Das Epstein-Barr Virus*

Z b l . H y g . 194, 1 1 8 - 1 2 5 (1993)

© Gustav Fischer Verlag, Stuttgart/New Y o r k

Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene der Universität Regensburg (Leitung:

Prof. D r . Hans Wolf)

Das Epstein-Barr Virus*

Epstein-Barr Virus

H A N S H E L M U T N I L L E R u n d H A N S W O L F

M i t 1 A b b i l d u n g

Abstract

Epstein-Barr virus is an ubiquitous humanpathogenic herpesvirus. It has been identified as the etiologic agent of infectious mononucleosis. In addition it is associated with the Cancers nasopharyngeal Carcinoma and Burkitt's lymphoma. Like other herpesviruses it infects cells in a lytic way or it persists in a latent State. Classically, the Serologie diagnosis of Epstein-Barr virus infections is done by the agglutination of sheep erythrocytes aecording to Paul and Bunnell as a rapid testing method, and with the immunofluorescence assay. Lately*

also the enzyme linked immunosorbent assay using recombinant viral antigens is used for Epstein-Barr virus diagnostics.

Zusammenfassung

Das Epstein-Barr Virus ist ein weltweit verbreitetes humanpathogenes Herpesvirus. Es ist als Erreger der Infektiösen Mononukleose identifiziet worden.- Darüber hinaus ist es mit den Krebserkrankungen Nasopharynxcarcinom und Burkitt-Lymphom assoziiert. W i e andere Herpesviren kann es Zellen lytisch infizieren oder in latentem Zustand persistieren. Zur serologischen Diagnostik der Epstein-Barr Virus Infektion stehen der Paul-Bunnell Test als Schnelltest, der Immunofluoreszenztest, und neuerdings mehr und mehr der enzymgekop' pelte Immunosorbenttest mit rekombinanten viralen Antigenen zur Verfügung.

1. Taxonomie

Das Epstein-Barr V i r u s ( E B V ) gehört mit d e m Herpes simplex V i r u s , d e m Varizella Zoster V i r u s , d e m C y t o m e g a l o v i r u s u n d den humanpathogenen Herpesviren 6 u n d 7 zur G r u p p e der menschenpathogenen Herpesviren. Herpesviren werden nach ihren

* Vortrag aus Anlaß der 12. Düsseldorfer Hygienetage am 1. und 2. April 1992 (Veran- stalter: Henkel K G a A , Düsseldorf).

biologischen Eigenschaften, (Zelltropismus, N e i g u n g z u lytischer Infektion, Persistenz) in die drei Subfamilien A l p h a - , Beta- u n d Gammaherpesvirinae eingeordnet. M i t eini- gen anderen Primatenherpesviren gehört das E B V zur Subfamilie der Gammaherpesvi- rinae, hier wieder i n die G a t t u n g L y m p h o c r y p t o v i r u s . D i e Familie Herpesviridae ist morphologisch definiert. A l l e bekannten Herpesviren haben ein ikosaedrisches K a p s i d

au s 162 K a p s o m e r e n , ein V i r u s c o r e mit einer linearen doppelsträngigen D N A , eine Tegumentschicht oder auch M a t r i x v o n variabler Stärke, u n d eine V i r u s m e m b r a n (envelope) mit G l y k o p r o t e i n s p i k e s . A u f g r u n d einer genetischen Variabilität des K e r n - antigens E B N A 2 können die Subtypen A u n d B unterschieden werden.

2. Virusstruktur

Das E B V m i t einer Viriongröße v o n 150 bis 2 0 0 n m besitzt ein G e n o m v o n etwa O k b Gesamtlänge m i t etwa 100 darauf kodierten G e n e n . D i e gesamte genomische

^ N A des E B V Stammes B 9 5 - 8 w u r d e kloniert u n d sequenziert (1, 13). D i e D N A v o n 2 k b n a t e i n e n G + c Gehalt v o n 5 8 % . M i t H i l f e der Sequenzdaten konnte eine einkartierung des E B V G e n o m s v o r g e n o m m e n werden.

