwei Arten des Auftretens von Meningeomen unterschieden: sporadisch und familiär gehäuft. Mittels Array-basierter genomischer Hybridiserung konnten unterschiedliche

genetische Ursachen für die Entstehung und den Verlauf von sporadischen bzw. familiär gehäuften Meningeomen nachgewiesen werden (6).

Für das sporadische Auftreten werden hauptsächlich genomische Imbalancen in den Tumorzellen verantwortlich gemacht. Genauer handelt es sich hierbei um eine fokale Chromosomendeletion des Neurofibromatose-Typ-2-Suppressorgens auf Chromosom 22, welches für ein zytoskelettassoziiertes Protein mit hemmendem Einfluss auf den Zellzyklus codiert (7). Diese spezifische Chromosenabberation scheint allerdings nur bei etwa einem Drittel der Patienten tatsächlich zum Funktionsverlust des Tumorsuppressorgens zu führen (8). Zudem spielen weitere Genveränderungen vermutlich ebenfalls eine Rolle in der Entwicklung von sporadisch auftretenden Meningeomen, da die beschriebenen Chromosomendeletion nicht bei allen Patienten nachweisbar ist und weitere Kandidatengene für Chromosomenabberationen identifiziert werden konnten (7, 9). Ursache des familiär gehäuften Auftretens von Meningeomen sind verschiedene Mutationen im Neurofibromatose-Typ-2-Gen auf Chromosom 22. Dabei kann es sich um Variationen einzelner Basenpaare, strukturelle Chromosomenabberationen (Insertion, Deletion) oder Keimbahnmutationen handeln (10, 11). Die im Rahmen dieser hereditär bedingten Keimbahnmutation meist syndromal auftretenden Tumorerkrankungen (Meningeome, Akustikusneurinome, Mikrohamartome) werden im Krankheitsbild der Neurofibromatose Typ 2 zusammengefasst. Hierbei ist je nach Art und Lokalisation der Mutation eine ausgeprägte Genotyp-Phänotyp-Korrelation typisch (10). Wie auch bei anderen erblichen neoplastischen Syndromen des Nervensystems, handelt es sich bei der Neurofibromatose Typ 2 um einen autosomal dominanten Erbgang (11).

1.3. Risikofaktoren

1.3.1. Ionisierende Strahlung

Neben zunehmendem Alter der Patienten ist vor allem die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung ein bedeutender Risikofaktor für die Entstehung von Meningeomen. So haben Patienten nach einer kranialen RT ein signifikant erhöhtes Risiko (12). Israelische Studien an der sog. Tinea capitis Kohorte zeigten im Rahmen von Langzeitnachbeobachtungen einen eindeutigen Zusammenhang zwischen therapeutischer Strahlenbelastung in der Kindheit und der späteren Entstehung von

Meningeomen (13-15). Strahleninduzierte Meningeome sind hierbei mit höheren Rezidivraten und einer schlechteren histopathologischen Differenzierung assoziiert (16). Auch bei Überlebenden einer Atombombenexplosion sowie bei Patienten mit Strahlenbelastung nach mehrfacher diagnostischer Orthopantomographie konnte ein erhöhtes Risiko für intrakranielle Meningeome nachgewiesen werden (17-19).

1.3.2. Hormone

Die erhöhte Inzidenz bei Frauen lässt einen Bezug zwischen hormonellen Einflüssen, und dem Risiko an einem Meningeom zu erkranken, vermuten. Obgleich sich für die Einnahme oraler Kontrazeptiva keine Korrelation nachweisen ließ, ist das Meningeom-Risiko für postmenopausale Frauen nach Hormonersatztherapie signifikant erhöht (20, 21). Korhonen et al. konnten für östrogenrezeptor-positive Tumorzellen eine signifikant erhöhte Proliferationsrate feststellen. Das Level der Sexualhormonrezeptorexpression (Progresteron, Östrogen, Androgen) auf der Tumorzelloberfläche zeigte zwischen den Geschlechtern jedoch keine signifikanten Unterschiede (22). Für progesteronrezeptor-positiven Meningeomen ließen sich geringere Rezidivraten nachweisen, was insgesamt positiven Einfluss auf die Prognose hat (23). Auch ein möglicher Zusammenhang zwischen einer Brustkrebserkrankung und dem Auftreten von Meningeomen konnte in verschiedenen Studien dargelegt werden (24, 25). So ließ sich bei Brustkrebspatientinnen ein erhöhtes Risiko und bei Meningeom-Patientinnen ein erhöhtes Brustkrebs-Risiko nachweisen (24). Als Hauptursache dafür werden jedoch nicht hormonelle Einflüsse sondern am ehesten gemeinsame Risikofaktoren wie zunehmendes Alter oder exogene Hormonzufuhr vermutet (24). 1.3.3. Mutation der „Telomerase Reverse Transcriptase” (TERT)

Der molekulare Biomarker TERT stellt eine katalytische Untereinheit der Telomerase dar, welche durch stetige Telomerverlängerung der DNS-Stränge die Teilungsfähigkeit der Zellen bewahrt. Der TERT-Promoterstatus rückt hierbei zunehmend in den wissenschaftlichen Fokus: Im Falle von Mutationen in der TERT-Promoterregion entstehen vermehrte Bindungsstellen für den Transkriptionsfaktor

„E-twenty-six“, was wiederum eine Hochregulation der TERT-Expression und somit die

fortwährende Telomerverlängerung der entarteten Zellen bewirkt (26). In diversen Studien konnte gezeigt werden, dass Mutationen in der TERT-Promoterregion einen

Risikofaktor für das Wiederauftreten von Meningeomen darstellen und mit einer schlechteren Prognose assoziiert sind (27-29).

1.3.4. Mobiltelefone

Die massive Zunahme des Gebrauchs moderner Technologien hat auch in der breiten Öffentlichkeit zu einer Diskussion über einen möglichen Bezug zwischen der Benutzung von Mobiltelefonen und einem erhöhten Risiko für intrakranielle Tumoren geführt. Fall-Kontroll-Studien zu diesem Thema konnten bislang jedoch keinen signifikanten Zusammenhang nachweisen (30). Bei exzessiver Benutzung von Mobiltelefonen wird in einigen Studien zwar ein erhöhtes Risiko für Hirntumoren vermutet, jedoch auch auf mögliche systematische Verzerrungen der Studienergebnisse und den dringenden Bedarf an weiteren Studien verwiesen (31, 32). Die Studienlage bezüglich eines möglichen kanzerogenen Effekts von Mobiltelefonen ist inkonsistent und ermöglicht keine eindeutige kausale Interpretation.

1.4. Symptomatik

Trotz der größtenteils gutartigen Histologie kann es aufgrund der intrakraniellen Lokalisation der Meningeome zu schwerwiegenden Symptomen bei den betroffenen Patienten kommen. Da Meningeome überwiegend langsam wachsende Tumoren sind, ist eine Akutsymptomatik bei Erstvorstellung jedoch selten. Patienten berichten vielmehr über länger anhaltende Beschwerden, die sich im Verlauf verstärken. Häufige Symptome sind neuaufgetretener, allmählich zunehmender Kopfschmerz, Paresen sowie fokale und generalisierte Epilepsien (33). Das klinische Bild variiert zudem je nach betroffener Hirnregion: Während z.B. bei Patienten mit inferior-frontalen Meningeomen oftmals schleichende Persönlichkeitsveränderungen und Verwirrtheit berichtet werden, ist bei posterior-sagittalen Meningeomen eine visuelle Beeinträchtigung typisch (33). Meningeome der Olfaktoriusrinne verursachen üblicherweise Anosmie, tentoriumsnahe Meningeome können mit Schwindel und Ataxie einhergehen (33).

