DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Aktuelle Medizin
Zur Fortbildung
Klinische Bedeutung von Infektionen
mit Herpes-simplex-Viren
Rüdiger Braun und Holger Kirchner
Aus der Abteilung Tumorvirus-Immunologie (Leiter: Professor Dr. med. Holger Kirchner)
des Deutschen Krebsforschungszentrums, Heidelberg Infektionen mit Herpes-simplex-
Virus gehören mit einer Durchseu- chung von bis zu 90 Prozent zu den häufigsten Infektionskrank- heiten überhaupt. Die lebenslange Persistenz des Erregers, die indivi- duell häufigen Rezidiverkrankun- gen und die teils schweren Krank- heitsbilder stellen Arzt und Patien- ten vor bisweilen große Probleme.
Neue Wege in der Diagnostik und Therapie ergeben sich aus den Entwicklungen der letzten Jahre.
ie beiden Su btypen des Herpes- simplex-Virus (HSV — HSV-1 und HSV-2) gehören zur Gruppe der Herpesviren, die eine Vielzahl verschiedener Viren der meisten Tierspezies und des Menschen umfaßt (7)"). Beim Menschen kennt man fünf verschiedene Her- pesviren: Epstein-Barr-Virus(EBV), Cytomegalievirus (CMV), Varizel- la-Zoster-Virus (VZV) sowie HSV-1 und HSV-2.
Gemeinsam ist allen Herpesviren ihr struktureller Aufbau aus Hülle, Kapsid und einer doppelsträngi- gen DNA als Nukleinsäure. Die DNA der Herpesviren hat eine Mo- lekularmasse von 0,8 bis 1,6 x 10 6
Dalton und kann aufgrund ihrer Größe für 60 bis 90 Proteine kodie- ren, zu denen auch eine Reihe von virusspezifischen Enzymen gehört (4). Diese sind besonders wichtig, da sie sich von den entsprechen- den zellulären Enzymen ausrei- chend unterscheiden, so daß dar- aus ein erfolgreicher Therapiean- satz entwickelt werden konnte.
Nukleinsäurehomologien finden sich bei den verschiedenen Her- pesviren nur in geringem Umfang mit Ausnahme der beiden Subty-
pen von HSV, HSV-1 und HSV-2, die erstmalig von Schneeweis be- schrieben wurden (13) und die ei- ne DNA-Homologie von etwa 50 Prozent aufweisen (6), so daß sie als Untertypen eines gemeinsa- men Virus angesehen werden kön- nen. Andererseits unterscheidet sich jeder einzelne Virusstamm (HSV-1 oder HSV-2) in seiner DNA so weit, daß er aufgrund moleku- larbiologischer Kriterien eindeutig charakterisiert werden kann.
HSV ist ein zytotoxisches Virus:
Die infizierte Zelle wird, wenn sie neues Virus bildet, durch die Vi- rusinfektion zerstört. Wesentliche Aspekte der viralen Pathogenese lassen sich letztlich auf dieses Grundphänomen zurückführen.
Epidemiologie
HSV kommt unter natürlichen Ver- hältnissen nur beim Menschen vor, und zwar offensichtlich welt- weit. Dabei hat sich eine enge An- passung ergeben. Sehr viele Men- schen tragen das Virus in sich, oh- ne je ernsthaft zu erkranken. Aus der „Sicht" des Virus ist dies sinn- voll. Wäre das Virus hochpatho-
gen, würden in kurzer Zeit die Wirtsorganismen aussterben und damit die Zellen, in denen sich das Virus vermehren kann. Dabei ist weiterhin wichtig, daß HSV grund- sätzlich nur innerhalb von Zellen überleben kann. Außerhalb von Zellen beziehungsweise Organis- men geht es schnell zugrunde.
Aus diesem Grunde erfolgt die In- fektion mit HSV im wesentlichen durch engen körperlichen Kon- takt. Die Durchseuchung mit HSV (bestimmt als Prozentsatz Seropo- sitiver) ist weltweit unterschied- lich: In Europa und Nordamerika liegt sie bei 90 Prozent (8). Aller- dings liegt der Manifestationsin- dex des Primärinfektes bei unter 10 Prozent, so daß die Mehrzahl der Infekte subklinisch verläuft.
