Die Aktivität von Renin im Serum der Frau während der Schwangerschaft und während des menstruellen Zyklus

Kaulhausen, Schmidt, Lindstaedt u. Breuer: Die Aktivität von Renin im Serum der Frau 151 Z. klin. Chem. u. klin. Biochem.

10. Jg. 1972, S. 151—155

Die Aktivität von Renin im Serum der Frau während der Schwangerschaft und während des menstruellen Zyklus

Von H. KAULHAUSEN, HANNELORE SCHMIDT*), H. LINDSTAEDT und H. BREUER Aus dem Institut für Klinische Biochemie und Klinische Chemie der Universität Bonn

(Eingegangen am 3. November 1971)

Bei 13 Schwangeren (mens IV bis X) sowie bei vier weiblichen Normalpersonen während des menstruellen Zyklus wurde die Renin- aktivität im Serum mit Hufe einer biologischen Methode bestimmt. In der Schwangerschaft war die Reninaktivität auf das 1,5 bis ofache erhöht; eine Korrelation zur Höhe des Blutdrucks war nicht feststellbar.

Durch Verlaufsbeobachtungen in 2 — 3tägigen Abständen konnte sowohl zum Zeitpunkt der Ovulation als auch während der Luteal- phase ein Maximum der Reninaktivität nachgewiesen werden. Folgende Faktoren werden zur Erklärung der erhöhten Reninaktivität herangezogen:

(1) Infolge der vermehrten östrogenbildung wird Aldosteron in verstärktem Maße an Plasmaproteine gebunden; dadurch kommt es zu einer Abnahme von freiem Aldosteron und infolgedessen auch der Natriumkonzentration im Serum.

(2) Auch ein erhöhter Progesteronspiegel kann zu einer vermehrten Rückresorption von Natrium im distalen Tubulus und damit zu einer Stimulierung der Reninsekretion führen.

(3) Die östrogenbedingte Erhöhung der Reninsubstratkonzentration im Serum dürfte ebenfalls zu einer vermehrten Bildung von An- giotensin — zumindest während der Schwangerschaft — beitragen.

Besonders in Seren mit hoher Reninaktivität wurden deutlich meßbare „Leeraktivitäten" beobachtet; diese „Leeraktivitäten*', die auf unvollständige Inaktivierung des endogenen Reninsubstrates während der Dialyse der Serumproben bei pH 3,3 zurückzuführen sind, haben jedoch keinen Einfluß auf die Analysenergebnisse.

The renin activity in serum of women during pregnancy and during the menstrual cycle

Renin activity was measured by a biological method in the serum of 13 pregnant women (mens IV — X) and 4 normal females during their menstrual cycles. During pregnancy, renin activity was 1.5 to 6-fold higher than the levels found in nonpregnant females. There was no correlation between renin activity and blood pressure. Continuous measurements every 2 — 3 days revealed a maximum of renin ac- tivity at the time of ovulation and during the luteal phase of the cycle. The following factors may explain the increased renin activity in these various endocrinological states:

(1) Oestrogens may result in an increase of plasma proteins binding aldosterone, thus decreasing the concentration of free aldosterone;

this, in term, decreases sodium concentration in the serum.

(2) Increased progesterone levels may also result in decreased reabsorption of sodium in the distal tubules of the kidney, leading to a stimulation of renin secretion.

(3) The renin substrate concentration increased by oestrogen may play a role in the increased production of angiotensin — at least during pregnancy.

Serum with high renin activity revealed clearly measurable "blank values"; these "blank values", which were produced by incomplete inactivation of the endogenous renin substrate during dialysis of serum at pH 3.3, did not influence the results.

Seit BROWN und Mitarbeiter (1) 1963 erstmalig die - schaf t nicht kontinuierlich anzusteigen. Bei drei Seh wan- Reninaktivität im Serüfn von Schwangeren bestimmten, geren lagen die Reninwerte zwischen der 20. und 30.

sind mit unterschiedlichen Verfahren zahlreiche Unter- Woche niedriger als zu Beginn oder gegen Ende der suchungen zu verschiedenen Zeitpunkten der Schwan- Schwangerschaft. HELMER und JUDSON (5) bestimmten gerschaft durchgeführt worden (2 — 7). Ubereinstim- neben der Reninaktivität gleichzeitig auch die Konzen- mend wurde eine erhöhte Plasmareninaktivität ange- tration des Reninsubstrats im Plasma; diese war in der geben. So stellte WINER (2) eine zwei- bis achtfach 8. Schwangerschaftswoche auf das Doppelte und erhöhte Reninaktivität bei Frauen in der Zeit zwischen zwischen der 32. und 40. Woche auf das Vierfache der 6. und 40. Schwangerschaftswoche fest, während erhöht.