Obgleich jeder Lokalisation typische Symptome zugeordnet werden können, sind diese jedoch nicht spezifisch, da andere intrakranielle Läsionen ähnliche Beschwerden verursachen können. Zudem wird eine nicht zu unterschätzende Anzahl an Meningeomen nur zufällig im Rahmen von MRT-Untersuchung des Kopfes

bei zuvor asymptomatischen Patienten entdeckt (34). Das potentiell progrediente und lokal verdrängende Wachstum von Meningeomen kann aufgrund begrenzter Reserveräume auch zur Erhöhung des intrakraniellen Drucks führen (35). Typische Zeichen eines erhöhten Hirndrucks sind unspezifische Beschwerden wie Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, sowie Vigilanz- und quantitative Bewusstseinsstörungen (36).

1.5. Diagnostik

Moderne bildgebende Verfahren, wie die Computertomographie (CT) bzw. Magnetresonanztomographie (MRT), sind üblicherweise die Untersuchung der Wahl zur Diagnose intrakranieller Meningeome (37). Die CT ist bei Patienten mit neurologischen Symptomen eine häufig eingesetzte Modalität und erbringt oftmals – teils auch zufällig - den ersten Nachweis einer intrakraniellen Raumforderung. In der nativen CT imponieren Meningeome zumeist rundlich, hyperdens, gelegentlich mit Verkalkungen und Hyperostosen des angrenzenden Schädelknochens (33). In der kontrastmittelgestützten CT ist häufig ein ausgeprägtes, homogenes Kontrastmittelenhancement des Tumors zu erkennen (33).

Die MRT ermöglicht eine höher auflösende Bildgebung als die CT und somit eine präzisere Identifizierung der Meningeome. In der nativen MRT treten Meningeome überwiegend als isointense (T1-Wichtung) bis hyperintense (T2-Wichtung), dural assoziierte Raumforderungen mit Umgebungsödem auf (33, 38). Die Kontrastmittel-MRT weist Meningeome als scharf begrenzte, homogen kontrastmittelanreichernde Raumforderungen nach, teils in Kombination mit dem sog. „dural tail sign“, einer kontrastmittelaufnehmende Verdickung der Dura an der Meningeom-Basis (33). Die digitale Subtraktionsangiographie zerebraler Gefäße wird zur präoperativen Planung bei stark vaskularisierten Meningeomen mit erhöhter Blutungsgefahr durchgeführt. Meningeome bilden gelegentlich eine doppelläufige Gefäßversorgungen aus: Während meist durale Gefäße das Tumorzentrum versorgen, wird die Tumorperipherie überwiegend von pialen Arterien gespeist (33). In Risikosituationen kann die präoperativen Embolisation versorgender Gefäße den intraoperativen Blutverlust minimieren und die Tumorresektion erleichtern (39).

1.5.2. Histologie

Zur eindeutigen Diagnose eines Meningeoms ist auch der histopathologische Nachweis erforderlich. Zur Bestimmung der Histologie bedarf es grundsätzlich einer chirurgischen Exstirpation von Tumorgewebe. In Ausnahmefällen werden auch Probebiopsien durchgeführt. Mittels Hämatoxylin-Eosin-Färbung gelingt in der Mehrzahl der Fälle eine schnelle histologische Zuordnung der Meningeome: Mikroskopisch zeigen sich neben dem mesenchymalen Ursprungsgewebe vor allem hypervaskularisierte, zwiebelschalenartig konfigurierte Tumorzellverbände, welche bei konzentrischer Verkalkung sog. Psammomkörper bilden (40). Der immunhistochemische Nachweis von Epithel-Membran-Antigen und Somatostatin-Rezeptor 2a untermauert zusätzlich die histologische Diagnose eines Meningeoms (41).

1.6. WHO-Klassifikation

Die klassische Einteilung nach Tumordignität ist auch bei Meningeomen üblich. Kriterien wie Wachstum, Abgrenzung zum umliegenden Gewebe sowie der Differenzierungsgrad der Tumorzellen ermöglichen eine histopathologische Unterscheidung in benigne und maligne Meningeome (42). Anhand dieser Eigenschaften werden Meningeome gemäß der WHO-Klassifikation der Tumoren des ZNS unterschiedlichen Gruppen zugeteilt. Mittels dieser Klassifikation kann wiederum das biologische Verhalten der Meningeome abgeleitet werden, was im klinischen Kontext bedeutenden Einfluss auf Therapiemanagement und Prognose hat.

Die im Jahre 2007 erschienene vierte Auflage der WHO-Klassifikation unterteilte Meningeome in Abhängigkeit ihrer Malignität in Grad I, II und III (43). Diese Gradeinteilung basierte vor allem auf den histologisch nachweisbaren Malignitätskriterien. Während für Grad I (benigne) eine niedrige Proliferationsrate und das Fehlen anaplastischer Merkmale typisch waren, zeigten Grad-II-Meningeome (atypisch) bereits erhöhte Mitoseraten und Nekrosen (42, 43). Das Grad-III-Meningeom (anaplastisch) war histopathologisch vor allem durch Zellkernatypien und eine hochgradig gesteigerte mitotische Aktivität gekennzeichnet (42).

Im Jahre 2016 veröffentlichte die WHO die nunmehr fünfte und aktuellste Auflage der Klassifikation der Tumoren des ZNS. Für die Einteilung der Meningeome ergaben

sich hierbei nur minimale Veränderung: Zur Diagnose des atypischen Meningeoms (WHO Grad II) wurde das Kriterium des infiltrierenden Wachstums als Grading-Merkmal hinzugefügt (44). Die sonstige Einteilung der Meningeome blieb unverändert.

1.7. Therapie

1.7.1. „Active Surveillance“ und symptomatische Behandlung

Sofern der Patient klinisch unauffällig ist, sollte bei neudiagnostizierten Meningeom-Patienten unter Umständen eine abwartende Herangehensweise mit regelmäßigen, klinischen sowie radiologischen Kontrolluntersuchungen in Betracht gezogen werden. Folgende prognostische Faktoren erlauben ein aufmerksames Beobachten unter engmaschigen Kontrollen: Tumordurchmesser unter 2,5 cm, langsames Tumorwachstum, Fehlen neurologischer Symptome, CT-morphologisch nachweisbare Verkalkungen und ein hypointenses Signal in der MRT (45).

Als extraaxiale Tumoren verursachen intrakranielle Meningeome aufgrund des Masseneffekts eine Kompression des umliegenden Hirngewebes. Zur Behandlung der daraus entstehenden Symptome können Meningeom-Patienten Corticosteroide verabreicht werden. Die hierdurch induzierte Reduzierung des Umgebungsödems kann assoziierte neurologische Beschwerden deutlich mindern (46). Begleitende epileptische Anfällen können mit Hilfe von Antikonvulsiva behandelt werden, eine langanhaltende Anfallsfreiheit ist jedoch am ehesten durch operative Entfernung des Tumors zu erzielen (47). Eine Eskalation der Therapie (operative Entfernung, RT) ist zu prüfen, sobald sich der klinische Zustand des Patienten verschlechtert oder ein konkreter Wunsch zur Eskalation der Therapie seitens des Patienten besteht.

