ei über 60 000 verfügbaren Arzneimittelspezialitäten, von denen etwa 25 000 von größe- rer Relevanz sind, ist es sowohl für nie- dergelassene als auch im Krankenhaus tätige Ärzte nahezu unmöglich, das gesamte Spektrum der medikamen- tösen Therapie in allen Einzelheiten zu überblicken. Das Arzneimittelin- formationssystem der Medizinischen Hochschule Hannover und der Kas- senärztlichen Vereinigung Niedersach- sen hat sich in über zweijähriger Exi- stenz einen festen Platz in der Bewälti- gungsstrategie medikamentöser The- rapieprobleme erobert. Die Anfragen wurden wissenschaftlich fundiert, indi- viduell und rasch beantwortet.
Täglich erscheinen etwa 200 ge- druckte Seiten an therapierelevanter Information in der wissenschaftlichen Literatur als Ausdruck einer aktiven Arzneimittelforschung und zuneh- mender wissenschaftlicher Durch- dringung therapeutischer Fragestel- lungen. Trotzdem können niederge- lassene Ärzte nur etwa 30 Prozent al- ler Probleme, die im Rahmen einer medikamentösen Therapie auftreten, sofort anhand von Literatur, EDV- Quellen oder im Gespräch mit Kolle- gen beantworten (1).
Ein erhebliches Problem stellen die durch die große Zahl von Arznei- mitteln und ständige Innovationen bedingten unübersehbaren Gefähr- dungspotentiale dar, insbesondere bei chronisch Kranken und polymorbiden Patienten. So gehen etwa fünf bis zehn Prozent aller Krankenhauseinweisun- gen zu Lasten unerwünschter Arznei- mittelwirkungen (UAW) (2, 3, 4, 5, 6).
Bei über 65jährigen Patienten steigt diese Inzidenz sogar auf über 18 Prozent an (7). Auch Arzneimittelin- teraktionen können in bis zu 2,8 Pro- zent Ursache für eine stationäre Auf-
nahme sein (8). In neueren Untersu- chungen konnte gezeigt werden, daß etwa 50 Prozent UAW potentiell ver- meidbar sind und meist auf nicht an- gepaßte oder fehlerhafte Dosierun- gen zurückzuführen sind (9).
In den USA hat man ermittelt, daß in einem 700-Betten-Kranken- haus allein durch vermeidbare UAW jährlich Kosten in Höhe von 2,8 Mil- lionen Dollar entstehen (10). Insge- samt verursacht die medikamentös- induzierte Morbidität und Mortalität in den USA jährlich Kosten in Höhe von zirka 136 Milliarden Dollar (11).
Verschreibung
zusätzlicher Medikamente
Ein weiteres Problem besteht darin, daß Mißinterpretationen un- erwünschter Arzneimittelwirkungen zur Verschreibung zusätzlicher Medi- kamente führen können (12). So kön- nen hohe Dosen nichtsteroidaler An- tirheumatika zu einem Anstieg des Blutdrucks führen, die wiederum die Einleitung oder Intensivierung einer antihypertensiven Therapie nach sich ziehen (13).
Die wissenschaftliche Aufarbei- tung der Gesetzmäßigkeiten der Pharmakodynamik und Kinetik ha- ben zur Ansammlung eines großen Wissensschatzes geführt. Dieser wird aber nur unzulänglich genutzt. Es ist zu einem Wissensstau gekommen.
Um dieses umfangreiche Wissen für therapeutische Zwecke nutzbar zu machen, muß es eine bequeme, schnelle, qualitativ hochwertige und interessensfreie Informationsquelle geben. Für eine derartige Aufgabe ist prinzipiell der Arzt für Klinische Pharmakologie ausgebildet. In den USA und verschiedenen europäischen
Ländern (Großbritannien, Skandi- navien, Frankreich, Schweiz) sind Me- dikamenteninformationsdienste teil- weise schon seit 30 Jahren etabliert und den Abteilungen für Klinische Pharmakologie oder Krankenhaus- apotheken zugeordnet (14–17). Es konnte gezeigt werden, daß diese In- stitutionen einen positiven Einfluß auf das therapeutische Resultat und auf die Therapiesicherheit haben (18).