Grundzüge der Pathogenität Ein wesentliches Grundelement der Pathogenität des HSV besteht in seiner Fähigkeit, latente Infek- tionen zu verursachen. Diese la- tenten Infektionen können dann
periodisch reaktiviert werden (Re-
*) Die in Klammern stehenden Ziffern bezie- hen sich auf das Literaturverzeichnis des Sonderdrucks.
Ausgabe A 83. Jahrgang Heft 37 vom 10. September 1986 (33) 2433
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Infektionen mit Herpes-simplex-Viren
kurrenzen). Dabei handelt es sich also um endogene Reinfektionen.
Deshalb unterscheiden wir bei den meisten Infektionen mit HSV die Primärinfektion von den Sekun- därinfektionen.
Weiterhin gilt, daß Infektionen mit HSV in den meisten Fällen asym- ptomatisch oder sehr leicht ver- laufen. In bestimmten Fällen kann es jedoch zu schweren Infektionen kommen, wie beim Herpes neona- torum oder bei der Herpesenze- phalitis. Besonders wichtig ist, daß schwerste generalisierte HSV- Infektionen bei immunsupprimier- ten Patienten auftreten. HSV wird in den Fällen hochpathogen, wenn das natürliche Anpassungsgleich- gewicht zwischen dem Abwehrsy- stem des Wirts und dem Virus ge- stört wird, zum Beispiel iatrogen durch medikamentöse Immunsup- pression (15).
HSV-induzierte Krankheitsbilder
Die orale Erstinfektion mit HSV-I erfolgt — in der Regel im Kindesal- ter — als Entzündung im Mundbe- reich, wobei diese durchaus mild oder asymptomatisch verlaufen kann. Nur ein kleiner Prozentsatz der Kinder zeigt klinische Sympto- me. An diese Primärinfektion schließt sich dann das Stadium der Latenz an. Dabei nimmt man heute an, daß nach oraler Erstin- fektion das Virus während dieser Phase in Zellen des Ganglion tri- geminale „schlummert", nach ge- nitaler Erstinfektion dagegen im Ganglion sacrale. Die Latenz im Ganglion ist nachgewiesen (1, 3), und es gilt als Lehrmeinung, daß Rekurrenzen durch Reaktivierung des Virus im Ganglion ausgelöst werden. Alternative Hypothesen zur Reaktivierung wurden jedoch postuliert, und die Möglichkeit ei- ner zusätzlichen lokalen Latenz (Haut) sollte bedacht werden.
Die Latenz/Rekurrenz stellt dem experimentellen Virologen viele ungelöste Probleme, da die biolo- gischen Grundlagen der Latenz
weitgehend unverstanden sind.
Der Kliniker kennt jedoch recht gut die Auslöser der Rekurrenz, die sehr verschiedenartig sein können. Sie beinhalten lokale Rei- ze, Sonnenbestrahlung, Streß, Fie- ber und andere. Bei manchen Pa- tienten kommt es nur recht selten zur Bildung von „Fieberbläs- chen", die dann rasch und ohne spezifische Behandlung abheilen.
Andere leiden gehäuft an Rezidi- ven, die dann doch als sehr lästig empfunden werden.
Herpeskeratitis
Die Herpeskeratitis ist eine Augen- erkrankung, die ebenfalls als Pri- märinfektion und als rekurrieren- de Infektion auftreten kann. Das Spektrum der auftretenden Krank- heiten reicht von der typischen oberflächlichen epithelialen Kera- titis über tiefe stromale Formen bis zu Uveitis und Retinitis.
Herpes genitalis
Der Herpes genitalis ist eine der bedeutendsten, sexuell übertrag- baren Erkrankungen und scheint im Zunehmen begriffen zu sein.
Dabei spielt zwar auch die bessere Aufklärung der Patienten und die verbesserte Diagnostik eine Rolle, dennoch liegt eine echte Zunahme vor. Die in früheren Jahren gene- rell recht brauchbare Zuordnung der HSV-I-Stämme zum Herpes la- bialis und der HSV-2-Stämme zum Herpes genitalis scheint regional unterschiedlich ausgeprägt zu sein. So zeigen japanische Stu- dien, daß bis zu 50 Prozent der ge- nitalen Virusisolate dem Typ 1 zu- zuordnen sind (11), während in Deutschland nur wenige Prozent genitaler HSV-Infekte durch HSV-I verursacht werden (14).