1.7.2. Neurochirurgische Resektion

Sofern es der Gesundheitszustand des Patienten zulässt, ist die operative Entfernung eines Meningeoms - unabhängig vom WHO-Grad - die Therapie der Wahl (37). Eine Resektion ist für große Tumoren, symptomatische Patienten mit Operationswunsch oder verdrängend und schnell wachsende Tumoren mit Masseneffekt indiziert (48). Ziel des Eingriffs ist die komplette Resektion sämtlicher Tumoranteile inklusive der tumorinfiltrierten Dura und des unterliegenden Knochengewebes unter Schonung der neurologischen Funktion (48).

Das Ausmaß der neurochirurgischen Resektion ist u.a. abhängig von der Tumorlokalisation und wird mit Hilfe des Simpson-Grades bestimmt (49). Dieser beruht auf der intraoperativen Einschätzung des Operateurs und gilt als wichtiger prognostischer Faktor bezüglich des Risikos eines Tumorrezidivs (50). Mit zunehmendem Simpson-Grad ist ein Anstieg des Rezidivrisikos und ein vermindertes OS zu beobachten (49, 51, 52). Tabelle 1 gibt einen Überblick über die Gradierung der chirurgischen Resektion nach Simpson (49).

Grad Definition

Grad I Vollständige Entfernung des Tumors inklusive infiltrierter Dura und unterliegendem Knochengewebe.

Grad II Vollständige Entfernung des Tumors und Koagulation des duralen Ansatzes.

Grad III Vollständige Entfernung des Tumors ohne Resektion oder Koagulation des duralen Ansatzes.

Grad IV Unvollständige Entfernung des Tumors mit Verbleib von intraduralen Tumoranteilen in situ.

Grad V Einfache Dekompression oder Biopsie.

Tabelle 1: Graduierung der chirurgischen Resektion nach Simpson (49). 1.7.3. Strahlentherapie

Im Verlauf der letzten Jahrzehnte haben moderne Bestrahlungssysteme einen zunehmenden Stellenwert in der Behandlung von Meningeomen eingenommen. Zwar gilt die chirurgische Exstirpation unabhängig vom WHO-Grad noch immer als bevorzugte Therapieoption, doch ist in einer Vielzahl von Fällen auch eine primäre oder adjuvante RT indiziert.

Patienten mit Grad-I-Meningeomen, die sich keiner Operation unterziehen, kann eine primäre RT angeboten werden. In Abhängigkeit der Tumorlokalisation, kann bei kleinen, vermutlich gutartigen Meningeomen (WHO Grad I) die primäre stereotaktische Radiochirurgie (SRS) die Therapie der Wahl sein. Diese

computerassistierte, meist einmalige Hochdosisbestrahlung des Tumorbetts, zeigt in retrospektiven Studien geringe Rezidivraten (53).

Bei Patienten mit unvollständig resezierten Grad-I-Meningeomen kann eine adjuvante RT diskutiert werden, da hierfür ein längeres PFS nachgewiesen werden konnte (37, 54, 55). Diese kann gegebenenfalls als SRS oder aber im Rahmen einer FSRT durchgeführt werden. Letztere beschreibt eine dreidimensionale computergestützte Tumorbestrahlung, bei der - im Gegensatz zur einmalig applizierten SRS - die Gesamtdosis auf mehrere kleinen Einzeldosen über einen längeren Behandlungszeitraum verteilt („fraktioniert“) wird, was insgesamt zu einer Minderung der strahlenbedingten Nebenwirkungen führt.

Patienten mit anaplastischen Meningeomen (WHO Grad III) zeigen hohe Rezidivraten und ein geringes OS (56). Unabhängig vom Ausmaß der operativen Resektion, wird bei malignen Meningeomen grundsätzlich eine adjuvante RT in Form der FSRT empfohlen (37). Diese führt nachweislich zu verbesserter lokaler Tumorkontrolle und geringeren Rekurrenzraten (57, 58).

Für atypische Meningeome (WHO Grad II) wird in erster Linie eine möglichst radikale chirurgische Exstirpation des Tumorgewebes angestrebt (37). Trotz erhöhter Rezidivraten für Grad-II-Meningeome ist das postoperative Therapiemanagement bislang nicht eindeutig definiert. Insbesondere die Rolle der adjuvant durchgeführten FSRT unterliegt dabei einer kontroversen Diskussion. Diverse retrospektive Studien wiesen - zumeist in Abhängigkeit des operativen Resektionsgrads - geringere Rezidivraten und ein verbessertes OS für adjuvant bestrahlte Grad-II-Meningeome nach (59-61). Eine Vielzahl weiterer Studien konnte jedoch keinen eindeutigen Vorteil in Bezug auf Tumorrekurrenz und OS feststellen und betont die prognostische Bedeutung des chirurgischen Resektionsgrads sowie die Gefahr strahlungsinduzierter Nebenwirkungen (62-65). Die retrospektiven Studienergebnisse bezüglich einer adjuvanten RT bei atypischen Meningeomen bleiben somit inkonsistent. Der Mangel an prospektiven Studienergebnissen und umfangreichen Metaanalysen zu diesem Thema erschwert die Verständigung hin zu einer eindeutigen klinischen Empfehlung zusätzlich. Erste randomisiert-kontrollierte Studien mit prospektivem Ansatz werden erst in einigen Jahren belastbare Resultate liefern können (66, 67).

1.8. Ziel der Arbeit

Das postoperative Therapiemanagement bei Patienten mit atypischen Meningeomen ist nach heutiger Studienlage nicht eindeutig definiert: Der adjuvanten RT steht der Ansatz des aktiven Beobachtens mittels regelmäßiger MRT-Kontrollen gegenüber. Ziel dieser Arbeit ist es, die Rolle der adjuvanten RT bei Grad-II-Meningeomen zu untersuchen und prognostische Faktoren zu identifizieren, welche signifikanten Einfluss auf Rezidivfreiheit und OS haben.

2. Methodik

2.1 Patientenpopulation, Behandlungsverlauf und Datenerhebung

Wir führten eine retrospektive Studie mit 100 Patienten durch, die im Zeitraum von März 1999 bis Oktober 2018 aufgrund eines intrakraniellen WHO-Grad-II-Meningeoms an der Charité - Universitätsmedizin Berlin behandelt wurden. Nach primärer Resektion des Tumors wurde der postoperative Behandlungsverlauf jedes Patienten in einer interdisziplinären Tumorkonferenz aus Strahlentherapeuten, Neurochirurgen, Pathologen und Radiologen beraten. Patienten mit atypischen Meningeomen (WHO-Grad II) wurde - unter Beachtung der individuellen Gegebenheiten (Rekurrenzrisiko, anatomische Lokalisation, individueller Patientenwunsch, etc.) - in der Regel entweder eine abwartende Herangehensweise im Sinne einer „Active Surveillance“ oder aber eine adjuvante RT empfohlen.

Die Durchführung des wissenschaftlichen Vorhabens wurde von der zuständigen Ethikkommission genehmigt (Antragsnummer: EA2/094/18). Die Ermittlung von Patienten mit atypischem Meningeom erfolgte anhand des klinischen Krebsregisters des Charité Comprehensive Cancer Centers und der Durchsicht von Bestrahlungsprotokollen. Für jeden Patienten wurden Geschlecht und Geburtsdatum erfasst. Weitere Patientendaten wurden mit Hilfe der elektronische Datenbank SAP (SAP SE & Co. KG, Deutschland), des elektronischen Epikrisen-Archivs, sowie der Patientenakten der Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie der Charité - Universitätsmedizin Berlin erhoben. Im nächsten Schritt wurden die erfassten Patientendaten anhand der Ein- und Ausschlusskriterien gefiltert.

