2, Spur 1 und 4). International durchge- setzt hat sich die Verwendung des Re- striktionsenzyms Rsal, für das sich im gleichen PCR-Produkt bei Abwesen- heit der Mutation (C282Y) eine, bei Vorliegen der Mutation zwei Schnittstel- len für Rsal befinden. Auf diese Mög- lichkeit der internen Kontrolle sollte auf keinen Fall verzichtet werden.
Die zweite Mutation (H63D;
187C>G) wird von den Autoren nicht mituntersucht. Sie bemerken zu Recht, daß bei Hämochromatose-Pa- tienten die Allelhäufigkeit dieser Mu- tation gegenüber der Normalbevölke- rung nicht erhöht ist. Allerdings ist dieser Vergleich nicht angemessen, weil sich C282Y in vollständigem Kopplungsungleichgewicht mit H63D befindet, das heißt es ist bisher kein Chromosom gefunden worden, das beide Mutationen gleichzeitig trägt.
Bei Hämochromatose-Patienten, die heterozygot für die C282Y-Mutation sind, kommt die H63D-Mutation mit einer Häufigkeit von 70 bis 90 Prozent vor. Auch wenn die Penetranz dieser zusammengesetzten Heterozygotie (compound heterozygosity) sehr ge- ring ist, sollte für die molekulargeneti- sche Diagnose daher immer die De- tektion beider Mutationen erfolgen.
Eine kürzlich vorgeschlagene Änderung der Nomenklatur sieht die Bezeichnungen C260Y (für C282Y) und H41D (für H63D) vor. Diese Zahlen leiten sich ab von der Ami- nosäuresequenz des HFE-Genpro- duktes nach der Abspaltung des Si- gnalpeptides. Es bleibt abzuwarten, ob und wie schnell sich die neue No- menklatur durchsetzen wird.
Diese Anmerkungen sind viel- leicht für einige Leser von untergeord- neter Bedeutung. Sie sollten aber trotz- dem diskutiert werden, denn Publika- tionen im Deutschen Ärzteblatt finden auch in der molekulargenetischen Dia- gnostik große Beachtung und besitzen durchaus Leitliniencharakter. Die Mit- glieder des sich im Aufbau befindlichen Ringversuchs zur Qualitätssicherung der DNA-Diagnostik der hereditären Hämochromatose im HFE-Gen wären Ihnen dafür sehr dankbar.
Dr. rer. nat. Helmut Roth
Institut für Medizinische Genetik Caprivistraße 1
49076 Osnabrück
(Anmerkung zu Druckfehlern.
In Tabelle 3 muß es durchgehend heißen: µg/l für Serum-Ferritin, µg/dl für Serum-Eisen.)
Seit Erstellung des Manuskripts für unser Übersichtsreferat sind einige neue Studien zur Gendiagno- stik bei Hämochromatose erschie- nen, auch andere Ergebnisse aus Deutschland liegen vor (1–3). An der Richtigkeit der Einschätzung über Möglichkeiten und Grenzen der Methode hat sich grundsätzlich nichts geändert.
Herr Dr. Roth weist mit Recht darauf hin, daß bei dem von uns durchgeführten PCR-Test garantiert sein muß, daß der Restriktionsver- dau technisch korrekt abläuft. Für uns hat sich das in der Praxis seit fast zwei Jahren als unproblematisch er- wiesen, da wir bei jedem Ansatz ent- sprechende Kontroll-DNA mitlau- fen lassen (4). Zukünftig sind viel- leicht eine Vereinheitlichung der bis- her meist „hausgemachten“ Gendia- gnostik und entsprechende Ringver- suche zur Qualitätskontrolle sinnvoll und notwendig.
Abzuwarten bleibt künftig, ob sich die neue Nomenklatur für die HFE-Mutationen durchsetzen wird (2) und wie sich die Patentansprüche der Firma Mercator Genetics, die das Gen und die Mutation entdeckt hat, auswirken werden.
Zur diagnostischen Bedeutung der H63D-Mutation läßt sich sagen, daß es eine Reihe von eisenüberla- denen Patienten gibt, die kombi- nierte heterozygote Träger für die C282Y- und die H63D-Mutation sind. Wir haben mittlerweile auch sieben Probanden untersucht, die homozygot für H63D sind. Alle zeig- ten zeitweise erhöhte Eisenparame- ter im Blut (Serum-Eisen, Serum- Ferritin), waren aber klinisch asym- ptomatisch und der Grad der Ei- senüberladung war nur gering.
Damit ist zur Abklärung einer Eisenüberladung für die nordeu- ropäische Bevölkerung die Bedeu- tung der H63D-Mutation sicher ge- ringer einzuschätzen als die der C282Y-Mutation. Zur Erklärung von Befunden empfiehlt sich vorerst
trotzdem auch die Analyse auf die Mutation H63D.