GORDON und Mitarbeiter (7) eine statistisch signi- Bisher liegen nur wenige Angaben über die Renin- fikante Erhöhung im 2. Trimenon und GEELHOED aktivität während des Menstruationszyklus vor (2, 8, 9).

und VANDER (6) erhöhte Werte im 3. Trimenon fanden. BROWN und Mitarbeiter (8) bestimmten bei neun Frauen Nach den Beobachtungen von BROWN und Mitarbeitern in einwöchigen Abständen die Plasmareninaktivität (4) scheint die Reninaktivität während der Schwanger- und beobachteten bei zwei Frauen in der 3. Woche, bei drei weiteren in der 4. Woche deutlich erhöhte

>)"S'' l o « » SCHM™, Medfeinische Werte. WINER (2) fand bei 10 Frauen, daß die Renin- Fakultät der Universität Bonn. aktivität während der ersten Tage des Zyklus niedrig 2. klin. Chem. u. klin. Biochem./ 10. Jahrg. 1972 /Heft 4

152 Kadhausen, Schmidt, Lindstaedt u. ßreuer: Die Aktivität von Renin im Serum der Frau

war und allmählich bis zu einem Gipfel in der 4. Woche anstieg. Bei sechs Frauen bestimmten SKINNER und Mitarbeiter (9) die Reninaktivität jeweils am Ende der Menstruationsblutung, in der Zyklusmitte sowie wäh- rend der Lutealphase. Alle sechs Frauen zeigten in der Lutealphase einen Anstieg der Plasmareninaktivität;

lediglich > bei einer Versuchsperson war die Renin- aktivität in der Zyklusmitte deutlich höher als während der Lutealphase. Das Reninsubstrat blieb bei allen untersuchten Frauen während des Menstruationszyklus unverändert (9).

In den bisherigen Untersuchungen waren die Ab- stände zwischen den einzelnen Bestimmungen relativ groß; aus diesem Grunde sind unsere Kenntnisse über das Verhalten der Reninaktivität während des men- struellen Zyklus noch lückenhaft. Es schien daher not- wendig, Reninbestimmungen in kurzen Zeitabständen während des Menstruationszyklus durchzuführen, um die Wechselwirkungen zwischen Sexualendokrinium und Reninaktivität besser verstehen zu können.

In der vorliegenden Arbeit werden Verlaufsbeobach- tungen über die Reninaktivität im Zyklus mitgeteilt;

die Ergebnisse lassen ein charakteristisches Verhalten erkennen. Außerdem wird auf die Frage der sogenannten Leeraktivitäten näher eingegangen.

Methodik

Prinzip des Verfahrens %ttr Bestimmung der Serumreninaktwität Die Messung der Reninaktivität im Serum erfolgte in Anlehnung an das früher angegebene Verfahren zur Bestimmung von Renin (10). Aus methodischen Gründen wurden die Bestimmungen nicht im Plasma, sondern im Serum durchgeführt. Als Reninsubstrat diente während einer 20stdg. Inkubation das Plasma beidseitig nephrektomierter, männlicher Katzen. Die sowohl in den zu untersuchenden Serumproben als auch im Reninsubstrat ent- haltenen sogenannten Angiotensinasen wurden zuvor durch Dialysen gegen EDTA-haltige Pufferlösungen bei niedrigen pH-Werten (3,3 bzw. 3,9) inaktiviert. Das" während der Inkubation freigesetzte Angiotensin II wurde im Blutdruckversuch bei der Ratte in Form eines "Bracket Assay" bestimmt (Einzelheiten vgl. L c. (10)).