2.2. Ein- und Ausschlusskriterien

Folgende Kriterien führten zum Einschluss eines Patienten in die Studie:

1. Zustand nach primärer, neurochirurgischer (Teil-)Resektion eines intrakraniellen Meningeoms

2. Postoperativ: histologischer Nachweis eines atypischen Meningeoms (WHO-Grad II)

Zur Erhöhung der statistischen Aussagekraft und besseren Vergleichbarkeit innerhalb des Patientenkollektivs führte folgendes Kriterium zum Studienausschluss eines Patienten:

1. Zustand nach primärer RT des Meningeoms

2.3. Bestrahlungstechnik

2.3.1. Technische Ausstattung

An unserer Klinik wurde die RT der Meningeom-Patienten bis zum Jahre 2003 mittels eines konventionellen 6 MV Linearbeschleunigers („LINAC“, Varian Medical Systems, USA) mit Mikro-Multilammellen-Kollimator (BrainLab AG, Deutschland) durchgeführt. Hierbei wurden die Patienten mit einem stereotaktischen Kopfring und einer Bissplatte fixiert. Ein Laser-basiertes Führungsgerät mit sechs verschiedenen Ausrichtungsmöglichkeiten ermöglichte die individuelle Festlegung der stereotaktischen Bestrahlungskoordinaten.

Seit dem Jahr 2004 wird das Bestrahlungssystem Novalis (BrainLab AG, Deutschland) in unserer Klinik eingesetzt. Hierbei handelt es sich um eine Kombination aus Linearbeschleuniger, Positionierungssystem und Planungssoftware mit integriertem Multilamellen-Kollimator, der eine der individuellen Tumorform angepasste RT ermöglicht. Das Novalis ExacTrac-System führt während der Behandlung mit Hilfe einer thermoplastischen Maske eine röntgenbasierte Positionierungsverifizierung des Patienten durch, sodass etwaige Positionsänderungen detektiert und umgehend korrigiert werden können. Dies gewährleistet eine hochpräzise Bestrahlung der Zielstruktur unter bestmöglicher Schonung des umliegenden Gewebes.

Zur individuellen Bestrahlungsplanung wurde anfangs das Planungsprogramm BrainSCAN (BrainLab AG, Deutschland) verwendet, welches später durch iPlan RT (BrainLab AG, Germany) abgelöst wurde. Fusionierte CT- und MRT-Bildgebung des Kopfes ermöglichte die eindeutige Abgrenzung des Tumors vom umliegenden Gewebe. Das kontrastmittelanreichernde Tumorvolumen in der T1-gewichteten MRT wurde als klinisches Zielvolumen (CTV) definiert. Für das Planungs-Ziel-Volumen (PTV) wurde dem zuvor bestimmten CTV ein 2 mm messender Sicherheitsabstand hinzugefügt.

2.3.2. Fraktionierungsschemata

Zur Verminderung strahlenbedingter Nebenwirkungen, wurde die Gesamtdosis der Bestrahlung von bis zu 60 Gy in der Regel in mehreren Einzeldosen und über einen längeren Zeitraum appliziert. In Abhängigkeit der Tumormorphologie und -größe, sowie der Nähe zu strahlensensitiven Risikoorganen wurde ein entsprechendes. Fraktionierungsschema festgelegt. Grundsätzlich wurden hierbei vier Gruppen unterschieden. Tabelle 2 gibt einen Überblick über häufig eingesetzte Fraktionierungsschemata. Fraktionierungsschema Einzeldosis hyperfraktioniert < 1,8 Gy normofraktioniert 1,8 - 2,2 Gy hypofraktioniert > 2,2 - 5 Gy SRS > 5 Gy

Tabelle 2: Fraktionierungsschemata. SRS = stereotaktische Radiochirurgie.

Befand sich das Meningeom in unmittelbarer Nachbarschaft zu strahlensensitiven Risikoorganen, wurden üblicherweise hyper- oder normofraktionierte Bestrahlungsregime angewendet. Meningeome, die einen ausreichende Distanz zu Risikoorganen aufwiesen, wurden entweder hypofraktioniert oder im Rahmen einer SRS behandelt.

2.4. Nachbetrachtung („Follow-Up“)

Die Nachbeobachtung umfasste die zeitliche Spanne zwischen primärer Tumorresektion und letztem Patientenkontakt bzw. Tod des Patienten. Die in diesem Zeitraum regelmäßig vereinbarten neurochirurgischen und strahlentherapeutischen Nachsorgeuntersuchungen beinhalteten die Auswertung einer bildgebenden Verlaufskontrolle (Kontrastmittel-MRT), sowie eine körperliche Untersuchung des Patienten. Im Falle einer guten lokalen Kontrolle des Tumorgeschehens, wurden die Konsultationsabstände sukzessive bis auf einmal jährlich stattfindende Untersuchungen verlängert, symptomatischen Patienten jedoch jederzeit auch eine Wiedervorstellung in unserer Klinik angeboten. Bei eindeutigem Nachweis einer

Tumorprogredienz wurde der Fall erneut im Rahmen einer interdisziplinären Tumorkonferenz beraten und das weitere therapeutische Vorgehen geplant.

2.5. Endpunkte

2.5.1. PFS nach primärer Tumorresektion

Im Rahmen der regelmäßig stattfindenden radiologischen Kontrolluntersuchungen wurde ein Tumorprogress als bildmorphologisch messbare signifikante Größenzunahme des Tumors im Vergleich zur Voruntersuchung definiert. Befundung und Beurteilung erfolgten hierbei durch einen Facharzt für Radiologie mit Schwerpunktweiterbildung Neuroradiologie. Das Untersuchungsdatum wurde als Zeitpunkt des Tumorprogresses gewertet. Anhand von Überlebenszeitanalysen nach Kaplan-Meier wurden anschließend die progressionsfreien Überlebensraten im Nachbeobachtungszeitraums analysiert.

2.5.2. OS nach primärer Tumorresektion

Mit einer deutschlandweiten Online-Abfrage der Einwohnermeldeämter am 1. Februar 2019 konnten sowohl aktuell gemeldete Patienten als auch die Todesdaten verstorbener Patienten ermittelt werden (68). Hieraus ließen sich - ebenfalls mittels Überlebenszeitanalyse nach Kaplan-Meier - die Gesamtüberlebensraten nach primärer Tumorresektion bis zum o.g. Datum errechnen und untersuchen. Patienten mit unbekanntem Überlebensstatus wurden im Sinne der statistischen Auswertbarkeit zensiert.

2.6. Untersuchte Einflussfaktoren

Zur Identifikation von potentiellen Einflussfaktoren auf PFS und OS wurden diverse Variablen definiert, für die eine prognostische Relevanz vermutet wird. Dabei ließen sich im Wesentlichen drei Gruppen unterschieden, die im Folgenden näher erläutert werden.

2.6.1. Patientenvariablen

Als patientenspezifische Variablen wurden das Geschlecht und das Alter bei Erstdiagnose herangezogen.

2.6.2. Tumorvariablen

Der radiologischen Befunderhebung entsprechend, wurden zunächst zwölf intrakranielle Tumorlokalisationen unterschieden. Zudem erfolgte eine Einteilung in Schädelbasismeningeome und Meningeome anderer Lokalisation. Anschließend wurden die zwölf Tumorlokalisationen entsprechend ihres Operationsrisikos nach dem CLASS Algorithmus in drei Gruppen gegliedert (69). Tabelle 3 gibt eine Übersicht über die definierten intrakraniellen Tumorlokalisationen und ihr jeweiliges Operationsrisiko.