Der Benennung der T r a n s k r i p t e u n d Proteine des E B V G e n o m s liegen das zugehörige

e st r i k t i o n s f r a g m e n t u n d das d u r c h Computeranalyse vorhergesagte Leseraster z u - grunde. B Z L F 1 z . B . bezeichnet den ersten, nach links orientierten Leserahmen i m

an*Hl Z Fragment. D i e E B V D N A i n den V i r u s p a r t i k e l n ist linear, liegt aber in latent

^«zierten Z e l l e n meist zirkulär u n d episomal vor. D a s G e n o m ist unterteilt in vier egionen, die zueinander u n d z u sich selbst nicht h o m o l o g sind, u n d fünf Abschnitten,

aus wiederholten u n d teilweise zueinander homologen D N A Sequenzen bestehen.

l e repetitiven Fragmente a m Ende des G e n o m s werden für die intrazelluläre Z i r k u l a - risierung des viralen G e n o m s nach der Infektion benötigt. D i e internen repetitiven

^ s c h n i t t e werden als die B a m H I W Repetition, die Pstl Repetition, u n d die N o t l epetition bezeichnet. Es w u r d e n zwei Initiationspunkte (origins) der genomischen eplikation identifiziert: O r i P , der i n der Latenz benutzt w i r d (17) u n d O r i L y t , der anrend der R e p l i k a t i o n i m lytischen Z y k l u s aktiv ist (7). Es sind Deletionen i m enom einiger E B V Stämme bekannt, die den B a m H I Fragmenten zugeordnet werden

°nnen. D u r c h diese Deletionen gehen spezifische F u n k t i o n e n verloren: R a j i Z e l l e n synthetisieren nach I n d u k t i o n nicht alle frühen Proteine u n d können daher keinen ollen lytischen Z y k l u s der V i r u s v e r m e h r u n g durchlaufen. Unter anderem fehlt das j ^ c n diagnostisch wichtige D N A - b i n d e n d e Protein B A L F 2 ( p l 3 8 ) . Das P 3 H R 1 V i r u s

a nn infizierte Z e l l e n nicht transformieren.

N a c h der Infektion einer Zelle beschreitet das V i r u s entweder den W e g i n die Latenz,

° er m den lytischen Z y k l u s , der i n mehreren Stufen zur Synthese der viralen Proteine

n- D i e Latenz k a n n durchbrochen w e r d e n , u n d der lytische Z y k l u s daraus resultieren.

3- Virusvermehrung

p ^ e i der lytischen Infektion läuft die R N A - u n d Proteinsynthese in mindestens drei

ti n ä m n c n ^e r s e n r frühen, frühen, u n d späten Phase, ab. In vitro konnte der ly-

mit T ^{Z y}^^{U S} der V i r u s r e p l i k a t i o n d u r c h Behandlung v o n B lymphoblastoiden Z e l l e n

£ j *v PA u n d Buttersäure, d u r c h Superinfektion v o n Raji Z e l l e n , oder die Infektion v o n

negativen B J A B Z e l l e n mit P 3 H R 1 V i r u s ausgelöst werden. Eine kaskadenartige

Synthese der viralen Proteine mittels positiver u n d negativer Regulation v o n einzelnen Gengruppen w u r d e in ähnlicher Weise auch beim Herpes simplex V i r u s u n d beim C y - tomegalovirus beschrieben.

D i e sehr frühe (IE, Immediate early) Phase ist v o n der frühen (E, early) Phase da- durch abgegrenzt, daß die Synthese der E R N A eine Neusynthese v o n viralen Proteinen benötigt, die der IE R N A jedoch nicht. D i e E u n d L (late, spät) Phasen sind d u r c h die R e p l i k a t i o n der viralen D N A voneinander abgrenzbar. Sehr frühe virale Proteine sind häufig d u r c h transaktivierende F u n k t i o n e n gekennzeichnet, die auf die frühe Genex- pression gerichtet sind. Für das IE Protein B Z L F 1 w u r d e gezeigt, daß es nach der Infektion l y m p h o i d e r Z e l l e n als erstes exprimiert w i r d (9). In Raji Z e l l e n transfiziert, induziert es den lytischen Z y k l u s (3). Frühe Proteine des lytischen Z y k l u s sind unter anderem virale E n z y m e , z. B. diejenigen, die an der V i r u s r e p l i k a t i o n m i t w i r k e n ( D N A Polymerase, Ribonukleotidreduktase), oder Transaktivatoren ( B M L F 1 / B S L F 2 ) . Späte Proteine sind hauptsächlich virale Strukturproteine, z. B. K a p s i d - , Tegument- und M e m b r a n p r o t e i n e . Für das späte Protein, das i m Leserahmen B C R F 1 kodiert, wurde eine H o m o l o g i e z u m zellulären G e n für I n t e r l e u k i n - 1 0 gefunden. Ähnlich dem zellulä- ren hat das virale Protein eine Synthesehemmwirkung auf Interferon-y. B C R F 1 könnte daher in vivo der d u r c h Interferon bewirkten H e m m u n g der V i r u s r e p l i k a t i o n entgegen- w i r k e n . M i t H i l f e verschiedener molekularbiologischer u n d biochemischer M e t h o d e n konnten den Leserastern Proteine zugeordnet u n d charakterisiert w e r d e n . Einige virale Proteine sind für die Diagnose v o n mit E B V assoziierten K r a n k h e i t e n nützlich. Das Hüllprotein gp 350/250 ist ein möglicher K a n d i d a t für einen E B V Impfstoff, weil neutralisierende Antikörper dagegen gebildet werden.