Solche Institutionen sind in Deutsch- land noch wenig verbreitet.
Seit 1994 existiert das Arzneimit- telinformationssystem (AIS) an der Abteilung für Klinische Pharmakolo- gie der Medizinischen Hochschule Hannover in Zusammenarbeit mit der Kassenärztlichen Vereinigung Niedersachsen. Dieses Arzneimittel- informationssystem richtet sich an al- le in Niedersachsen niedergelassenen Ärzte und steht auch sämtlichen Ab- teilungen der Medizinischen Hoch- schule Hannover sowie seiner Lehr- krankenhäuser zur Verfügung.
Aufgrund der vorhandenen Res- sourcen werden Anfragen zu folgen- den Themengebieten in der Regel schnell und präzise beantwortet:
Therapieprobleme in der Schwangerschaft, einschließlich aus- führlicher Bewertung des embryoto- xischen beziehungsweise teratogenen Risikos;
Therapieprobleme während der Stillzeit;
Spezielle Anfragen zu Indi- kationen und Kontraindikationen von Arzneimitteln;
Dosisanpassungen (Alter, Nieren- und Leberfunktion);
Arzneimittelinteraktionen;
Unerwünschte Arzneimit- telwirkungen;
Erörterung therapeutischer
Alternativen.
A-3053 Deutsches Ärzteblatt 95,Heft 48, 27. November 1998 (33)
T H E M E N D E R Z E I T AUFSÄTZE
Ein Aufgabengebiet der Klinischen Pharmakologie
Individualisierte
Arzneimittelinformation
Erfolgreiches Projekt der Medizinischen Hochschule Hannover und der KV Niedersachsen
B
Matthias Lumpe
Wolfgang Junker
Jürgen C. Frölich
Wilhelm Kirch
Insbesondere durch eine optima- le individuelle Dosisberechnung so- wie Auskünfte über mögliche Arznei- mittelinteraktionen sollten Beiträge zur Arzneimittelsicherheit geleistet werden. Die Beantwortung der An- fragen wird in Hannover von Ärzten vorgenommen, die fundierte klinisch- pharmakologische Kenntnisse und mehrjährige klinische Erfahrung be- sitzen. Ihnen stehen neben ihrem Fachwissen folgende zusätzliche In- formationsquellen zur Verfügung:
1. Externe Datenban- ken (Drugdex®, Repro- risk®, Martindale, Fach- informationen, MedLine)
2. Pharmakokinetische Simulationsprogramme
3. Standardlehrbücher der Klinischen Pharmako- logie und der Inneren Me- dizin sowie Originalpubli- kationen (über 1 000 Peri- odika in der MHH-Biblio- thek verfügbar).
Weiterhin werden bei besonderen Fragestellun- gen die Medizinisch-Wis- senschaftlichen Abteilun- gen der jeweiligen Arz- neimittelhersteller kontak- tiert. Insbesondere bei The- rapieproblemen in der Schwangerschaft werden nicht selten zusätzliche In-
formationen aus dem Institut für Em- bryonaltoxikologie in Berlin eingeholt.
Die Anfragen können telefonisch, schriftlich oder per Fax an die beraten- den Ärzte gerichtet werden. Die Be- antwortung wird – soweit möglich – so- fort erfolgen. Die bisherigen Erfahrun- gen zeigen, daß die zunächst telefoni- sche Beantwortung der Anfragen zu 99 Prozent am gleichen Tag gelingt.