En^m-Elnbeit

Eine Renin-Einheit (R. E.) ist diejenige Reninaktivität in 0,5 m/

Serum, die unter Zusatz von 0,2m/ Reninsubstrat (Katzen- plasma) während einer 20stdg. Inkubation bei 37°C l ng Angio- tensin II freisetzt.

Schwangere

Die Seren stammten von 13 gesunden Schwangeren (Alter 19 bis 40 Jahre). Die Blutentnahmen erfolgten zwischen der 16. und 41.

Schwangerschaftswoche.

Normalpersonen während des Menstruations^jklus

Die Untersuchungen wurden an vier gesunden Frauen (Alter 18—23 Jahre) durchgeführt. Keine der Versuchspersonen wurde mit oralen Kontrazeptiva oder anderen Hormonpräparaten be- handelt. Die erste und die letzte Blutentnahme erfolgte jeweils am ersten Tag der Menstruationsblutung. Die Blutentnahmen er- folgten bei den einzelnen Versuchspersonen jeweils zur gleichen Tageszeit (zwischen 10—13 Uhr).

Männliche Vergleichspersonen

Die Seren stammten von acht gesunden, normotonen Männern (Alter 23—27 Jahre).

Ergebnisse

Aktivität von Renin im Serum während der Schwangerschaft Wie aus Abbildung l hervorgeht, war die Reninak-, tivität der untersuchten Schwangeren zwischen der 16. und 41. Schwangerschaftswoche gegenüber nicht- schwangeren Frauen auf das 1,5- bis 6 fache erhöht.

Eine Korrelation zum gleichzeitig gemessenen Blut- druck konnte nicht nachgewiesen werden. Wurde anstelle von Reninsubstrat 0,9proz. NaCl-Lösung zu- gesetzt, so konnten auch unter diesen Bedingungen im Rattenblutdruckversuch zum Teil erhebliche presso- rische Aktivitäten (endogene „Leeraktivität") nach- gewiesen werden.

2AOr 200-

e160=>

80-

40

Schwangerschaftswoche

Abb. l

Aktivität von Renin im Serum sowie Blutdruckwerte bei 13 schwanr geren Frauen zwischen der 16. und 41. Woche der Schwangerschaft.

Mittelwert sowie oberer Grenzwert der Reninaktivität bei Normal- personen sind ebenfalls eingetragen. Es wurde das während einer 20stdg. Inkubation mit Reninsubstrat (Katzenplasma) entstandene

Angiotensin II im Rattenblutdruckversuch gemessen

Aktivität von Renin im Serum während des Menstruations- Zyklus

Bei zwei Frauen (Abb. 2 u. 3) wurde zum Zeitpunkt des Anstiegs der Basaltemperatur ein Maximum der Serumreninaktivität beobachtet; bei beiden Versuchs- personen wurde ein zweites Maximum während der Lutealphase festgestellt. Bei der dritten Versuchs- person (Abb. 4) zeigte sich ein ähnliches Verhalten der Reninaktivität. Auch bei der vierten Versuchsperson (Abb. 5) wurde ein deutliches Maximum der Renin- aktivität ermittelt, wobei jedoch vermerkt werden muß, daß fünf Tage später eine Blutung auftrat. Die „Leer- aktivität", die in Abwesenheit von zugesetztem Reninr Substrat (Katzenplasma) bestimmt wurde, verhielt- sich ähnlich wie die Reninaktivität im Serum.

Versuche ^ur Erklärung der »Leeraktivität"

Nachdem sich gezeigt hatte, daß sowohl bei Frauen während des menstruellen Zyklus als auch besonders bei Schwangeren eine deutliche „Leeraktivität" nach- weisbar war, ergab sich die Frage, worauf die „Leer- aktivität" zurückzuführen ist. In diesem Zusammen- hang erschien es von Interesse, auch bei männlichen

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Oberer Grenzwert (R.E_II. . .. ." . '.

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16.

1

Mittelwert (R.E.)

1 . ._ 1

20. 24. 28.

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32. 36. 40.

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J. F. L E H M A N N S VERLAG M Ü N C H

Kaulhausen, Schmidt, Lindstaedt u. Breuer: Die Aktivität von Renin im Serum der Frau 153

12. 16. 20.

