E in Paradigmenwandel in der Be- handlung der Hypertonie und der Untersuchung des Urins auf Mikro- albuminurie bei Diabetikern erfolgte in den 1980er-Jahren. Vorher war man der Meinung, dass die Absenkung des Blut- drucks schädlich sei: Ein hoher Blut- druck sei notwendig, um die Funktion der geschädigten Niere und anderer Or- gane aufrecht zu erhalten (Erfordernis- Hochdruck). Dieser Paradigmenwechsel ist auch heute noch nicht abgeschlos- sen (Internet: Kasten, Tabelle 1). In den 1980er-Jahren vertrat man auch die An- sicht, das früheste Zeichen der diabeti- schen Nephropathie sei die Proteinurie.
Im Gegensatz dazu scheint die Ausschei- dung von Albumin selbst in Spuren (Mi- kroalbuminurie) bereits auf eine Nieren- erkrankung und ein hohes kardiovas- kuläres Risiko zu deuten (8).
Kürzlich stellten Kaiser und Sawicki die empfohlenen Zielblutdruckwerte für Diabetiker mit Mikroalbuminurie oder manifester Nephropathie infrage (5), weil es nicht belegt sei, dass durch eine Verringerung des Blutdrucks unter einen Wert von 140/90 mm Hg das Fortschrei- ten der diabetischen Nephropathie ver- hindert werde. Diese Behauptung steht im Widerspruch zu zahlreichen Leitlinien (Tabelle 1).
Risikoprofil bei abnormer Albuminausscheidung
Das Argument, ein Nutzen leitlinienge- rechter Blutdrucksenkung sei für die Niere nicht belegt, ist nicht stichhaltig.
Diabetiker haben, zusätzlich zum Risiko der Nephropathie, auch ein hohes Risiko eine Retinopathie oder eine kardiovas- kuläre Erkrankung zu entwickeln. So-
wohl in Beobachtungs- (3) als auch in In- terventionsstudien (4, 10) wurde dies so- gar für „normotensive“ Diabetiker ge- zeigt. In der ABCD-Studie wurde nach- gewiesen, dass eine weitere Absenkung des Blutdrucks innerhalb des normoten- siven Bereichs sowohl das Risiko der Retinopathie als auch des Schlaganfalls signifikant vermindert (10). Dies wird auch durch Beobachtungsstudien ge- stützt, beispielsweise die UKPDS (Uni- ted Kingdom Prospective Diabetes Stu- dy [2]): ein verminderter Blutdruck wirkt sich auf renale und kardiovaskulä- re Komplikationen positiv aus. Bei der Nierenfunktion ist dies leicht verständ- lich zu machen. Wegen des Verlusts der Autoregulation führt selbst eine geringe Erhöhung des Blutdrucks (im „normo- tensiven“ Bereich) zur Weiterleitung des Blutdrucks in das glomeruläre Kapillar- bett und schädigt den Glomerulus.
Patienten mit Proteinurie und Mikro- albuminurie haben ein erhebliches Risi- ko, in das Endstadium des Nierenversa- gens zu gelangen oder aber aufgrund kar- diovaskulärer Ursache zu sterben.Dieses Risiko steigt mit zunehmender Albumin- ausscheidung (7, 8). Solche Patienten ha- ben nicht nur ein hohes renales (Nephro- pathie), sondern auch ein hohes kardio- vaskuläres Risiko. Hierfür ist die Blut- druckerhöhung ebenso relevant wie für die Nephropathie und Retinopathie. Un- ter den kardiovaskulären Zwischenfällen ist besonders der Schlaganfall hervorzu- heben, weil dieser häufig zu jahrelanger Behinderung führt (1). Daher genügt es nicht – wie Kaiser et al. fordern – nur das Eintreten der terminalen Niereninsuffi- zienz oder den Verlust der Nierenfunkti-
on zu analysieren. Die kardiovaskulä- ren Komplikationen müssen sogar noch mehr als die Niereninsuffizienz berück- sichtigt werden. Ein gravierender Irrtum der Analyse von Kaiser ist die Beschrän- kung auf Mikroalbuminurie, Nephro- pathie und terminales Nierenversagen ohne andere blutdruckabhängige Kom- plikationen zu berücksichtigen. Zu deren Verhinderung ist die Blutdrucksenkung nach zahlreichen Studien absolut not- wendig (Internet: Tabelle 2); dies fand auch Eingang in Leitlinien (Kasten, Ta- belle 1).