Darüber hinaus erhält der anfra- gende Arzt eine schriftliche Beant- wortung seiner Frage innerhalb von zwei Tagen. Der schriftlichen Beant- wortung wird in vielen Fällen wichtige Originalliteratur beigefügt; sie gibt dem Arzt Rechtssicherheit. Wie die folgenden Fallbeispiele zeigen, sind die zur Beantwortung der Anfragen notwendigen Informationen meist nur durch die Kombination verschie- dener Datenbanksysteme bezie- hungsweise durch Sichtung der Ori- ginalliteratur zu erhalten.
Die Erfahrung hat gezeigt, daß fundierte pathophysiologische Grund- kenntnisse die Voraussetzung zur Beantwortung vieler Anfragen sind.
Weiterhin sind bei den meisten Anfra- gen patientenbezogene individuelle Entscheidungen zu treffen, bei denen therapeutische Alternativen vorge- schlagen und bewertet werden müs- sen. Die Verfügbarkeit von Daten- banken allein kann daher einen von Klinischen Pharmakologen betreuten AIS nicht ersetzen.
Zur Beantwortung der eingehen- den Anfragen wurde eine eigene Da- tenbank eingerichtet, die es ermög- licht, sämtliche Informationen stan- dardisiert zu erfassen und auszuwer- ten. Weiterhin können durch diese Datenbank wiederkehrende Anfra- gen relativ rasch beantwortet werden.
Fallbeispiele
Frage:Bei einem 36jährigen Pati- enten mit Lithium-Dauertherapie ist eine zusätzliche medikamentöse The- rapie mit Sumatriptan geplant. Sind Arzneimittelinteraktionen bekannt?
Anwort:Sumatriptan ist ein hoch- selektiver Agonist für einen Subtyp des 5-HT1-Rezeptors und führt auf diesem Weg zu einer Vasokonstriktion verschiedener zerebraler Blutgefäße (19). Die Substanz wird zur akuten Be- handlung der Migräne sowie beim Clu-
ster-Kopfschmerz (Horton-Syndrom) eingesetzt. In-vitro-Untersuchungen mit isolierten menschlichen Leberzel- len zeigten, daß Sumatriptan überwie- gend durch das Isoenzym A der Mono- aminoxidase metabolisiert wird und nur in geringem Ausmaß die Blut- Hirn-Schranke passiert (20, 21). Der genaue Wirkmechanismus des Lithi- ums ist noch nicht geklärt. Lithium zeigt Effekte auf die Synthese, Spei- cherung, Freigabe und die Wieder- aufnahme von zentralen monoami- nen Neurotransmittern ein- schließlich Noradrenalin, 5- HT, Dopamin, Acetylcholin und Gamma-Aminobutter- säure. Interaktionsstudien zu Lithium und Sumatriptan liegen nicht vor. Es gibt Hin- weise auf Wechselwirkun- gen mit Propranolol, Fluna- rizin oder Pizotifen (22).
Theoretisch könnte die gesteigerte 5-HT-Synthese, falls diese begleitet ist von einer gesteigerten 5-HT- Freisetzung, die Konzentra- tion an 5-HT am Synapsen- spalt erhöhen und die exzes- sive Erhöhung von 5-HT am Synapsenspalt zu einem serotoninergen Syndrom führen (23, 24). Die Auslö- sung eines Serotonin-Syn- droms, welches vor allem durch Gedächtnisstörungen, Ruhelo- sigkeit, Hyperreflexie, Myoklonien, Tremor, Fieber und vermehrte Schweißneigung gekennzeichnet ist, wird zwar typischerweise durch die Kombination von Lithium mit L-Tryp- tophan oder mit MAO-Inhibitoren bewirkt, kann jedoch prinzipiell durch sämtliche Kombinationen von Sub- stanzen verursacht werden, welche in der Lage sind, die zerebrale Serotonin- konzentration zu erhöhen (25).
Empfehlung: Da keine ausrei- chenden Erfahrungen über die Kom- binationstherapie Lithium/Sumatrip- tan vorliegen und eine deutliche Er- höhung von 5-HT am Synapsenspalt theoretisch vorstellbar ist, kann die gleichzeitige Gabe von Lithium und Sumatriptan nicht empfohlen werden.