Zyklustag 24. 28. 32.

Abb. 2

Verhalten der Reninaktivität im Serum ( —0) sowie der ,,Leer- aktivität11 (O—O) im Serum bei einer 23jährigen Frau während eines 32tägigen Menstruationszyklus. Einzelheiten über die Bestim- mung der Reninaktivität vgl. Methodik. T = Anstieg der Basal-

temperatur. BW·1 Menstruation

12. 16.

Zyklustag Abb. 3

Verhalten der Reninaktivität ( —·) sowie der „Leeraktivität«' (O—O) im Serum bei einer 23jährigen Frau während eines 28-tägigen Menstruationszyklus. Einzelheiten über die Bestimmung der Renin^

aktivität vgl. Methodik. T = Anstieg der Basältemperatur.

•••V Menstruation

Normalpersonen das Verhalten der „Leeraktivität"

zu prüfen. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Tabelle l dargestellt. Sie zeigen, daß die „Leeraktivi-

Tab. l

Verhalten der Reninaktivität und der „Leeraktivität1' im Serum von acht männlichen Normalpersonen (Alter 23^-27 Jahre). Einzelheiten über die Bestimmung der Reninaktivität vgl. Methodik. Bei der Bestimmung der „Leeraktivität" wurde 'den Inkubationsansätzen statt Reninsubstrat (Katzenplasma) eine 0,9proz. NaCl-Lösung

zugesetzt. R. E. « Renin-Einheit Versuchsperson

B. 0.

H. F.

R. S.

P. B.

O. 0.

D. K.

W. G.

E.G.

Reninaktivität im Serum (R. E.)

2014 2122 3031 3636

„Leeraktivität"

im Serum (R. E.) 08 106 1412 306

12. 16.

Zyklustag Abb. 4

Verhalten der Reninaktivität (Q—O) sowie der „Leeraktivität41

(O—O) im Serum bei einer 22-jährigen Frau während eines 30-tä- gigen Menstruationszyklus. Einzelheiten über die Bestimmung der

Reninaktivität vgl. Methodik, ^f^* Menstruation

r

•s 12

12, 16.

Tag ^{20. 24. 28.}

Abb. 5

Verhalten der Reninaktivität im Serum bei einer 18-jährigen Frau während eines 21-tägigen Zyklus. Einzelheilen über die Bestimmung

der Reninaktivität vgl. Methodik. L**^*-~* Menstruation

täten" bei den männlichen Normalpersonen in der gleichen Größenordnung liegen wie bei den Frauen während des Menstruationszyklus.

Folgende Ursachen kommen für das Auftreten der

„Leeraktivitäten" nach 20stdg. Inkubation der dialy- sierten Serumproben in Frage:

(1) Endogenes Angiotensin II wird während der Dialyse des Serums nicht vollständig entfernt.

(2) Pressorische Substanzen, die nicht aus dem Renin- Angiotensin-System stammen, wie z. B. Katecholamine, sind in den dialysierten Serumproben vorhanden.

(3) Das endogene Reninsubstrat wird während der Dialyse bei pH 3,3 nicht vollständig inaktiviert. Um

2. kliit. Chem. u. klin. Biochem. / 10. Jahrg. 1972 / Heft 4 21

154 Kaulhausen, Schmidt, Lindstaedt u. Breucr: Die Aktivität von,Renin im Serum der Frau

Tab, 2

Vergleich der Reninaktivität und der „Leeraktivität" im Serum nach. Inkubation mit der pressorischen Aktivität im Serum vor In- kubation bei drei Schwangeren (Sl—S8) und drei weiblichen Normal- personen (N?!—NP8). Einzelheiten über die Bestimmung der Renin- aktivität vgl. Methodik. Bei der Bestimmung der „Leeraktivität"

wurde den Inkubationsansätzen statt Reninsubstrat* (Katzenplasma) eine 0,9proz. NaCl-Lösung zugesetzt. Zur Messung der pressorischen Aktivität im Serum vor Inkubation wurde das Serumdialysat in

gleicher Weise aufgearbeitet wie die Inkubationsansätze R. E. = Renin-Einheit

Versuchsperson

Si

l

03NP, NPa

NP3

Reninaktivität im Serum (R. E.)