Gefährliche Blutdruckwerte
Es ist schwierig festzulegen, ab welcher Blutdruckhöhe interveniert werden soll.
Gegenwärtig zieht man zur Entschei- dungsfindung neben der Blutdruckhöhe noch ergänzend zusätzliche Risikofakto- ren heran. Speziell die Mikroalbumin- urie ist ein derartiger Risikofaktor. Zahl- reiche Leitlinien fordern daher Patien- ten mit Mikroalbuminurie mit Pharma- ka zu behandeln, die das Renin-Angio- tensin-System blockieren, und zwar un- abhängig von der Höhe des Blutdrucks.
Diese Strategie erwies sich als erfolg- reich. Deshalb sollte kein fester Schwel- lenwert festgelegt werden, oberhalb des- sen behandelt werden sollte. Es ist heute nicht mehr vertretbar, eine Studie zu pla- nen, bei welcher der systolische Blut- druck vergleichend auf Werte über und unter 130 mm Hg eingestellt wird. Die HOT-Studie (4) belegte, dass bei Diabe- tikern kardiovaskuläre Ereignisse umso seltener waren, je niedriger der diastoli- sche Zielblutdruck lag, das heißt 90 ver- sus 85 versus 80 mm Hg. Ein wichtiges Problem besteht darin, dass bei Patien-
Zielblutdruck und
Screening bei Diabetikern mit Nephropathie
Carl Erik Mogensen
Editorial
Medical Department M, Aarhus, Komunehospital, Aarhus University Hospital, Aarhus, Dänemark
ten mit Mikroalbuminurie während ei- ner beschränkten Studiendauer nur we- nige harte Endpunkte (beispielsweise Mortalität) beobachtet werden. Deshalb werden Surrogatendpunkte wie Absen- kung des Blutdrucks oder Rückgang der Albuminausscheidung definiert.
Es wird allgemein akzeptiert, dass Stu- dien sich auf Surrogatmarker stützen können, falls diese Endpunkte eine plau- sible pathophysiologische Basis haben (Internet:Tabelle 3). Es ist weder notwen- dig noch machbar, zehn oder 20 Jahre auf die „harten“ Endpunkte Mortalität oder terminales Nierenversagen zu warten.
Bei manifester Proteinurie ist die Absen- kung des Blutdrucks von nachgewiese- nem Nutzen (6, 9) – warum sollte der Nutzen nicht auch im Stadium der Mi- kroalbuminurie vorhanden sein?
Slawson hat das so genannte POEM- Konzept vorgeschlagen (POEM, „pati- ent oriented evidence“) (11). Neben der sich am Patienten orientierenden Evi- denz sollte eine entsprechende Epide- miologie berücksichtigt werden. Es be- steht offensichtlich eine enge Beziehung zwischen Blutdruck und kardiovasku- lären sowie renalen Endpunkten. Derar- tige Studien müssen in die Überlegungen einbezogen werden, wenn ein optimales klinisches Management angestrebt wird.
Wenn Beweise nur auf Surrogatend- punkten beruhen (wie Rückgang der Mikroalbuminurie), aber mit epidemio- logischen und pathophysiologischen Befunden kompatibel sind, sollten bei der Formulierung der Behandlungs- richtlinien derartige epidemiologische Daten berücksichtigt werden. Es be- steht Konsens darüber, dass der Blut- druck möglichst niedrig sein sollte. Dies wurde bei Diabetikern in der UKPDS- Studie (2) ebenso wie in zahlreichen an- deren Studien beobachtet. Neben POEM 1 („evidence“) und POEM 2 („epidemiology“) ist eine weitere Be- trachtung sinnvoll: „patient oriented experience matters“ (POEM 3). Nach Auffassung des Autors sollten Patien- ten mit Mikroalbuminurie selbst bei normalem Blutdruck früh behandelt werden. So wurde an vielen Patienten beobachtet, dass bei diesem Vorgehen die Nierenfunktion über lange Jahre stabil bleibt. Sicherlich ist POEM 4 falsch – nämlich die Aussage „it is pati- ent-oriented eminences that matter in
medicine“. Der Autor verlässt sich nicht auf die Cochrane Datenbank. Sie stellt seiner Auffassung nach in erster Linie eine bürokratische Übung dar, die we- der den praktizierenden noch den wis- senschaftlich tätigen Arzt in ihre Tätig- keit einbezieht.