Auch beim Herpes genitalis unter- scheidet man die Primärinfektion und die rekurrierende Infektion.
Die Symptome des Herpes genita- lis sind vielfältig und können bis zu einer schweren allgemeinen Entzündung mit Dysurie führen.
Die Primärinfektion weist in der Regel ausgeprägtere Symptome als die Rekurrenz auf, die auch asymptomatisch verlaufen kann.
Dennoch stellt die Rekurrenz (die ja wiederum eine endogene Rein- fektion ist) für die Patienten ein großes Problem dar.
Herpesinfektionen
mit anderen Lokalisationen Neben den bekannten Lokalisatio- nen (Mund, Auge, Genitalien) kön- nen HSV-Infektionen an vielen an- deren Körperstellen vorkommen und zunächst diagnostische Pro- bleme bereiten. Erwähnt seien HSV-induzierte Paronychien, der Herpes progenitalis und Herpesin- fektionen im Glutäal- oder Analbe- reich.
Generalisierte HSV-Infektionen Besonders gefürchtet sind gene- ralisierte Infektionen mit HSV, wie sie bei immunsupprimierten Pa- tienten auftreten können, zum Bei- spiel nach medikamentöser Im- munsuppression oder bei Leuk- ämie. Zu erwähnen ist auch die schwere generalisierte Herpesin- fektion bei Ekzem als Grundkrank- heit und bei Kindern mit Masern als Grundleiden, wie sie von unter- ernährten Kindern in Südafrika be- richtet worden ist. Die Prognose der generalisierten HSV-Infektio- nen hat sich seit Einführung des Aciclovir entscheidend gebessert.
Herpes neonatorum
Der Herpes neonatorum ist in schweren Fällen eine generalisier- te Erkrankung mit Hauterschei- nungen und Beteiligung innerer Organe, speziell der Herpes-Enze- phalitis als prominentester Mani- festation; er kann jedoch auch leicht oder asymptomatisch ver- laufen. Die Letalität der schweren Fälle ist sehr hoch.
Die Übertragung erfolgt beim Durchtritt durch den Geburtska- 2436 (36) Heft 37 vom 10. September 1986 83. Jahrgang Ausgabe A
Abbildung: Elektronenmikroskopische Aufnahme einer RC-37 Zelle (Rita; permanente Nierenzelle von Cercopithecus aethiops) 14 Stunden nach Infektion mit Herpes-sim- plex-Virus Typ 1, Stamm Angelotti, ca. 7 400fache Vergrößerung. Insert oben rechts:
Gereinigtes HSV-Virion mit Hülle und Kapsid (rechts) und HSV-Kapsid (links), ca.
104 000fache Vergrößerung Fotos: Dr. H. Zentgraf, DKFZ
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Infektionen mit Herpes-simplex-Viren
nal. In Fällen, bei denen ein flori- der Herpes genitalis der Mutter be- kannt ist, ist daher die Sektio indi- ziert. Unglücklicherweise haben jedoch neuere Untersuchungen gezeigt, daß sich in vielen Fällen ein Herpes genitalis der Mutter kli- nisch nicht manifestiert hatte. Die Häufigkeit einer solchen nicht vor- hersehbaren Übertragung muß mit bis zu ein Promille aller Geburten veranschlagt werden, wobei je- doch auch der Herpes neonato- rum asymptomatisch verlaufen kann und deshalb die Erkran- kungsfrequenz der Neugeborenen erheblich niedriger liegt.
Herpes-Enzephalitis
Die Herpes-Enzephalitis tritt spo- radisch aus ungeklärtem Anlaß bei vorher vollständig Gesunden auf und ist die häufigste Ursache einer fokalen Enzephalitis (9). Die Er- krankung kann diagnostisch gro- ße Probleme bereiten und wird oft mit Enzephalitiden anderer Ursa- che verwechselt.
