In drei Schritten zum DNEL –
Davor ist bereits mittendrin!
Dr. Wiebke Prutner
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1) Die Arbeit beginnt bereits vor der eigentlichen DNEL-Ableitung Ein Stoff Viele theoretisch mögliche DNELs
Viele Studien
Viele toxische Effekte
2) Die DNEL-Ableitung…
…aus vielen kleinen Einzelschritten werden drei große Schritte
Inhalt
DNEL-Workshop │ Dortmund │ 09.05.2017 │ Dr. W. Prutner
Ein Stoff – viele theoretisch mögliche DNELs
Arbeitnehmer
inhalativ DNEL Langzeit lokal
Arbeitnehmer
dermal DNEL Langzeit
lokal Arbeitnehmer
dermal DNEL Kurzzeit
systemisch Arbeitnehmer
inhalativ DNEL Kurzzeit systemisch
Arbeitnehmer dermal DNEL Kurzzeit
lokal
Arbeitnehmer
inhalativ DNEL Kurzzeit
lokal
Allgemeinbevölkerung inhalativ DNEL Langzeit
lokal
Arbeitnehmer
inhalativ DNEL Langzeit
systemisch Allgemeinbevölkerung
dermal DNEL Langzeit
lokal
Allgemeinbevölkerung inhalativ DNEL Langzeit
systemisch
Arbeitnehmer
dermal DNEL Langzeit
systemisch Allgemeinbevölkerung
dermal DNEL Langzeit
systemisch
Allgemeinbevölkerung inhalativ DNEL Kurzzeit
systemisch
Allgemeinbevölkerung
DNEL
Allgemeinbevölkerung dermal DNEL Kurzzeit
systemisch
Allgemeinbevölkerung dermal DNEL Kurzzeit
lokal Allgemeinbevölkerung oral DNEL Langzeit
systemisch
Allgemeinbevölkerung oral DNEL Kurzzeit
systemisch
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‼ Exposition berücksichtigen:
? Exponierte Bevölkerungsgruppe
(Arbeitnehmer – Allgemeinbevölkerung – besondere Subpopulation)
? Relevanter Expositionsweg (inhalativ – dermal – oral)
? Relevante Expositionsdauer
(Langzeitbelastung – Kurzzeitbelastung)
Arbeitnehmer
inhalativ DNEL Langzeit
lokal Arbeitnehmer
dermal DNEL Langzeit
systemisch
Ein Stoff – wenige praktisch relevante DNELs
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Möglicher Startpunkt für die DNEL-Ableitung
Humandaten
Fehlen bei Mehrzahl der Registrierungen oder toxikologischen
Endpunkte
Werden in der heutigen Veranstaltung nicht weiter betrachtet
Tierexperimentelle Daten
Stellen Großteil der REACH-Standarddatenanforderungen dar Im Fokus der heutigen Veranstaltung
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Anhang VII* + Anhang VIII* + Anhang IX* + Anhang X*
[Hautsensibilisierung]
Akute Toxizität
(oral) Akute Toxizität
(inhalativ oder dermal) [Ätz-/Reizwirkung – Haut]
[Ätz-/Reizwirkung – Auge]
Subakute Toxizität
(28 Tage) Subchronische Toxizität
(90 Tage) Reproduktionstoxizität
(Screening) Pränatale Entwicklungs-
toxizität (eine Tierart) [Erweiterte
Eingenerationen-Studie]
Pränatale Entwicklungs- toxizität (zweite Tierart) Erweiterte
Eingenerationen-Studie [Karzinogenität]
Tonnen/Jahr
1 10 100 1000
*Mindestanforderungen gemäß Spalte 1
In-vivo-Standarddatenanforderungen unter REACH
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Ein Stoff – viele Studien
‼Qualität der verfügbaren Informationen bewerten
Beispiele:
? Anwendung einer anerkannten Prüfmethode ? Klare Angaben zur Testsubstanz
? Vollständige Studienbeschreibung
? Umfassende Dokumentation der Testergebnisse
Passt auf jeden toxischen Effekt überhaupt ein DNEL?
Voraussetzungen für die DNEL-Ableitung:
1) Toxischer Effekt beruht auf Schwellenwertmechanismus 2) Toxikologische Daten zu mehreren Testgruppen vorhanden
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Ein Stoff – viele toxische Effekte
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Möglichkeiten und Grenzen der DNEL-Ableitung
Toxikologischer Endpunkt Schwellenwert vorhanden?
Mehrere
Testgruppen?
DNEL-Ableitung möglich?