4. Viruslatenz

Latent infizierte B lymphoblastoide Zellinien ( L C L ) exprimieren ein eingeschränktes Repertoire v o n G e n p r o d u k t e n : E B E R s ( E B V encoded R N A s , R N A s , die d u r c h E B V kodiert sind), L M P (latentes M e m b r a n p r o t e i n ) , E B N A 1 - 6 (Epstein Barr nukleare A n t i - gene), u n d T P (terminales Protein). Alle E B V positiven Z e l l e n exprimieren E B N A T E B N A 1 scheint, möglicherweise wegen seiner H o m o l o g i e z u zellulären Proteinen, kei- ne Zielepitope für zytotoxische T Z e l l e n in vivo zu bieten. Andernfalls sollten keine E B N A 1 positiven Z e l l e n unter den peripheren B Z e l l e n entdeckt w e r d e n . D i e Synthese der Proteine E B N A 2 bis 6 u n d L M P hängt v o n zellulären regulatorischen M e c h a n i s - men ab. In frisch isolierten B L Z e l l e n werden mit A u s n a h m e v o n E B N A 1 n o r m a l e r w e i - se keine viralen Proteine exprimiert. Langdauernde in vitro K u l t i v i e r u n g dieser Z e l l e n hat eine Änderung des Phänotyps u n d die Synthese des L M P u n d aller E B N A s zur Folge. W a h r s c h e i n l i c h werden Z e l l e n , die E B N A 2 bis 6 u n d L M P exprimieren, i m Gesunden d u r c h T Z e l l e n eliminiert. V i r a l e F a k t o r e n , die mit der T r a n s f o r m a t i o n v o n Zellen zusammenhängen, werden mehr u n d mehr definiert. E B N A 1 , E B N A 2 u n d L M P können d u r c h in vitro Experimente in besonderer Weise mit dem T r a n s f o r m a t i o n s p r o - zeß in V e r b i n d u n g gebracht werden.

5. Epidemiologie, Pathologie

Das E B V ist ein weltweit auftretendes V i r u s mit hoher Durchseuchungsrate. Die Erstinfektion geschieht früh i m Leben. Es bestehen jedoch regionale Unterschiede beim

Erstinfektionsalter. In Industrieländern liegt die Serokonversion später als in den Ent- wicklungsländern, speziell tropischen Ländern. D i e Durchseuchung i m Erwachsenenal- ter liegt bei 90 bis 9 5 % . Das E B V ist i m Speichel gesunder, seropositiver Personen vorhanden. D i e Übertragung geschieht d u r c h Schmierinfektion, aber auch durch Transfusion u n d Organtransplantation.

Zunächst infiziert das E B V w o h l B L y m p h o z y t e n i m Oropharyngealtrakt über den Rezeptor C R 2 ( A b b . 1). N a c h einer Latenzphase v o n 2 - 3 W o c h e n k a n n es zu einer infektiösen M o n o n u k l e o s e (IM) (auch Pfeiffersches Drüsenfieber u n d kissing disease genannt) k o m m e n . Das K r a n k h e i t s b i l d der I M umfaßt als häufige Symptome L y m p h a - denopathie, Pharyngitis, Fieber über 39 °C, mit mittlerer Häufigkeit Splenomegalie,

un d mit geringerer Frequenz Hepatomegalie, Petechien am G a u m e n . A l s seltene K o m - plikationen treten hämolytische Anämie, M i l z r u p t u r , eine Beteiligung des Zentralner- vensystems, Perikarditis u n d A t e m w e g s o b s t r u k t i o n auf. D i e I M w i r d hauptsächlich in

de n Industrieländern beobachtet, w o der Erstkontakt mit E B V bis in die Adoleszenz verzögert ist. In den U S A ist die I M die zweithäufigste Infektionskrankheit unter den inngen Erwachsenen u n d Adoleszenten.