Die frühe Diagnose der HSV-Enze- phalitis ist besonders deshalb wichtig, da man mit Aciclovir jetzt erstmals über ein brauchbares Medikament verfügt. Das klinische Bild verläuft oft in charakteristi- schen schubweisen Entwicklungs- stufen: Es kann mit starken Kopf- schmerzen beginnen, aber auch wie eine akute Psychose. Oft tre- ten dann in einer zweiten Phase Krampfanfälle auf. In Nordamerika wird zur Sicherung der Diagnose die Hirnbiopsie gefordert.
Spekulative
Krankheitsassoziationen In der Vergangenheit wurde im- mer wieder von einem Zusammen- hang zwischen HSV-Infektion und dem Zervixkarzinom berichtet (10, 12). Neuere molekularbiologische Untersuchungen lassen dies je- doch als fraglich erscheinen. Es bleibt abzuwarten, ob HSV beim Menschen tatsächlich ein onkoge- nes Potential besitzt. Sehr interes-
sant sind allerdings Hypothesen, wonach HSV eine Rolle bei der Entstehung des Ulcus ventriculi spielen könnte (2).
Diagnostik
Wie bei den meisten anderen Vi- rusinfektionen gibt es auch bei HSV zwei grundsätzliche Möglich- keiten zur diagnostischen Abklä- rung des Infektes, nämlich den Nachweis des Antigens und die Bestimmung der humoralen Anti- körper. Beim Antikörpernachweis stehen neben den altbewährten Testen wie Komplementbindungs- reaktion und Neutralisationstest vor allem die indirekte Immun- fluoreszenz und der Enzyme-link- ed immuno-sorbent Assay (ELI-
SA), beziehungsweise Enzyme- linked Antigen Test (EIA-Ag) me- thodisch im Vordergrund. Von be- sonderem Vorteil bei den letztge- nannten Tests ist neben ihrer ho- hen Empfindlichkeit die Möglich- keit, direkt zwischen virusspezifi- schen Antikörpern verschiedener Immunglobulin-Subklassen unter- scheiden zu können (5).
Durch die Bestimmung virusspezi- fischer IgM-Antikörper kann somit bereits in der Frühphase des Pri- märinfektes oder bei einem ausge- dehnten Rezidiv eine relativ siche- re Diagnosestellung erreicht wer- den, wie sie mit älteren Methoden nur durch Abwarten eines Titeran- stieges erbracht werden konnte.
Dennoch ist auch mit diesen Me- thoden die Diagnosestellung bei Ausgabe A 83. Jahrgang Heft 37 vom 10. September 1986 (37) 2437
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Infektionen mit Herpes-simplex-Viren
lokalisierten Rezidiven problema- tisch, da diese in der Mehrzahl der Fälle zu keinem verwertbaren Ti- teranstieg, auch nicht in der Klas- se der IgM-Antikörper führen. In solchen Fällen sollte daher immer parallel der Antigennachweis ver- sucht werden, der im positiven Fall als infektionsbeweisend gilt.
Hierfür existiert neben der klassi- schen Virusisolierung heute eine Vielzahl von Methoden, von denen der Nukleinsäurenachweis durch Hybridisierung und der Nachweis virusspezifischer Proteine durch Immunfluoreszenzmethoden am weitesten verbreitet sind.
Auch bei der Herpes-Enzephalitis ist der Antigennachweis in Hirn- biopsien die Methode der Wahl.
Therapie
Angriffspunkte für die Chemothe- rapie einer Virusinfektion sind theoretisch auf allen Ebenen denkbar, auf denen sich die vira- len Funktionen von zellulären un- terscheiden. Das Wirkungsspek- trum antiherpetischer Chemo- therapeutika konzentriert sich in erster Linie auf die DNA-Synthese des Virus. Dies erklärt sich ei- nerseits aus der relativ schnell ab- laufenden DNA-Synthese von HSV, andererseits aus dem Vor- handensein einer viruskodierten DNA-Polymerase, die sich ausrei- chend von zellulären DNA-Poly- merasen unterscheidet.
Zur Therapie der Herpesinfektio- nen wurden in der Vergangenheit in erster Linie Basenanaloge wie Bromdesoxyuridin, loddesoxyuri- din und Adenin-Arabinosid oder als Hemmstoff der viralen DNA-Po- lymerase Phosphonoessigsäure eingesetzt. Beide Ansätze haben sich unter klinischen Gesichts- punkten jedoch nicht ausreichend bewährt, und der Einsatz der oben genannten Basenanaloge muß un- ter dem Aspekt der Mutagenität als bedenklich angesehen werden.