Operationsrisiko Intrakranielle Tumorlokalisation

niedrig Konvexität, Keilbeinflügel lateral / Felsenbein moderat Olfaktoriusrinne / Planum sphenoidale, Tentorium,

Parasagittal / Falx, Kleinhirnbrückenwinkel

hoch Opticusscheide, Keilbeinflügel medial / Clinoid / Orbita, Tuberculum sellae, Petroclival, Sinus cavernosus, Foramen magnum

Tabelle 3: Intrakranielle Tumorlokalisationen und ihr entsprechendes

Operationsrisiko nach dem CLASS Algorithmus (69).

Anhand radiologischer Befunde wurde zudem das prätherapeutische Tumorvolumen bestimmt. Dazu wurden vor Therapiebeginn der ventrodorsale (x), mediolaterale (y), sowie kraniokaudale (z) Tumordurchmesser in T1-gewichteten MRT-Aufnahmen gemessen und das Tumorvolumen mit Hilfe der folgenden Formel zur Berechnung des Volumens eines Ellipsoids näherungsweise ermittelt:

𝑉_!""#$%&#' = 4 3× 𝜋 × 𝑎 × 𝑏 × 𝑐 𝑎 = 𝑥 2 ; 𝑏 = 𝑦 2 ; 𝑐 = 𝑧 2

2.6.3. Therapievariablen

Zur Beurteilung des Einflusses verschiedener Therapieverläufe, wurden die folgenden vier Variablen untersucht:

1. Der neurochirurgische Resektionsgrads nach Simpson (49). Eine Durchsicht der Operationsprotokolle ermöglichte - soweit dokumentiert - die Erhebung des Resektionsstatus. Je nach Resektionsumfang wurden hierbei die Grade I bis V unterschieden (vgl. Abschnitt 1.1.7.2.).

2. Die Durchführung einer adjuvanten RT. Hierbei wurde eine Bestrahlung innerhalb eines Zeitraums von drei Monaten nach initialer Tumorresektion als „adjuvant“ angesehen.

3. Das Fraktionierungsschema des Bestrahlungsplans (vgl. Tabelle 2).

4. Die Art der Salvage-Therapie. Diese ist definiert als Behandlung eines Tumorrezidivs aufgrund eines unzureichenden Ansprechens der initialen Therapieform. Sie kann aus einer erneuten operativen Entfernung des Tumors, einer strahlentherapeutischen Behandlung oder einer Kombination beider Therapieansätze bestehen.

2.7. Statistische Auswertung

Die statistische Auswertung der erhobenen Daten erfolgte mit Hilfe des Statistikprogramms SPSS Statistics (Version 25.0, IBM Inc., USA). Die deskriptive Datenanalyse des Gesamtkollektives umfasste die Bestimmung von Median, Minimum (Min) und Maximum (Max) für Variablen mit metrisch skaliertem Messniveau, sowie absolute und relative Häufigkeiten für Variablen mit nominal oder ordinal skaliertem Messniveau. Anschließend wurde das Patientenkollektiv je nach postoperativem Verlauf in die zwei Gruppen „Intervention“ (adjuvant bestrahlt) und „Kontrolle“ (nicht adjuvant bestrahlt) unterteilt. Für beide Gruppen erfolgte ebenfalls eine deskriptive Datenauswertung mit Berechnung der oben beschriebenen Parameter.

Zur Identifikation signifikanter Unterschiede zwischen den untersuchten Gruppen, wurden diese bezüglich der Häufigkeitsverteilung oben genannter Patienten-, Tumor- und Therapievariablen verglichen und auf statistische Unabhängigkeit überprüft. Hierbei wurden - je nach Messniveau des jeweiligen Variablentyps - verschiedene statistische Tests für unabhängige Gruppen durchgeführt. Mittels T-Test für

unverbundene Stichproben konnten Variablen mit metrischem Messniveau untersucht werden. Exakter Test nach Fisher (zwei Outcomes) und Chi Quadrat Test (mehr als zwei Outcomes) ermöglichten die Analyse der nominal skalierten Variablen, während ordinal skalierte Variablen mit Hilfe des Mann Whitney U Tests überprüft wurden. Im Rahmen dieser Berechnungen wurde ein p-Wert ≤ 0,05 als statistisch signifikant erachtet.

Anhand der Überlebenszeitanalyse nach Kaplan-Meier konnte für beide Gruppen das PFS nach Primärresektion, sowie das OS berechnet und graphisch dargestellt werden. Zudem wurde - sowohl bei Erstdiagnose als auch bei erstem Rezidiv - das mediane PFS nach operativer Resektion für beide Gruppen (Interventions- bzw. Kontrollgruppe) verglichen. Mittels univariater Regressionsanalyse nach Cox (Methode Einschluss) wurden o.g. Patienten-, Tumor- und Therapievariablen, die vermutlich einen Einfluss auf PFS oder OS zeigen, bezüglich ihrer statistischen Signifikanz untersucht. Um eine mögliche Verzerrung durch einzelne Variablen auszuschließen, wurde mit jenen Variablen, die in der univariaten Regressionsanalyse einen signifikanten Einfluss auf PFS oder OS zeigten, im Anschluss eine multivariate Regressionsanalyse mit schrittweiser Vorwärtsselektion durchgeführt. Dies ermöglichte die Identifikation unabhängiger Variablen und das Abschätzen ihres Einflusses. Im Rahmen der uni- und multivariaten Regressionsanalysen wurde ein p-Wert ≤ 0,05 als signifikant definiert und ein p-Wert > 0,05 und ≤ 0,1 als Trend gewertet. Zudem wurden die Hazard Ratio (HR) und das 95%-Konfidenzintervall (CI) bestimmt.

3. Ergebnisse

3.1. Deskriptive Datenauswertung

3.1.1. Gesamtkollektiv, Interventionsgruppe und Kontrollgruppe

Nach Prüfung der Ein- und Ausschlusskriterien ergab sich ein Gesamtkollektiv von 100 Patienten mit atypischem Meningeom (WHO-Grad II), die im o.g. Zeitraum an der Charité - Universitätsmedizin Berlin behandelt wurden. Hiervon wurden 20 Patienten nach primärer Tumorresektion innerhalb eines Zeitraums von drei Monaten adjuvant bestrahlt (Interventionsgruppe). Die restlichen 80 Patienten erhielten im Anschluss an die operative Tumorentfernung keine weiterführende Therapie (Kontrollgruppe).

3.1.2. Variablen mit metrisch skaliertem Messniveau

Die nachfolgenden metrisch skalierten Patienten- und Tumorvariablen wurden analysiert: Patientenalter bei Erstdiagnose und prätherapeutisches Tumorvolumen. Hierfür wurden jeweils Median, Minimum und Maximum bestimmt. Tabelle 4 gibt einen Überblick über die errechneten Werte sowohl für das Gesamtkollektiv als auch für die Interventions- bzw. Kontrollgruppe.

Gesamtkollektiv n = 100 Median (Min/Max) Interventionsgruppe n = 20 Median (Min/Max) Kontrollgruppe n = 80 Median (Min/Max) Patientenalter bei Erstdiagnose in Jahren 59 (22/84) 59 (26/75) 59 (22/84) Prätherapeutisches Tumorvolumen in cm3 29,71 (0,83/153,93) 47,12 (12,56/90,18) 26,08 (0,83/153,93)

Tabelle 4: Median, Minimum und Maximum für Variablen mit metrisch skaliertem

Messniveau aufgeschlüsselt nach Gesamtkollektiv, Interventions- und Kontrollgruppe.