Frage: Aseptischer Verlust ei- ner Hüftgelenksendoprothese durch NSAID (Indometacin)? Indometacin
bei Osteoarthrose?
A-3054 (34) Deutsches Ärzteblatt 95,Heft 48, 27. November 1998
T H E M E N D E R Z E I T AUFSÄTZE
Grafik 200–
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Schwanger- schaft und Stillzeit
Unerwünschte Arzneimittel-
wirkung
Niedergelassene Ärzte Klinikärzte
Dosierung Indikation Sonstige und Kontra- indikationen Inter-
aktionen
Häufigkeit und Anfragespektrum des Jahres 1996 (Anzahl der Anfragen)
Antwort: Es wurde vermutet, daß nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) bei Patienten mit totaler Endoprothese (TEP) des Hüftgelen- kes in Einzelfällen zur Prothesen- lockerung beziehungsweise zum Pro- thesenverlust führen könnten (26). In einer einjährigen kontrollierten Studie an 201 Patienten konnte jedoch ein- deutig gezeigt werden, daß die Gabe von Indometacin nach zementierter Hüftgelenks-TEP weder zu einer er- höhten Rate von aseptischem TEP- Verlust noch zu einer Zunahme der szintigraphisch erfaßbaren Umbauvor- gänge an der Zement-Knochen-Gren- ze führte (27).
Auch im Rahmen von Studien zur Prophylaxe heterotoper Ossifikatio- nen nach Hüftgelenks-TEP wurden keine negativen Effekte von Indo- metacin oder anderen NSAID auf die Prothesenfunktion und Prothesenhalt- barkeit beobachtet (28). Unter- suchungen an Gewebekulturen unter- stützen die obengenannten klinischen Befunde und weisen auf protektive Wirkungen der NSAID gegenüber aseptischem TEP-Verlust hin (29, 30).
Bei Osteoarthrose, der häufig- sten Ursache für eine Hüft-TEP, sollte Indometacin nicht eingesetzt werden, andere NSAID nur sehr restriktiv. Be- gründung: Das Nutzen-Risiko-Ver- hältnis ist, abgesehen von der Be- handlung einer sekundären Arthritis, meist negativ. Etwa 30 Prozent aller Krankenhauseinweisungen und To- desfälle wegen gastrointestinaler Ul- zera sind NSAID-bedingt (31); drei Prozent aller Fälle akuten Nierenver- sagens werden durch NSAID indu- ziert (32). Insbesondere Indometacin besitzt ein hohes Potential für gastro- intestinale Schädigungen und Nieren- funktionsstörungen (33).
Diesen Überlegungen wird in den Empfehlungen zur Schmerzthe- rapie bei Osteoarthrose Rechnung ge- tragen, welche die zusätzliche Gabe von NSAID in niedriger Dosierung erst bei Versagen anderer Therapie- optionen (physikalisch, Paracetamol, Codein) vorsehen (34).
Empfehlung: Das Risiko eines aseptischen TEP-Verlustes wird durch Gabe von NSAID nicht erhöht.
Bei Osteoarthrose sollten Indometa- cin nicht, andere NSAID nur sehr re- striktiv eingesetzt werden.
Frage: Ist eine Interaktion zwi- schen Allopurinol und Azathioprin zu erwarten?