Demgegenüber werden bei schweren und ausgedehnten Her-
pes-simplex-lnfekten sowohl unter der Behandlung mit Interferon, als auch mit Aciclovir oder Kombina- tionen von beiden, gute Erfolge er- zielt. Der Wirkmechanismus bei- der Substanzen ergänzt sich dabei insofern, daß Interferon im we- sentlichen die Translation der vi- russpezifischen m-RNA hemmt, während Aciclovir (9-[2-hydroxy- ethoxymethyl]guanin) nach seiner Umwandlung in Aciclovir-Triphos- phat von der viralen, nicht aber der zellulären DNA-Polymerase als Basenanalog akzeptiert wird und so während der viralen DNA-Syn- these zum Kettenabbruch führt.
Damit erklärt sich auch die gute Verträglichkeit der Substanz, so daß auch in Fällen mit unklarer Diagnose die entsprechende The- rapie eingeleitet werden sollte.
Aciclovir (Zovirax ) ist inzwischen in der Bundesrepublik als Medika- ment zugelassen worden. Es ist si- cher indiziert bei generalisierten Erkrankungen mit HSV (immun- supprimierte Patienten, Herpes neonatorum), Herpes-Enzephali- tis, herpetischen Augenerkran- kungen und der genitalen Primär- infektion. Weitere Indikationen sind in der Überprüfung.
Auf weitere Einzelheiten der The- rapie mit Aciclovir kann hier nicht eingegangen werden. Es ist je- doch wichtig darauf hinzuweisen, daß die Substanz das Eintreten der Latenz nicht verhindern kann und deshalb das letztlich ideale Therapeutikum immer noch aus- steht. Die Interferontherapie befin- det sich in der klinischen Erpro- bung und kann noch nicht allge- mein empfohlen werden.
Schutzimpfung
Eine akzeptierte Impfung gegen HSV gibt es bisher nicht, und die bestehenden Probleme sind viel- fältiger Art. Zunächst sind schwe- re HSV-Infektionen selten, so daß sich deshalb eine allgemeine Schutzimpfung kaum ausreichend begründen ließe.
Patienten mit häufig rezidivieren- dem Herpes labialis oder Herpes genitalis würden eine Impfung da- gegen begrüßen. Hier stellt sich aber das Problem, wie man Imp- fungen bei Patienten, die bereits das Virus in sich tragen (und sero- positiv sind), durchführen oder be- urteilen soll. Es ist ja bekannt, daß in der natürlichen Infektion Rekur- renzen auftreten, obwohl die Pa- tienten über hohe Titer an Antikör- pern verfügen.
Schließlich bereitet auch die Her- stellung des Impfstoffes große Schwierigkeiten, da auch die DNA des Virus selbst infektiös sein kann. Aus theoretischen Überle- gungen ist nicht ganz auszuschlie- ßen, daß HSV-DNA ein onkogenes Potential besitzen könnte, was die Einführung einer nukleinsäure- haltigen Vakzine verbieten würde.
Es gibt jedoch durchaus Vorstel- lungen, mit modernen molekular- biologischen Methoden, „Patho- genitätsgene" des Virus zu entfer- nen, so daß ein Lebendvirus als Impfstoff benutzt werden kann.
Man kann die Meinung vertreten, daß nur ein intaktes Virus in aus- reichender Weise die natürliche Infektion nachahmen und insbe- sondere die Latenz verhindern kann, so daß ein ausreichender Impfschutz erzielt wird. Andere Ansätze beruhen in der Gewin- nung DNA-freier Glykoproteine, die als Totimpfstoff in Frage kom- men können.
Literatur im Sonderdruck, zu beziehen über die Verfasser
Anschrift für die Verfasser:
Professor Dr. med.
Holger Kirchner
Institut für Virusforschung Deutsches
Krebsforschungszentrum Im Neuenheimer Feld 280 6900 Heidelberg
2438 (38) Heft 37 vom 10. September 1986 83. Jahrgang Ausgabe A