Das V i r u s w i r d mit den B Z e l l e n i m ganzen Körper verbreitet u n d persistiert w o h l i m K n o c h e n m a r k u n d in B Z e l l e n ( A b b . 1). D u r c h gelegentliche A k t i v i e r u n g des lytischen Z y k l u s k a n n E B V w o h l basale Epithelzellen der Speicheldrüsen u n d Z u n g e befallen (2,

6> H ) . D u r c h das gesunde Immunsystem werden alle Z e l l e n , die andere Proteine als nur E B N A 1 exprimieren, eliminiert. D a v o n ausgenommen sind für das Immunsystem unzugängliche Z e l l e n , wie etwa Ausführungsgänge der Speicheldrüsen. Beim ge- schwächten Immunsystem findet eine E l i m i n i e r u n g v o n E B V synthetisierenden Z e l l e n

Epstein-Barr Virus

i

Epithelicn des Nasen-Rachen-Raums (B Zellen, Persistenz)

i I

»Blutkreislauf

i i i i

Knochenmark, Parotis Tonsillen Zunge B Zellen (lytischer Vermehrungszyklus) (Persistenz) (beim Gesunden) (bei OHL)

i

Epstein-Barr Virus

i

£b b- 1. Infektionszyklus des Epstein-Barr Virus in schematischer Darstellung. O H L steht

m r oral hairy leukoplakia, Haarleukoplakie des Mundes.

Fj8- 1. Graphic representation of the infectious cycle of Epstein-Barr virus. O H L is the

a bbreviation for oral hairy leukoplakia.

nicht statt. In diesen Fällen k a n n das E B V an anderen als den Primärinfektionsorten replizieren. E i n Beispiel ist die Z u n g e , w o die E B V R e p l i k a t i o n in H I V positiven Perso- nen u n d anderen langzeitig Immunsupprimierten (Transplantatempfängern) die H a a r - leukoplakie ( O H L , o r a l hairy leukoplakia) verursachen k a n n .

Das E B V hat für gesunde N o r m a l p e r s o n e n mit A u s n a h m e der I M nur geringe Patho- genität. N e b e n der I M w i r d das E B V mit den folgenden E r k r a n k u n g e n i n Z u s a m m e n - hang gebracht: M i t einer tödlich verlaufenden F o r m der I M , einer chronisch verlaufen- den F o r m der I M , dem B u r k i t t L y m p h o m (BL) i n der endemischen u n d sporadischen F o r m , dem N a s o p h a r y n x c a r c i n o m ( N P C ) , dem M o r b u s H o d g k i n , mit l y m p h o p r o l i f e - rativen E r k r a n k u n g e n bei i m m u n s u p p r i m i e r t e n Patienten, der H a a r l e u k o p l a k i e der Z u n g e , u n d mit einigen A u t o i m m u n k r a n k h e i t e n (2, 4, 8, 10, 12, 15, 16).

6. Diagnose

Es existieren zwei grundsätzliche Möglichkeiten der Labordiagnose der E B V Infek- tion: Einerseits den Virusnachweis, andererseits die Serologie.

a) D e r elektronenmikroskopische V i r u s d i r e k t n a c h w e i s spielt nur bei der H a a r l e u k o - plakie des M u n d e s eine R o l l e , da bei dieser E r k r a n k u n g V i r u s in hohen M e n g e n produziert w i r d , nicht aber bei anderen E B V assoziierten E r k r a n k u n g e n . D a s Virus k a n n aus dem Speichel, dem Blut, u n d lymphatischen Gewebebiopsien d u r c h K o k u l t i - vierung mit N a b e l s c h n u r l y m p h o z y t e n isoliert w e r d e n . D i e K u l t i v i e r u n g ist zeitlich und technisch a u f w e n d i g , u n d daher nicht für die R o u t i n e geeignet. V i r a l e Antigene der latenten Phase können i m lymphatischen Gewebe des Gesunden, i m Tumorgewebe beim N a s o p h a r y n x c a r c i n o m u n d selten i m Blut nachgewiesen werden. Das E B N A l Antigen ist bei allen E B V infizierten Z e l l e n vorhanden und daher bei allen E B V K r a n k - heitsbildern nachweisbar. Eine N a c h w e i s m e t h o d e ist der A n t i k o m p l e m e n t indirekte Immunfluoreszenztest ( A C I F ) . D u r c h die Längenvarianz der Proteine E B N A 1 - 6 lassen sich verschiedene V i r e n i m Westernblot identifizieren („Ebnotyping"). D e r Nachweis v o n viralen Nukleinsäuren d u r c h H y b r i d i s i e r u n g mit markierten Nukleinsäureproben ist sehr spezifisch. Es stehen der Southernblot u n d die i n situ H y b r i d i s i e r u n g zur Verfügung, w o b e i die i n situ M e t h o d e infizierte Einzelzellen identifiziert, der Southern- blot die T y p i s i e r u n g der V i r e n über die Untersuchung des R F L P (Restriktionsfragment Längenpolymorphismus) erlaubt u n d auch Aussagen über Deletionen v o n V i r u s f r a g ' menten möglich macht. H y b r i d i s i e r u n g s m e t h o d e n sind aufwendiger als die Serologie und für die Diagnose v o n Primärinfekten nicht erste W a h l . Sie sind nützlich bei speziel- len Fragestellungen i m Z u s a m m e n h a n g mit E B V assoziierten T u m o r e r k r a n k u n g e n und anderen mit E B V assoziierten E r k r a n k u n g e n .