Herr Dr. Garbe fragt nach dem Stellenwert der histochemischen Ei- senbestimmung in Magenbiopsien als differentialdiagnostische Metho- de. In der Tat ist es im Rahmen von Studien möglich, zwischen primärer und sekundärer Siderose zu unter- scheiden (5). Eine quantitative Aus- wertung ist aber schwierig und eine Information über den Grad der indi- viduell vorliegenden Eisenüberla- dung wird nicht erhalten. Die Biop- sieauswertung setzt außerdem große Erfahrung und sehr gutes Ver- gleichsmaterial voraus, ist auch des- halb für die Routinediagnostik außerhalb von Spezialzentren heute eigentlich obsolet und wird kaum noch durchgeführt.
Wir stimmen mit Frau Dr. Leube vollkommen überein, daß die HFE- Genanalytik nicht unkritisch und nicht als alleiniger Parameter ange- wendet werden sollte. Insbesondere sprechen trotz der großen Genhäu- figkeit (jeder Zehnte heterozygot, jeder 400. homozygot) wichtige Gründe gegen ein Screening der Normalbevölkerung auf die HFE- Mutation (6).
Bezüglich der allgemeinen Risi- koeinschätzung bei Hämochromato- se können wir aber der eher verharm- losenden Modellrechnung von Frau Dr. Leube nicht folgen.
Es ist richtig, daß man die in Lehrbüchern dargestellte typische Ausprägung (Leberzirrhose, Diabe- tes, Hautkolorierung) heute nur bei einem Teil (10 bis 30 Prozent) der Hä- mochromatose-Patienten findet. Die überwiegende Mehrheit der heute diagnostizierten Fälle mit homozygo- ter C282Y-Mutation zeigt zwar nur ei- ne geringe klinische Symptomatik, ist aber eindeutig eisenüberladen und befindet sich somit in einem Vorstadi- um der Ausbildung von eisenindu- zierten Organschäden.
Da man aber bei der Abklärung eines 30jährigen Mannes mit erhöh- tem Serum-Ferritin unmöglich vor- aussagen kann, ob er als 60jähriger an Leberzirrhose verstirbt oder nicht, bleibt bei allen diesen Patienten eine eindeutige Diagnosestellung wichtig, um rechtzeitig eine Eisenentzugsthe- rapie beginnen zu können und der A-934
M E D I Z I N DISKUSSION
(58) Deutsches Ärzteblatt 96,Heft 14, 9. April 1999
Schlußwort
Ausbildung von Schäden sicher vor- zubeugen. Ein kleiner Teil (bei unse- ren Patienten etwa 15 Prozent) der genotypisch Betroffenen zeigt kei- ne altersentsprechende Eisenüberla- dung. Aber auch in diesen Fällen ist zum Beispiel das Serum-Eisen fast ständig erhöht.
Wenn freies Eisen im Plasma wirklich eine potentiell gefährliche katalytische Funktion hat, wie an anderer Stelle häufig diskutiert wird, dann sollte man sicher auch diese Fäl- le vorsorglich behandeln.
Aus ähnlichem Grund ist eine Fa- milienuntersuchung bei Hämochro- matose unbedingt erforderlich, weil sich häufig damit auch die eigentlich schweren Fälle in der Familie finden lassen.
Bei der Familienuntersuchung wird die HFE-Analytik zukünftig die früher übliche HLA-Typisierung ganz verdrängen.
Literatur
1. Feder JN, Penny DM, Irrinki A et al.: The hemochromatosis gene product complexes with the transferrin receptor and lowers its affinity for ligand binding. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of Amerika 1998; 5:
1472–1477.
2. Lebron JA, Bennett MJ, Vaughn DE et al.:
Crystal structure of the hemochromatosis protein HFE and characterization of its in- teraction with transferrin receptor. Cell 1998; 93: 111–123.
3. Gottschalk R, Seidl C, Löffler T, Seifried E, Hoelzer D, Kaltwasser JP: HFE codon 63/282 (H63D/C282Y) dimorphism in Ger- man patients with genetic hemochromato- sis. Tissue Antigens 1998; 51: 270–275.
4. Nielsen P, Carpinteiro S, Fischer R, Cabeda JM, Porto G, and Gabbe EE: Prevalence of the C282Y- and the H63D-mutations in the HFE-gene in patients with hereditary haemochromatosis and in control subjects from Northern Germany. Brit J Haematol 1999; 103: 842–845.
5. Düllmann J, Wulfhekel U, Morh A, Riecken K, Hausmann K: Absence of macrophage and presence of plasmacellular iron storage in the terminal duodenum of patients of patients with hereditary haemo- chromatosis. Virchows Archiv A Pathol Anat 1991; 418: 241–247.
6. Burke W, Thomson E, Khoury MJ et al.:
Consensus statement. Hereditary hemo- chromatosis. Gene discovery and its im- plications for population-based screening.
JAMA 1998; 280: 172–178.