Reproduktionstoxizität Ja Ja Ja
Organtoxizität nach wiederholter Exposition (i.S.v. STOT-RE)
Ja Ja Ja
Reiz-/Ätzwirkung
(Haut, Auge) Ja Im Regelfall nein Im Regelfall nein
Mutagenität Nein Ja Nein
Karzinogenität
(infolge Mutagenität) Nein Ja Nein
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Meerschweinchen:
- Bühler-Test
- Maximierungstest nach Magnusson und Kligman
DNEL-Ableitung nicht möglich
Toxikologischer Endpunkt Schwellenwert vorhanden?
Mehrere
Testgruppen?
DNEL-Ableitung möglich?
Sensibilisierung der Haut Ja Abhängig von
Studie Fallweise ja
Maus:
- Lokaler Lymphknoten-Assay
DNEL-Ableitung möglich
Möglichkeiten und Grenzen der DNEL-Ableitung
(Fortsetzung I)
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…entsprechende Erkenntnisse stammen häufig aus Studien zur akuten Toxizität mit häufig fehlenden Angaben zu nicht letalen, toxischen
Effekten
…DNEL-Ableitung ausgehend von letalen Effekten sehr unsicher!!!
Möglichkeiten und Grenzen der DNEL-Ableitung
(Fortsetzung II)
Toxikologischer Endpunkt Schwellenwert vorhanden?
Mehrere
Testgruppen?
DNEL-Ableitung möglich?
Organtoxizität nach einmaliger
Exposition Ja Ja Ja, ABER…
Ableitung von Kurzzeit-DNELs (Arbeitnehmer)
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BAuA-Vorgehensweise:
Generell wird nur inhalativer Kurzzeit-DNEL in Erwägung gezogen
Voraussetzungen: 1) Inhalative Spitzenbelastung am Arbeitsplatz
2) Einstufungsrelevanter Effekt nach einmaliger
inhalativer Exposition
Fehlen Daten zu nicht letalen Effekten nach einmaliger Exposition:
Inhalativer Langzeit-DNEL * Überschreitungsfaktor
=
Inhalativer Kurzzeit-DNEL
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Möglichkeiten und Grenzen der DNEL-Ableitung
(Zusammenfassung)
Toxikologischer Endpunkt DNEL-Ableitung möglich?
Reproduktionstoxizität Ja
Organtoxizität nach wiederholter Exposition
(i.S.v. STOT-RE) Ja
Organtoxizität nach einmaliger Exposition Ja, aber…
Sensibilisierung der Haut Fallweise ja
Reiz-/Ätzwirkung (Haut, Auge) Im Regelfall nein
Mutagenität Nein
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‼Bestimmte toxische Effekte auch in „untypischen“ Studien möglich
Beispiel: reproduktionstoxischer Effekt in 90-Tage-Studie
‼Niedrigster Startpunkt führt nicht automatisch zum
niedrigstenDNEL
Mögliche Einflussparameter (Auswahl):
Versuchstierart, Studienlänge, Prüfmethode, Typ des Effekts Gegebenenfalls zunächst mehrere DNELs ableiten
Zu beachten ist auch:
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Und jetzt…
…geht‘s endlich zur DNEL-Ableitung!
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START: Tierexperimentelle Daten
ZIEL: DNEL
- Relevanter Startpunkt
- Pfad-zu-Pfad-Umrechnung
(Pfad-spezifische Absorptionsraten, Tagesdosis ↔ Konzentration)
- Tägliche/wöchentliche Expositionsbedingungen - Atemvolumina (Ruhe vs. leichte Aktivität)
- Absorptionsraten (Tier vs. Mensch)
- Variabilität zwischen Tier und Mensch - Variabilität zwischen Menschen
- Zeit-Extrapolation
- Dosis-Wirkungsbeziehung
- Qualität der gesamten Datenbasis
Die DNEL-Ableitung: viele kleine Einzelschritte…
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…aus denen drei große Schritte werden
1) Auswahl des Startpunkts
(relevanter Effekt aus relevanter Studie)
2) Anpassung des Startpunkts
(Pfad-zu-Pfad-Umrechnung, tägliche/wöchentliche Expositionsdauer, Atemvolumina, Absorptionsraten)
3) Anwendung der Extrapolationsfaktoren
(Variabilität zwischen Tier und Mensch, Variabilität zwischen Menschen, Zeit-Extrapolation,
Dosis-Wirkungsbeziehung, Qualität der gesamten Datenbasis)
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START: Tierexperimentelle Daten
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‼Vor der DNEL-Ableitung aus Expositionssicht klären, welche DNELs überhaupt von praktischer Relevanz sind.
‼Nicht auf jeden toxischen Effekt passt ein DNEL.
‼Für die DNEL-Ableitung (möglichst) nur gut dokumentierte Studien wählen.
‼Bei der DNEL-Ableitung komplette Datenbasis eines Stoffes im Auge behalten.
‼Hinter den drei Schritten der DNEL-Ableitung stecken viele kleine Einzelschritte.
Zusammenfassung
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