b) D i e M e t h o d e der W a h l für die Diagnose einer E B V Primärinfektion ist die Serolo- gie, d . h . der N a c h w e i s v o n Antikörpern, die gegen spezifische E B V Proteine gerichtet sind, oder v o n Antikörpern, die d u r c h E B V induziert w u r d e n . N e b e n dem Nachweis einer Primärinfektion läßt sich durch die Serologie auch feststellen, ob eine Primärin- fektion kürzlich durchgemacht w u r d e , schon länger zurückliegt, noch nicht durchge- macht w u r d e , oder ob es sich u m eine E B V R e a k t i v i e r u n g handelt. Außerdem können durch die Titer spezifischer Antikörper der V e r l a u f u n d die Therapie des B L u n d des N P C kontrolliert w e r d e n . In Südchina w i r d die E B V Serologie zur Früherkennung des N P C mitbenutzt. Im Einzelnen stehen folgende Tests zur Verfügung: D e r Paul-BunneU Test z u m N a c h w e i s heterophiler Antikörper als Schnelltest, der I F T (Immunfluores- zenztest), der E L I S A (enzyme linked i m m u n o s o r b e n t assay) (Tabelle 1), mehr u n d mehr

Tabelle 1. Serologische Profile von E B V Erkrankungen. Oben ist die Serologie des Immunfluoreszenztests (IFT) gezeigt, unten die Serologie des ELISA mittels einiger rekombinanter Virusantigene (EA r p l 3 8 [BALF2], E A rp54 [ B M R F 1 ] , E B N A rp72 [BKRF1]. Das Fragezeichen in der Tabelle zeigt an, daß noch nicht genügend Patientenmaterial untersucht wurde, um eine endgültige Aussage treffen zu können

Table 1. Serum profiles of E B V diseases. The upper part of the table shows the serology of the immunofluorescence test, the lower part shows the serology of the ELISA using several recombinant viral antigens (EA r p l 3 8 [BALF2], E A rp54 [ B M R F 1 ] , E B N A rp72 [BKRF1]). The question mark signals that there is not enough patient material examined for a final Statement

Antikörper E B V - laufende kürzlich länger Reaktivie- Burkitt- Naso-

gegen negativ Primär- durchge- zurück- rung Lymphom pharynx-

Antigen infektion machte liegende c a r c i n o m

Primär- Primär- infektion infektion

IFT I g M V C A —

+

IgG V C A -

+ + + + + + + + + +

IgA V C A -

±

⁺

+ +

IgG E A - D -

+ +

±

+ +

IgA E A - D ^{- - - -} } -

+ +

IgG E A - R -

± ⁺

± + + -

Anti E B N A - -

+ + + + +

ELISA

mit rekombinanten A G I g M E A (54, 138) -

+ ±

+/+ + ± ±

IgG E A (54, 138) -

+/+ + + ⁺ +/+ + -/++/?

IgG E B N A (72)

-

± +/+ + +/+ + + +

IgA E A (54, 138) —

+

+

mit rekombinanten E B V Proteinen oder synthetischen Peptiden (5, 11), u n d auch der Westernblot.