Fazit
Screening auf Mikroalbuminurie und Behandlung mit Antihypertensiva, die das Renin-Angiotensin-System blockie- ren (zusammen mit anderen Antihyper- tensiva),sind bei Patienten mit Normoto- nie sinnvoll, wenn eine Mikroalbumin- urie und Proteinurie besteht.Die Blocka- de des Renin-Angiotensin-Systems ist bei diabetischer Nephropathie sinnvoll.
Daher sind ACE-Hemmer oder Angio- tensin-Rezeptorblocker bei diabetischen Patienten Antihypertensiva der ersten Wahl, wenn Hinweise auf eine Nephro- pathie vorliegen – selbst wenn der Blut- druck „normal“ ist. Die möglichst tiefe Absenkung des Blutdrucks ist bei diabe- tischer Nephropathie sinnvoll.
Bei Diabetes stellt eine Nierenbeteili- gung (inklusive Mikroalbuminurie) ein hohes kardiovaskuläres Risiko dar. Die Senkung des Blutdrucks unter 130/80 mm Hg ist hier eine sinnvolle Strategie.
Dieser Standpunkt fand Eingang in die Leitlinien der Jahre 2003/2004, wenn- gleich derzeit (noch) keine Langzeitevi- denz vorliegt, dass diese Behandlung Diabetiker mit Mikroalbuminurie gegen Nierenfunktionsverlust mit terminalem Nierenversagen schützt. Die indirekte Evidenz zeigt jedoch eindeutig, dass die Blutdrucksenkung vorteilhaft ist und dass viele Patienten hiervon profitieren.
Dies zu bezweifeln, schadet der Behand- lung von Patienten.
Es ist wichtig, nicht nur renale End- punkte zu berücksichtigen, wenn die Be- handlung von Patienten mit erhöhter Al- buminausscheidung festgelegt wird. Ne- ben Mortalität müssen auch Behinde- rung durch Schlaganfall und Herzversa- gen in die Überlegungen einbezogen werden.
Cochrane-Analysen reichen nicht aus, um klinisch relevante Behandlungsricht- linien festzulegen. Die Vorstellungen des Autors zum diagnostischen Vorgehen sind in der Grafik (Internet) dargestellt.
Manuskript eingereicht: 11. 8. 2004, revidierte Fassung angenommen: 17. 1. 2005
Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
❚
Zitierweise dieses Beitrags:Dtsch Arztebl 2005; 102: A 1124–1126 [Heft 16]
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Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Carl Erik Mogensen Medical Department M
Aarhus Kommunehospital Aarhus University Hospital 8000 Aarhus
Dänemark
Zusätzliche Informationen im Internet (Tabellen, Kasten, Grafik): www.aerzteblatt.de/artikel051124
Internet Heft 16/2005, zu:
Zielblutdruck und
Screening bei Diabetikern mit Nephropathie
Carl Erik Mogensen
Editorial
´ Tabelle 1 ´
Empfehlungen zu Zielblutdruck und initialer Wahl der Antihypertensiva für die Reduktion des kardiovaskulären Risikos bei Typ-2-Diabetikern
Institution Zielblutdruck initiale Therapie
(mm Hg) (in der Regel mehr als
1 Medikament nötig)
Canadian Diabetes Working Group (2004) < 130/80 ACE-i ARBs
American Diabetes Association (2004) < 130/80 ACE-i ARBs
European Society of Hypertens and Card (2003) < 130/80 ACE-i ARBs (early) *
2National Kidney Foundation (2003) 130/80 ACE-i ARBs
IDF – Europe (2002–2003) 140/85 ACE-i/ARBs
130/75 (microalbuminuria)
WHO + ISH (2003) *
1< 130/80 ACE-i/ARBs
Seventh Report of the JNC (2003) < 130/80 (note: sparse data) ACE-i/ARBs*
2ACE-i, ACE-Hemmer; ARBs, Angiotensin-Rezeptorblocker; IFD, International Diabetes Foundation; ISH, International Society of Hypertension
*1Michael A. Weber: Yet more hypertension guidelines: what do they add? (52)
*2Oft in Kombination mit Diuretika, besonders wenn Albuminausscheidung erhöht ist
´ Tabelle 3 2