15066 15223 2935

„Leeraktivität"

im Serum (R. E.)

12012 15224 2516

Pressorische Aktivität im Dialysat

00 00 00

festzustellen, welche der drei Möglichkeiten zutrifft, wurden die Serumproben unmittelbar nach der Dialyse aufgearbeitet und auf pressorische Aktivität unter- sucht. Wie Tabelle 2 zeigt, ließ sich weder bei drei Schwangeren noch bei drei weiblichen Normalpersonen eine meßbare pressorische Aktivität in den Serum- proben unmittelbar nach der Dialyse nachweisen. Dar- aus kann geschlossen werden, daß die „Leeraktivität"

durch unvollständige Inaktivierung des endogenen Reninsubstrats während der Dilayse bei pH 3,3 bedingt ist. In der Tat war nach Verlängerung der Dialyse- dauer auf 45—96 Stdn. keine „Leeraktivität" im Serum mehr nachweisbar (Tab. 3); unabhängig davon nahm jedoch auch die Reninaktivität im Serum ab.

Tab. 3

Verhalten der Reninaktivität und der „Leeraktivität" im Serum von Schwangeren (Mischseren l und 2) sowie von männlichen (Mischserum 3) und weiblichen (Mischserum 4) Normalpersonen in Abhängigkeit von der Dauer der Dialyse bei pH 3,3. Alle Mischseren enthielten drei Einzelneren. Einzelheiten über die Bestimmung der Reninaktivität vgl. Methodik. Bei der Bestimmung der „Leeraktivität'4 wurde den Inkubationsansätzen statt Reninsubstrat (Katzenplasma) eine

0,9proz. NaCl-Lösung zugesetzt R. E. = Renin-Einheit Mischserum

1

2

3

4

Dauer der Dialyse bei pH 3,3 (h)

4524 6896 2445 9668

3

Reninaktivität im Serum

(JV E.) 14455

3732 7844 4038 2317 106 2716 84

„Leeraktivität"

im Serum (R. E.)

14010 00 275 01 06 00 90 00

Diskussion

In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, daß bei gesunden Frauen die Reninaktivität im Serum sowohl zur Zeit der Ovulatioii als auch während der Lutealphase ein Maximum aufweist. Hinweise auf eine erhöhte Reninaktivität hatten sich bereits früher er- geben (2, 8, 9); der Nachweis eines zusätzlichen Maxi- mums der Reninaktivität zum Zeitpunkt der Ovulation

Erhöhte ACTH- Ausschüttung

Vermehrte Bildung von Aldosteron

Erhöhter Östrogenspiegel

(Gravidität; Zyklus: Gipfel 2ur Zeit — der Ovulation und in der Lutealphase

Vermehrte Bildung von Transportproteinen im Plasma Vermehrte Bindung von Aldosteron

i

Abnahme von freiem Aldosteron im Plasma Verminderte Rückresorption von

.1

Natrium in distalen Tubulus "*~"

Abnahme der Natriumkonzentration

i.

im Plasma

Zunahme der Reninsekretion

i

Erhöhte Reninaktivität im Plasma Vermehrte Bildung

i

Vermehrte Bildung von Angiotensin ·«-

Erhöhter Progesteron- spiegel (Gravidität, Gipfel in Lutealphase)

von Reninsubstrat

Abb. 6

Vereinfachte Darstellung der Beziehungen zwischen Renin, Aldosteron und Sexualhormonen. Erläuterungen vgl. Text

Kaulhausen, Schmidt, Lindstaedt u. Breuer: Die Aktivität von Renin im Serum der Frau 155 war erst durch Verlaufsbeobachtungen in 2- bis Stägigen

Abständen während des menstruellen Zyklus mög- lich.

Das hier beobachtete Verhalten der Reninaktivität im Serum während des menstruellen Zyklus kann durch die gleichzeitigen Veränderungen im Sexualendokri- nium wie folgt erklärt werden (vgl. Abb. 6): Als Folge der vermehrten Sekretion von Östrogenen — einmal zur Zeit der Ovulation, zum anderen während der Lutealphase des Zyklus — kommt es zu einer Ver- mehrung von Transportproteinen im Serum (z. B.