3.1.3. Variablen mit nominal oder ordinal skaliertem Messniveau

Folgende Patienten-, Tumor- und Therapievariablen mit nominal oder ordinal skaliertem Messniveau wurden erfasst: Patientengeschlecht, intrakranielle Tumorlokalisation, Resektionsgrad nach Simpson (49), Art der Salvage-Therapie,

sowie das Fraktionierungsschema bei Durchführung einer adjuvanten RT. Hierfür wurden jeweils absolute und relative Häufigkeiten bestimmt. Tabelle 5 gibt einen Überblick über die errechneten Werte sowohl für das Gesamtkollektiv als auch für die Interventions- bzw. Kontrollgruppe.

Gesamtkollektiv n = 100 n (%) Interventionsgruppe n = 20 n (%) Kontrollgruppe n = 80 n (%) Patientengeschlecht männlich weiblich 43 (43) 57 (57) 9 (45) 11 (55) 34 (42,5) 46 (57,5) Tumorlokalisation Konvexität

Olfaktoriusrinne / Planum sphenoidale Keilbeinflügel lateral / Felsenbein lateral Parasaggital / Falx

Kleinhirnbrückenwinkel Petroclival

Keilbeinflügel medial / Clinoid / Orbita Tuberculum sellae Sinus cavernosus Tentorium Foramen magnum Opticusscheide 37 (37) 4 (4) 6 (6) 23 (23) 3 (3) 1 (1) 17 (17) 3 (3) 0 (0) 6 (6) 0 (0) 0 (0) 8 (40) 0 (0) 2 (10) 4 (20) 1 (5) 0 (0) 4 (20) 0 (0) 0 (0) 1 (5) 0 (0) 0 (0) 29 (36,3) 4 (5) 4 (5) 19 (23,8) 2 (2,5) 1 (1,3) 13 (16,3) 3 (3,8) 0 (0) 5 (6,3) 0 (0) 0 (0) Resektionsgrad nach Simpson (49)

1 2 3 4 5 nicht dokumentiert 24 (24) 35 (35) 1 (1) 11 (11) 1 (1) 28 (28) 5 (25) 4 (20) 0 (0) 4 (20) 1 (5) 6 (30) 19 (23,8) 31 (38,8) 1 (1,3) 7 (8,8) 0 (0) 22 (27,5) Art der Salvage-Therapie

kein Rezidiv Operation Radiotherapie

Operation und Radiotherapie

59 (59) 3 (3) 19 (19) 19 (19) 17 (85) 0 (0) 2 (10) 1 (5) 42 (52,5) 3 (3,8) 17 (21,3) 18 (22,5) Fraktionierungsschema nicht bestrahlt hyperfraktioniert (<1,8Gy) normofraktioniert (1,8-2,2Gy) hypofraktioniert (>2,2-5Gy) SRS (>5Gy) 80 (80) 0 (0) 18 (18) 1 (1) 1 (1) 0 (0) 0 (0) 18 (90) 1 (5) 1 (5) 80 (100) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)

Tabelle 5: Absolute und relative Häufigkeiten für Variablen mit nominal oder ordinal

skaliertem Messniveau aufgeschlüsselt nach Gesamtkollektiv, Interventions- bzw. Kontrollgruppe.

3.2. Vergleich der Gruppen

3.2.1. T-Test für unverbundene Gruppen

Die Häufigkeitsverteilung von Patienten- und Tumorvariablen mit metrisch skaliertem Messniveau (Alter bei Erstdiagnose, prätherapeutisches Tumorvolumen) wurde mittels T-Test für unverbundene Stichproben auf signifikante Unterschiede zwischen den untersuchten Gruppen (Interventions- und Kontrollgruppe) überprüft.

3.2.2. Exakter Test nach Fisher und Chi Quadrat Test

Die Häufigkeitsverteilung von Patienten-, Tumor- und Therapievariablen mit nominal skaliertem Messniveau (Patientengeschlecht, intrakranielle Tumorlokalisation, Art der Salvage-Therapie) wurde mittels Exakter Test nach Fisher (dichotome Variablen) und Chi Quadrat Test (Variablen mit mehr als zwei Ausprägungen) auf signifikante Unterschiede zwischen den untersuchten Gruppen überprüft.

3.2.3. Mann Whitney U Test

Die Häufigkeitsverteilung von Therapievariablen mit ordinal skaliertem Messniveau (Resektionsgrad nach Simpson (49)) wurde mittels Mann Whitney U Test auf signifikante Unterschiede zwischen den untersuchten Gruppen überprüft. Tabelle 6 gibt einen Überblick über den Gruppenvergleich.

Patienten-, Tumor oder Therapievariable statistischer Test p-Wert Patientenalter bei Erstdiagnose T-Test für unverbundene 0,544 prätherapeutisches Tumorvolumen Stichproben 0,158 Patientengeschlecht Exakter Test nach Fisher 0,517 intrakranielle Tumorlokalisation Chi Quadrat Test 0,912 Resektionsgrad nach Simpson(49) Mann Whitney U Test 0,390

Art der Salvage-Therapie Chi Quadrat Test 0,725

Tabelle 6: Übersicht der durchgeführten statistischen Tests zur Identifikation

signifikanter Unterschiede (p-Wert ≤ 0,05) zwischen Interventions- und Kontrollgruppe bezüglich Patienten-, Tumor- und Therapievariablen.

3.3. Überlebenszeit- und Regressionsanalysen

Anhand der Überlebenszeitanalyse nach Kaplan-Meier wurde für beide Gruppen (Interventions- und Kontrollgruppe) das PFS nach Primärresektion berechnet. Für zwei rezidivierte Fälle aus der Kontrollgruppe war der genaue Zeitpunkt des Rezidivs unbekannt, sodass das PFS nach Primärresektion nicht ermittelt werden konnte. Daher wurden diese zwei Fälle für die Überlebenszeitanalyse nicht berücksichtigt. Abbildung 1 veranschaulicht das kumulierte PFS beider Gruppen im Zeitraum nach Primärresektion.

Abbildung 1: Kumuliertes PFS der Interventions- (n=20) bzw. Kontrollgruppe (n=78)

im Zeitraum nach Primärresektion (p = 0,008; HR = 0,201; 95% CI = 0,610 - 0,657).

Im Rahmen der Überlebenszeitanalyse nach Kaplan-Meier wurde zudem - sowohl bei Erstdiagnose als auch bei erstem Rezidiv - das mediane PFS nach operativer Resektion für beide Gruppen (Interventions- bzw. Kontrollgruppe) berechnet und verglichen (Abbildung 2). Unabhängig von der Gruppenzugehörigkeit, zeigte sich hierbei ein kürzeres medianes PFS nach operativer Resektion des ersten Rezidivs. Tabelle 7 gibt eine Übersicht der ermittelten Werte.

Abbildung 2: Medianes PFS nach operativer Resektion in Monaten für beide

Gruppen (Interventions- und Kontrollgruppe) sowohl bei Erstdiagnose als auch bei erstem Rezidiv.

Medianes PFS nach operativer Resektion [Monate]

Kontrollgruppe Interventionsgruppe

bei Erstdiagnose 37 64

bei erstem Rezidiv 34 54

Tabelle 7: Medianes PFS nach operativer Resektion in Monaten.

Mittels univariater Regressionsanalyse nach Cox (Methode Einschluss) wurden die in Tabelle 8 aufgelisteten Patienten-, Tumor- und Therapievariablen bezüglich ihres Einflusses auf das PFS nach Primärresektion untersucht.