Bradford-Hill’s-Kriterien zur Validierung der für Nephropathie und kardiovaskuläre Komplikationen verantwortlichen Risikofaktoren
Parameter Albuminurie Blutdruck Blutzucker
Stärke der Assoziation +++ ++ ++
Konsistenz +++ +++ +++
Spezifität ++ ++ ++
zeitliche Zuordnung ++ +++ +++
und biologischer Gradient
und Plausibilität ++ ++ ++
Analogie Retinopathie Retinopathie Retinopathie
kardiovaskuläre kardiovaskuläre kardiovaskuläre
Komplikationen Komplikationen Komplikationen
Effekt der Behandlung ++ +++ +++
Störvariable Hyperlipidämie Hyperlipidämie Hyperlipidämie
(behandelbar) Rauchen Rauchen Rauchen
´ Tabelle 2 2
Studien, bei denen Typ-2-Diabetiker mit Mikroalbuminurie primär untersucht oder eingeschlossen wurden
Studie Behandlung Patienten Studiendauer Effekt auf Effekt auf zusätzliche
mit (n) Mikroalbuminurie/ Blutdruck Parameter
Albuminurie
HOPE, 2000 Ramipril 10 mg 1 140*
14,5 Jahre ja ja kombinierter CV-
(abendl. Dosis) Endpunkt/positiv
vs Placebo
ABCD, 2000 Nisoldipin vs 470 5 Jahre ja ja Kreatinin-Clearance
*
2(e5) Enalapril stabil
Chan et al. Nifedipin vs 102 5 Jahre besser mit ja bei Makroalbuminurie
2000 (e12) Enalapril Enalapril Nierenfunktion besser
Lacourcière et al. Losartan vs 92 1 Jahr ja ja Effekt auf GFR and
2000 (e31) Enalapril Albuminurie gleich
CALM, 2000 (e47) Candesartan vs 199 24 Wochen ja ja bessere BD-Kontrolle
Lisinopril mit Doppelblockade
Fernandéz, 2001 Verapamil vs 103 6 Monate ja ja Kombination möglich
(e23) Trandolapril
Parving, 2001 (e47) Irbesartan vs 590 2 Jahre ja ja Effekt dosisabhängig
Placebo
Sasso, 2002 (e51) Irbesartan vs 124 17 Wochen ja ja keine Korrelation
Placebo von Albuminurie und
BD-Abfall
Viberti, 2002 (e58) Valsartan vs 332 24 Wochen ja (besser ja Keine Korrelation von
Amlodipin mit Valsartan) Albuminurie und
BD-Abfall
Schrier, 2002 (e52)*
3intensivierte vs 480 5 Jahre ja ja weniger Retinopathie
übliche Senkung und Apoplex mit
intensivierter Behandlung
PREMIER, 2003 Perindopril plus 481 1 Jahr ja ja Preterax überlegen
(e41) Indapamid
(Preterax) vs Enalapril
DETAIL, 2002 (e50) Telmisartan vs 252 5 Jahre laufende Studie laufende Studie GFR-Verlauf und harte
Enalapril Endpunkte
LIFE, 2002 (e34) Losartan vs 4,7 Jahre laufende nein Effekt auf Mortalität
Atenolol Auswertung bei Diabetes
Epstein, 2003 Epleneron und 215 ja ja guter Effekt der
(e21, e22) ACE-i Kombination
Steno II, 2003 optimiert 120 8 Jahre ja ja GFR-Abfall, wenn
(e25) multifaktoriell, Proteinurie fort-
incl. Lipidsenker schreitet; Effekt auf
Retinopathie und CV-Endpunkte
DIABHYCAR, Ramipril 1,25 mg 3 627 4 Jahre geringfügig geringfügig im Ggs. zu HOPE kein
2003 (e35) vs Placebo Effekt auf Endpunkte
GFR, glomeruläre Filtration; CV, kardiovaskulär; BD, Blutdruck; ACE-i, ACE-Inhibitor
*1Patienten mit Mikroalbuminurie, inklusive Typ-2-Diabetiker; *2Hypertoniker; *3Normotoniker
Leitlinien und andere Darstellungen vorwiegend der Fachgesellschaften zu kardiovaskulären und renalen Komplikationen (Stand 2004)
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allgemein (Schwerpunkt Hb AICund Endpunkte) Insulin
Sulfonylharnstoff Metformin
Glitazone (TZD); Endpunktstudien noch nicht abgeschlossen Kombinationen
Lipidkontrolle (ADA, HPS) Statine
andere Pharmaka
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Literaturverzeichnis Heft 16/2005,
für die im Internet abrufbaren Zusatzinformationen zu:
Zielblutdruck und
Screening bei Diabetikern mit Nephropathie
Carl Erik Mogensen
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