Transcortin); dadurch wird Aldosteron vermehrt ge- bunden, und die Konzentration an freiem — und damit biologisch wirksamem — Aldosteron im Serum nimmt ab. Durch die verminderte Rückresorption von Natrium und die damit verbundene Abnahme der Natrium- konzentration im Serum steigt die Reninsekretion an.

Es resultiert eine erhöhte Reninaktivität. Möglicher- weise trägt auch die vermehrte Bildung von Progesteron während der Lutealphase zu dem zweiten Maximum der Reninaktivität bei; Progesteron führt nämlich als Antagonist von Aldosteron zu einer vermehrten Natriurese (11).

Die erhöhte Reninaktivität während der Schwanger- schaft, die in den eigenen Untersuchungen bestätigt werden konnte, läßt sich ebenfalls mit Hilfe der oben beschriebenen Zusammenhänge erklären. Als Folge der stark erhöhten Östrogenproduktion während der Schwangerschaft wird zusätzlich vermehrt Renin- substrat gebildet (5); dies könnte unter der Annahme, daß bei stark erhöhter Reninaktivität keine Substrat- sättigung mehr vorliegt, einen weiteren Einfluß auf die Bildung von Angiotensin ausüben. Im Gegensatz zur Schwangerschaft scheint die Konzentration von Re- ninsubstrat im menstruellen Zyklus bei der Angioten- sinbildung keine Rolle zu spielen (9). Die vermehrte Bildung von Aldosteron während der Schwangerschaft, die hauptsächlich auf Veränderungen im Renin-An-

giotensin-System zurückzuführen ist, zum Teil aber auch durch eine erhöhte ACTH-Ausschüttung bedingt sein kann, dürfte infolge der erhöhten Bindung von Al- dosteron an Plasmaproteine (vgl. Abb. 6) biologisch nicht relevant sein. In diesem Zusammenhang sei an- gefügt, daß synthetische Östrogene (3-Methoxy-17a- äthinyl-1,3,5 (10)-östratrien-3,17£-diol) sowie Östrogen- Gestagen-Kombinationen (3-Methoxy-17a-äthinyl-l,3,5 (10)-östratrien-3,17£-diol und 17a-Äthinyl-17/9-hydroxy- 5 (10)-östren-3-on) zu einer vermehrten Bindung von Aldosteron an Plasmaproteine führen (12, 13).

Unabhängig von der Frage, ob im Plasma von Normal- personen Reninsubstrat in Sättigungskonzentrationen vorliegt (14, 15) oder nicht (5), ist die Erhöhung der Konzentration des Reninsubstrats im Schwangeren- serum von methodischem Interesse, denn die teilweise sehr hohen „Leeraktivitäten" sind darauf zurückzu- führen, daß die erhöhten Mengen an Reninsubstrat während der Dialyse der Seren bei pH 3,3 nicht voll- ständig inaktiviert werden. Diese Tatsache scheint jedoch keine wesentliche Bedeutung zu haben, da endogenes Reninsubstrat und exogenes Reninsubstrat (Katzenplasma) nicht in additiver Weise zur Frei- setzung von Angiotensin beitragen. Diese unerwartete Tatsache ist offenbar auf folgendes zurückzuführen:

(1) Menschliches Renin hat zum Reninsubstrat im Katzenplasma die gleiche Affinität wie zum Renin- substrat im Plasma des Menschen (16); (2) es besteht eine Kompetition zwischen den beiden genannten Reninsubstraten um das Enzym Renin (17). Somit kann die unvollständige Inaktivierung des endogenen Reninsubstrats unberücksichtigt bleiben, da die Ana- lysenergebnisse dadurch nicht beeinflußt werden. Im übrigen würde sich eine Verlängerung der Dialyse- dauer — mit dem Ziel der vollständigen Inaktivierung des endogenen Reninsubstrats — ohnehin nicht emp- fehlen, weil dabei auch eine Inaktivierung des Enzyms erfolgt.

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Prof, Dr. H. Breuer

Inst. f. Kl in. Biochemie der Rhein. Fried.-Wilhelm-Univ.

53 Bonn l Venusberg

. klin. Chero. u. klin. Biochem./10. Jahrg. 1972/Heft4 21*