0 10 20 30 40 50 60 70

1. Rezidiv Erstdiagnose

medianes progressionsfreies Überleben nach operativer Resektion [Monate]

Patienten-, Tumor- oder Therapievariable p-Wert HR 95% CI adjuvante RT (Interventions- vs. Kontrollgruppe) 0,008* 0,201 0,610 - 0,657 Patientengeschlecht (männlich vs. weiblich) 0,016* 0,446 0,231 - 0,860 Resektionsgrad nach Simpson (49)

(Grad I, II und III vs. Grad IV und V)

0,009* 1,488 1,106 - 2,001 Patientenalter bei Erstdiagnose

(≤ Median vs. > Median) 0,485 1,264 0,654 - 2,442 prätherapeutisches Tumorvolumen (≤ Median vs. > Median) 0,908 0,960 0,478 - 1,928 intrakranielle Tumorlokalisation

(Schädelbasis vs. andere Lokalisation)

0,484 0,998 0,991 - 1,004 Intrakranielle Tumorlokalisation

(CLASS niedriges Operationsrisiko vs. moderates und hohes Operationsrisiko)

0,286 1,190 0,864 - 1,638

Tabelle 8: Ergebnisse der univariaten Regressionsanalyse nach Cox bzgl. des

Einflusses der Patienten-, Tumor- und Therapievariablen auf das PFS nach Primärresektion. Signifikanznachweis (*) bei p-Wert ≤ 0,05.

All jene Variablen, die in der univariaten Regressionsanalyse nach Cox einen signifikanten Einfluss (p-Wert ≤ 0,05) auf das PFS zeigten, wurden im Anschluss einer multivariaten Regressionsanalyse mit schrittweiser Vorwärtsselektion unterzogen. Tabelle 9 gibt eine Übersicht der multivariat untersuchten Patienten- und Therapievariablen bezüglich ihres Einflusses auf das PFS nach Primärresektion.

Patienten- oder Therapievariable p-Wert HR 95% CI

adjuvante RT (Interventions- vs. Kontrollgruppe) 0,014* 0,196 0,054 - 0,716 Patientengeschlecht (männlich vs. weiblich) 0,102 0,453 0,172 - 1,188 Resektionsgrad nach Simpson (49)

(Grad I, II und III vs. Grad IV und V)

0,001* 1,745 1,267 - 2,403

Tabelle 9: Ergebnisse der multivariaten Analyse nach Cox mit schrittweiser

Vorwärtsselektion bzgl. des Einflusses der Patienten- und Therapievariablen auf das PFS nach Primärresektion. Signifikanznachweis (*) bei p-Wert ≤ 0,05.

3.3.2. OS

Anhand der Überlebenszeitanalyse nach Kaplan-Meier wurde für beide Gruppen (Interventions- und Kontrollgruppe) das OS nach Primärresektion untersucht. In einem Fall war der Überlebensstatus der Patientin unbekannt, da diese im Ausland lebte und keine postoperativen Nachsorgetermine an unserer Klinik wahrnehmen konnte. Dieser Fall wurde somit in der Analyse der Gesamtüberlebenszeit nicht berücksichtigt. Abbildung 3 veranschaulicht das kumulierte OS beider Gruppen im Zeitraum nach Primärresektion.

Abbildung 3: Kumuliertes OS der Interventions- (n=20) bzw. Kontrollgruppe (n=79)

im Zeitraum nach Primärresektion (p = 0,701; HR = 0,741; 95% CI = 0,159 - 3,440).

Mittels univariater Regressionsanalyse nach Cox (Methode Einschluss) wurden die in Tabelle 10 aufgelisteten Patienten-, Tumor- und Therapievariablen bezüglich ihres Einflusses auf das OS nach Primärresektion untersucht.

Patienten-, Tumor- oder Therapievariable p-Wert HR 95% CI adjuvante RT (Interventions- vs. Kontrollgruppe) 0,701 0,741 0,159 - 3,440 Patientengeschlecht (männlich vs. weiblich) 0,994 1,005 0,302 - 3,341

Resektionsgrad nach Simpson (49) (Grad I, II und III vs. Grad IV und V)

0,575 1,172 0,674 - 2,037

Patientenalter bei Erstdiagnose (≤ Median vs. > Median) 0,074+ _{3,479 0,887 - 13,646} prätherapeutisches Tumorvolumen (≤ Median vs. > Median) 0,162 4,624 0,924 - 23,125 intrakranielle Tumorlokalisation

(Schädelbasis vs. andere Lokalisation)

0,787 1,002 0,989 - 1,014

Intrakranielle Tumorlokalisation

(CLASS niedriges Operationsrisiko vs. moderates und hohes Operationsrisiko)

0,769 0,915 0,505 - 1,658

Tabelle 10: Ergebnisse der univariaten Regressionsanalyse nach Cox bzgl. des

Einflusses der Patienten-, Tumor- und Therapievariablen auf das OS nach Primärresektion. Signifikanznachweis (*) bei p-Wert ≤ 0,05. Statistischer Trend (+) bei p-Wert ≤ 0,1.

In der univariaten Regressionsanalyse nach Cox konnte lediglich für eine einzige Variable („Patientenalter bei Erstdiagnose“, vgl. Tabelle 10) ein statischer Trend (p-Wert ≤ 0,1) bezüglich des OS nach Primärresektion nachgewiesen werden. Für keine der untersuchten Variablen wurde ein signifikanter Einfluss (p-Wert < 0,05) auf das OS nach Primärresektion festgestellt. Auf die anschließende Durchführung einer multivariaten Regressionsanalyse wurde daher verzichtet.

4. Diskussion

4.1. Studienkollektiv

Das Gesamtkollektiv dieser Studie umfasste 100 Patienten mit intrakraniellem WHO-Grad-II-Meningeom, die im Zeitraum von März 1999 bis Oktober 2018 an der Charité - Universitätsmedizin Berlin behandelt wurden. Viele der bisher publizierten Studien zu diesem Thema schlossen eine weitaus geringere Anzahl an Patienten ein (61, 62, 70, 71). Aboukais et al. veröffentlichten im Jahre 2013 die Studie mit der bislang größten Fallzahl von insgesamt 167 untersuchten Patienten (72).

4.2. Hypothesentests

Grimes et al. wiesen auf die Bedeutung einer ausgewogenen Häufigkeitsverteilung

aller Variablen zwischen den untersuchten Gruppen hin (73). Da Beobachtungsstudien aufgrund fehlender Randomisierung häufig keine gleichmäßige Verteilung möglicher Einflussfaktoren zwischen den untersuchten Gruppen aufweisen, bedarf es einer statistischen Überprüfung mittels entsprechender Hypothesentests. Die im Rahmen dieser Studie verglichenen Gruppen (Interventions- und Kontrollgruppe) zeigten in den durchgeführten Hypothesentests keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeitsverteilung der untersuchten Variablen (vgl. Abschnitt 3.2., Tabelle 6).

4.3. Prognostische Faktoren

Das mediane Patientenalter bei Erstdiagnose in der untersuchten Gesamtkohorte betrug 59 Jahre. Dieser Wert ist mit dem in anderen Studien angegebenem medianen Patientenalter vergleichbar (59, 72, 74). In uni- und multivariate Regressionsanalysen ließen sich in der vorliegenden Studie keine Zusammenhänge zwischen Patientenalter bei Erstdiagnose und PFS nachweisen.

Für Patienten, die bei Erstdiagnose älter als 59 Jahre waren, konnte in univariater Regressionsanalyse ein statistischer Trend (p-Wert ≤ 0,1) für ein schlechteres OS gezeigt werden.