Antwort: Azathioprin wird in der Leber schnell zu dem hauptwirk- samen Metaboliten Mercaptopurin und anschließend zu verschiedenen 6-Thioguanin-Nucleotiden metaboli- siert (35). Erst seine Metaboliten hemmen als Purin-Analoga die Pu- rinsynthese. Endprodukt des Aza- thioprin-Stoffwechsels ist 6-Thioharn- säure, ein durch die Xanthin-Oxidase gebildeter inaktiver Metabolit, der re- nal eliminiert wird (35). Da Allopuri- nol durch Inhibition der Xanthin-Oxi- dase den Azathioprin-Metabolismus hemmt, muß bei gleichzeitiger Al- lopurinol-Gabe mit einem deutlichen Anstieg der 6-Mercaptopurin-Serum- Konzentration sowie mit erhöhter Azathioprin-Toxizität (insbesondere toxische Knochenmarkschäden) ge- rechnet werden (36). Wenn möglich, sollte die simultane Verabreichung der beiden Medikamente vermieden werden. Besteht jedoch die zwingen- de Indikation zu einer Kotherapie mit Allopurinol, müssen die Azathioprin- Dosis auf 25 Prozent der Normaldosis reduziert und regelmäßige Blutbild- kontrollen durchgeführt werden.
Anfragenspektrum
1997 wurden vom AIS Hannover insgesamt 840 Anfragen beantwortet.
Damit war zum Vorjahr eine Steige- rung von 35 Prozent zu verzeichnen.
Dabei handelte es sich etwa je zur Hälfte um Anfragen von Klinikärzten beziehungsweise von Niedergelasse- nen. Die detaillierte Analyse für 1996 ergab jedoch erhebliche Unterschie- de des Anfragenspektrums. Während Klinikärzte überwiegend Anfragen zu unerwünschten Arzneimittelwirkun- gen und Dosisanpassungen stellten, befaßten sich die Anfragen von nie- dergelassenen Ärzten zu fast zwei Dritteln mit Therapieproblemen in Schwangerschaft und Stillzeit (Gra- fik). Zur Dosisanpassung erfolgte le- diglich eine Anfrage. Dies ist überra- schend, wenn man bedenkt, daß eine fehlerhafte oder nicht angepaßte Dosierung Ursache einer Vielzahl un- erwünschter Arzneimittelwirkungen auch im ambulanten Bereich ist (16).
Qualitätskontrolle
Zur Überprüfung der Akzeptanz dieser Beratungen wurde eine Eva- luation von 500 Anfragen durchge- führt. Diese Evaluation beinhaltete eine detaillierte Abfrage der Anfra- genden über die Geschwindigkeit und Qualität der Antwort. Dabei zeigte sich, daß praktisch durchgehend die Geschwindigkeit der Beantwortung mit „sehr gut“, die Nützlichkeit für die anstehende Therapieentscheidung als
„hochsignifikant und umsetzbar“ und die Nützlichkeit des Systems insge- samt mit „hervorragend“ eingestuft wurde. Dieses Qualitätsniveau setzt einen Maßstab, der von allen derarti- gen Einrichtungen erreicht werden sollte.
Wenn vergleichbare Dienste ent- stehen, ist auch eine Zusammenarbeit (Austausch anonymisierter Daten) mit diesen anzustreben, was die Da- tenbasis weiter erhöht. Diesbezüglich wurden vor kurzem Anstrengungen unternommen, Arzneimittelinforma- tionssysteme auch in anderen Bun- desländern zu etablieren. Dies würde in Zukunft nicht nur die Datenbasis, sondern auch die Leistungsmöglich- keiten und die Qualität solcher Syste- me erhöhen. Die für einen nationalen Datenaustausch notwendige Software steht unserer Abteilung bereits zur Verfügung.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1998; 95: A-3053–3056 [Heft 48]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Son- derdruck beim Verfasser und über die Inter- netseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
Anschriften der Verfasser Matthias Lumpe Wolfgang Junker
Prof. Dr. med. Jürgen C. Frölich Institut für Klinische Pharmakologie Medizinische Hochschule Hannover 30623 Hannover
Prof. Dr. med. Wilhelm Kirch Institut für Klinische Pharmakologie Carl-Gustav-Carus-Universität 01307 Dresden
A-3056 (36) Deutsches Ärzteblatt 95,Heft 48, 27. November 1998
T H E M E N D E R Z E I T AUFSÄTZE