Die Antigene, die für den I F T oder den E L I S A benötigt w e r d e n , werden v o n mit E B V infizierten Zellinien gewonnen oder d u r c h rekombinante D N A - T e c h n o l o g i e herge- stellt. Für den I F T werden auf Objektträgern fixierte E B V infizierte Z e l l e n als Antigen- quelle benutzt, für den E L I S A werden die entsprechenden Antigene aus den Z e l l e n mit biochemischen M e t h o d e n gereinigt oder d u r c h exprimierte Proteine oder chemisch synthetisierte Peptide ersetzt. Besonders gebräuchlich zur Testung sind folgende virale Antigene: V C A , das späte virale Capsidantigen, E A - D , der frühe, „diffuse" Antigen- k o m p l e x des E B V , E A - R , das frühe eingeschränkte (restricted) A n t i g e n , u n d E B N A , der K o m p l e x der latenten E B nuklearen Antigene, vertreten d u r c h E B N A 1 . Z u r Beurtei- lung der Serologie ist w i c h t i g : D i e Höhe der Titer, die Zielproteine der Antikörper unter den obengenannten Proteinen, u n d zusätzlich zur I g M u n d I g G Klassifizierung der Antikörper auch die M e s s u n g der IgA Antikörper gegen V C A u n d E A .

Im A k u t s t a d i u m der I M sind meist I g M u n d I g G Antikörper (Ak) gegen V C A bereits positiv. I g G gegen V C A persistiert lebenslang u n d zeigt an, daß der Patient nicht mehr E B V negativ, sondern i m m u n ist. Bei T u m o r p a t i e n t e n mit B L oder N P C liegen anti V C A I g G etwa 10 m a l höher als bei der gesunden, i m m u n e n Bevölkerung. B e i m N P C k o m m e n als Kennzeichen anti V C A IgA h i n z u . E A - D A k dienen zur Unterscheidung einer länger zurückliegenden Primärinfektion v o n einer frisch durchgemachten, da sie nach einiger Z e i t wieder verschwinden. Darüber hinaus ist eine starke E A - D Erhöhung für das N P C charakteristisch. Bei B L Patienten sind die E A - R A k erhöht. A k gegen E B N A Proteine steigen nach einer Primärinfektion langsam an u n d erreichen plateau- artig höhere Werte, die zeitlebens bestehen bleiben. D i e Unterscheidung einer E B V Reaktivierung, z. B. nach Organtransplantation, v o n einer gerade zurückliegenden Pri- märinfektion ist mittels Serologie allein nicht i m m e r möglich. D a s V o r h a n d e n s e i n von a n t i - E A A k bei bereits vorhandenen E B N A A k deutet auf eine R e a k t i v i e r u n g h i n , bei nicht vorhandenen oder niedrigen anti E B N A A k auf eine Primärinfektion.

7. Therapie

Bei der I M w i r d normalerweise symptomatische Therapie mit Bettruhe angewandt.

Gegen bakterielle Superinfektionen des Rachenbereichs w i r d mit A n t i b i o t i k a behan- delt. A m p i c i l l i n sollte wegen gehäufter allergischer R e a k t i o n e n nicht angewandt wer- den. Bei den seltenen schweren K o m p l i k a t i o n e n der I M ( M i l z r u p t u r , hämolytische Anämie, Atemwegsobstruktion) w i r d dem jeweiligen N o t f a l l angemessen gehandelt.

Das N P C w i r d chirurgisch u n d radiologisch behandelt. Rezidive können unter ande- rem auch mit H i l f e der E B V Serologie erkannt w e r d e n . Beim B L ist die Chemotherapie mit C y c l o p h o s p h a m i d oder auch V i n c r i s t i n , M e t h o t r e x a t u n d Prednisolon die M e t h o - de der W a h l . Andere antivirale Substanzen, wie Interferon u n d A c y c l o g u a n o s i n (Gan- cyclovir) haben sich beim E B V nicht als Therapeutika durchgesetzt, da sie entweder nur zu einer transienten Besserung führen (Haarleukoplakie) oder gar keinen Effekt erzielen (chronische E B V E r k r a n k u n g ) . Bei Cytomegalieerkrankungen nach O r g a n - transplantation w i r d häufig mit einer K o m b i n a t i o n v o n G a n c y c l o v i r u n d anti C M V H y p e r i m m u n g l o b u l i n e n ein relativ guter therapeutischer E r f o l g erzielt. In Analogie dazu könnte vielleicht auch beim E B V die Therapie mit einer K o m b i n a t i o n v o n anti E B V H y p e r i m m u n s e r u m u n d G a n c y c l o v i r verbessert w e r d e n .

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Hans Helmut Niller und Prof. D r . Hans Wolf, Institut für Medizinische M i k r o b i o l o -

e ün d Hygiene, Universität Regensburg, Franz Josef Strauß Allee 11, D-8400 Regensburg