Die Feststellung, dass das Patientenalter bei Erstdiagnose kein verlässlicher Prädiktor für die progressionsfreie Überlebensrate ist, stimmt mit den meisten veröffentlichten Daten überein. Champeaux et al. konnten in ihrer Arbeit jedoch zeigen, dass Patienten, die zum Zeitpunkt der primären Tumorresektion jünger als 57 Jahre waren, eine signifikant höhere progressionsfreies Überlebensrate hatten (75).

Endo et al. veranschaulichten, dass ein Patientenalter > 60 Jahre in univariaten

Analysen mit niedrigeren progressionsfreien Überlebens-, sowie Gesamtüberlebensraten korrelierte (70).

4.3.2. Prätherapeutisches Tumorvolumen

Fernandez et al. konnten eine signifikant höhere Rekurrenzrate für größere Tumoren

mit einem Durchmesser > 4,5 cm („greatest single dimension“) nachweisen (71). In der vorliegenden Studie ließ sich jedoch keine Korrelation zwischen dem prätherapeutischen Tumorvolumen und den progressionsfreien Überlebens-, sowie Gesamtüberlebensraten belegen.

4.3.3. Patientengeschlecht

In der durchgeführten univariaten Regressionsanalyse zeigten männliche Patienten eine niedrigere progressionsfreie Überlebensrate. Dies konnte in der multivariaten Regressionsanalyse nicht bestätigt werden. Fernandez et al. stellten in univariaten Analysen ein signifikant erhöhtes Rezidivrisiko für weibliche Patienten fest (71). Diverse andere Studien zu diesem Thema konnten jedoch keine signifikante Relation zwischen Patientengeschlecht und PFS nachweisen (70, 74, 76).

4.3.4. Intrakranielle Tumorlokalisation

In Übereinstimmung mit der radiologischen Befunderhebung wurden in der vorliegenden Studie insgesamt zwölf intrakranielle Tumorlokalisationen unterschieden. Es erfolgte eine Zuordnung der Tumorlokalisationen entsprechend zweier Gruppierungsansätze: Schädelbasismeningeome versus Meningeome anderer Lokalisation, sowie niedriges Operationsrisiko versus moderates und hohes Operationsrisiko gemäß CLASS Algorithmus (vgl. Abschnitt 2.6.2., Tabelle 3). In der univariaten Regressionsanalyse zeigten diese beiden Variablen keinen signifikanten Einfluss auf das PFS oder OS des Studienkollektivs.

In anderen Studien konnte eine niedrigere progressionsfreie Überlebensrate für Tumoren in tieferliegenden Regionen, wie der Schädelbasis oder den zerebralen Ventrikeln, festgestellt werden. Diese Ergebnisse könnten jedoch durch die Tatsache verzerrt worden sein, dass die operative Resektion von Tumoren in solchen Lokalisationen weitaus schwieriger und somit häufiger unvollständig ist (74). Im Gegensatz dazu konnten Vranic et al. in einer multivariaten Regressionsanalyse eine niedrigere progressionsfreie Überlebensrate für Patienten mit parasagittaler bzw. falciner Tumorlokalisation nachweisen (77).

4.3.5. Resektionsgrad nach Simpson

Der Umfang der neurochirurgischen Resektion wird mit Hilfe des Simpson-Grades bestimmt, welcher auf der intraoperativen Einschätzung des Operateurs beruht. (vgl. Abschnitt 1.1.7.2., Tabelle 1) (49). In der vorliegenden Studie erfolgte eine Unterteilung der Resektionsgrade in zwei Gruppen: vollständige (Simpson Grad I, II und III) versus unvollständige Entfernung des Tumors (Simpson Grad IV und V). Die Ergebnisse der uni- und multivariaten Regressionsanalysen belegen einen signifikanten Einfluss des neurochirurgischen Resektionsgrads auf das PFS der Patienten. Nach vollständiger Tumorresektion (Simpson Grad I, II und III) besteht demnach ein signifikant erniedrigtes Rezidivrisiko. Ein Zusammenhang zwischen dem neurochirurgischen Resektionsgrad und dem OS ließ sich jedoch nicht nachweisen.

In Übereinstimmung mit den vorliegenden Ergebnissen haben die meisten Studien zu diesem Thema ebenfalls einen signifikanten Einfluss des neurochirurgischen Resektionsgrades auf das PFS von Patienten mit atypischem Meningeom nachweisen können (61, 62, 72). Gleichwohl konnte in einigen anderen Studien ein solcher Zusammenhang nicht bestätigt werden (52, 74).

4.3.6. Adjuvante Radiotherapie

In der Therapie atypischer Meningeome wird in erster Linie die radikale chirurgische Resektion des Tumorgewebes empfohlen (37). Die Rolle der postoperativen RT ist bislang nicht eindeutig geklärt. In der vorliegenden Studie wurde der Einfluss der adjuvanten RT auf das PFS und OS von Patienten mit atypischen Meningeomen untersucht. Dazu erfolgte eine Unterteilung des Gesamtkollektivs in zwei Gruppen.

Patienten, die innerhalb eines Zeitraums von drei Monaten nach initialer Tumorresektion bestrahlt wurden, bildeten die sog. „Interventionsgruppe“. Erfolgte keine adjuvante RT, wurden die Patienten der sog. „Kontrollgruppe“ zugeordnet. Anhand der Überlebenszeitanalyse nach Kaplan-Meier wurde für diese beiden Gruppen das mediane PFS nach operativer Primärresektion berechnet. Für die Interventionsgruppe (64 Monate) konnte hierbei eine verlängerte mediane Rezidivfreiheit gegenüber der Kontrollgruppe (37 Monate) nachgewiesen werden (vgl. Abschnitt 3.3.1., Tabelle 7). Die Ergebnisse der uni- und multivariaten Regressionsanalysen verdeutlichen den signifikanten Einfluss der adjuvanten RT auf die progressionsfreie Überlebensrate von Patienten mit WHO-Grad-II-Meningeomen. Nach postoperativer RT eines atypischen Meningeoms besteht somit eine signifikant erhöhte progressionsfreie Überlebensrate. Dieses Ergebnis stimmt mit den Resultaten einer Vielzahl weiterer Studien zu diesem Thema überein (59, 61, 74). Gleichsam gibt es diverse Publikationen, die in Bezug auf das PFS keinen signifikanten Nutzen einer postoperativen RT feststellen konnten und vielmehr die prognostische Bedeutung einer vollständigen Tumorresektion unterstrichen (62, 64).

Durand et al. beschrieben gar eine verminderte progressionsfreie Überlebensrate

nach durchgeführter RT. Hierbei gilt es jedoch zu berücksichtigen, dass die in dieser Studie eingeschlossenen Patienten zumeist einen eher komplizierteren Krankheitsverlauf aufwiesen und üblicherweise erst nach Auftreten eines ersten Rezidivs strahlentherapeutisch behandelt wurden, sodass die objektive Bewertung des prognostischen Nutzens einer Tumorbestrahlung unter diesen Umständen aus unserer Sicht nur eingeschränkt möglich ist (52).

Anhand der Überlebenszeitanalyse nach Kaplan-Meier wurde für die beiden o.g. Gruppen zudem das kumulierte OS nach Primärresektion untersucht. In Übereinstimmung mit den veröffentlichten Daten anderer Arbeitsgruppen konnte in der vorliegenden Studie kein prognostischer Mehrwert für die adjuvante RT von atypischen Meningeomen in Bezug auf das OS nachgewiesen werden (61, 63). Dies ist wohl am ehesten auf das langsame Tumorwachstum und damit einhergehend auf die ohnehin niedrige Mortalitätsrate von Patienten mit atypischen Meningeomen zurückzuführen.