Dr. med. Dr. rer. nat. Peter Nielsen Abteilung Medizinische Biochemie Institut für Physiologische Chemie Universitätskrankenhaus
Hamburg-Eppendorf Martinistraße 52 20246 Hamburg
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M E D I Z I N DISKUSSION/FÜR SIE REFERIERT
Deutsches Ärzteblatt 96,Heft 14, 9. April 1999 (59) Die Qualität der oralen Antikoa-
gulationstherapie in Deutschland ist mangelhaft. Weniger als die Hälfte der Patienten, die mit Cumarinen (zum Beispiel Marcumar) behandelt wer- den, befinden sich in dem vorgegebe- nen therapeutischen Bereich. Dabei ist die Einhaltung des empfohlenen Bereiches der Gerinnungshemmung gemessen mit dem INR-Wert (INR = international normalised ratio; früher Quick-Wert) von entscheidender Be- deutung zur Vermeidung thromboem- bolischer Komplikationen und Mini- mierung des Blutungsrisikos. Zur The- rapieoptimierung bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus, Hypertonie und Asthma haben sich strukturierte Schulungs- und Behand- lungsprogramme seit langem bewährt und werden in Deutschland von vielen Ärzten eingesetzt. Nun liegt erstmalig eine prospektive, randomisierte Un- tersuchung vor, die die Effekte eines strukturierten Schulungs- und Be- handlungsprogrammes für Patienten mit oraler Gerinnungshemmung un- tersucht.
179 Patienten mit einer Indikati- on zur lebenslangen Gerinnungshem- mung (80 Prozent davon Patienten mit Zustand nach Herzklappenersatz) wurden in fünf Zentren in Deutsch- land zufällig entweder der Kontroll- gruppe zugeteilt mit der üblichen ärztlich bestimmten Cumarintherapie, oder erhielten in der Interventions- gruppe die Möglichkeit der Teilnahme an einem Programm, das auf Selbst- messung der INR-Werte und konse- kutiver Selbstanpassung der Cuma- rintherapie beruht. Vor der Interventi- on befanden sich nur etwa 30 Prozent der Patienten innerhalb des therapeu- tischen Zielbereiches. In der Gruppe, die an dem Programm teilnahm, ver- doppelte sich im Laufe von sechs Mo- naten der Anteil von Patienten, die den therapeutischen Zielbereich er- reichten, wobei in der Kontrollgruppe keine wesentliche Änderung der The- rapiequalität erfolgte. Die quadrierte Abweichung vom Mittelwert des the- rapeutischen Zielbereiches betrug in der Interventionsgruppe am Anfang der Studie 1,32, nach drei Monaten
0,59 und nach sechs Monaten 0,65 und war damit signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe mit 1,0, 0,95 und 0,83. Zusätzlich wiesen die Patienten der Interventionsgruppe eine wesent- liche und hochsignifikante Verbesse- rung der therapiebezogenen Lebens- qualität auf.
Diese Ergebnisse zeigten, daß eine wesentliche Verbesserung der Qualität der Therapie bei Patienten mit oraler Gerinnungshemmung möglich ist, wenn die Patienten die Möglichkeit er- halten, ihren INR-Wert zu messen und im Rahmen eines adäquaten struktu- rierten Programmes lernen, die korrek- ten therapeutischen Konsequenzen in- klusive der Dosisanpassung der Cuma- rintherapie daraus zu ziehen. swc Sawicki PT, for the Working Group for the Study of Patient Self-Management of Oral Anticoagulation. A structured teaching and self-management program for patients receiving oral anticoagu- lation. A randomized controlled trial.
JAMA 1999; 281: 145–150.
Priv.-Doz. Dr. med. Peter T. Sawicki, Me- dizinische Klinik und Poliklinik, Klinik für Stoffwechselkrankheiten und Ernäh- rung, Heinrich-Heine-Universität Düssel- dorf, Postfach 10 10 07, 40001 Düsseldorf.
Schulung von Patienten mit oraler
Gerinnungshemmung verbessert Therapie
Diskussionsbeiträge
Zuschriften zu Beiträgen im medi- zinisch-wissenschaftlichen Teil – ausgenommen Editorials, Kon- greßberichte und Zeitschriftenrefe- rate – können grundsätzlich in der Rubrik „Diskussion“ zusammen mit einem dem Autor zustehenden Schlußwort veröffentlicht werden, wenn sie innerhalb vier Wochen nach Erscheinen der betreffenden Publikation bei der Medizinisch- Wissenschaftlichen Redaktion ein- gehen und bei einem Umfang von höchstens zwei Schreibmaschinen- seiten (30 Zeilen mit je 60 Anschlä- gen) wissenschaftlich begründete Ergänzungen oder Entgegnungen enthalten. Für Leserbriefe zu ande- ren Beiträgen gelten keine beson- deren Regelungen (siehe regel- mäßige Hinweise). DÄ/MWR
