That‘s all right mama ein Weg ins metabolische Syndrom

That‘s all right mama

ein Weg

ins metabolische Syndrom

Theo Dingermann & Dieter Steinhilber

That‘s all right mama

ein Weg

ins metabolische Syndrom

That‘s all right mama

ein Weg

ins metabolische Syndrom

Graceland

Elvis Presley Boulevard

„Mein Papa war ein einfacher

Arbeiter. Er hatte keine berufliche

Ausbildung, genauso wenig wie ich.

Meistens fuhr er einen Lastwagen“

„Mein Papa war ein einfacher

Arbeiter. Er hatte keine berufliche

Ausbildung, genauso wenig wie ich.

Meistens fuhr er einen Lastwagen“

Elvis —> lives = lebt

Zeitbombe „Metabolisches Syndrom“

Metabolisches Syndrom

 abdominale Adipositas

 Diabetes mellitus Typ 2

 Dyslipidämie

 Hypertonie

 Störung der Hämostase

Epidemiologie der Insulinresistenz und des Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM)

• T2DM ist „die Zivilisationskrankheit Nr. 1“ in Deutschland: > 6 Mio Patienten!

•   ^1985:   30 Mio Diabetiker   2002: 150 Mio Diabetiker

  2025: 300 Mio Diabetiker (geschätzt)

• Langzeitschäden: Gefäße, Herz, Niere, Retina, Nervensystem

• 94 % der T2DM-Patienten weisen gleichzeitig Hypertonie, Dyslipidämie, koronare Herzkrankheit oder Herzinsuffizienz auf (Metabolisches

Syndrom)

• 90 % aller T2DM-Patienten sind insulinresistent, 85 % sind adipös!

Body-Mass-Index (BMI)

Kriterien für Adipositas

• ^{BMI ≥ 30 kg•m 2 (WHO)}

• Taille-Hüft-Verhältnis (waist-hip ratio) >

0,9 (Männer) und > 0,85 (Frauen) (WHO)

• Bauchumfang von mehr als 102 cm bei

Männern und 88 cm bei Frauen (NCEP

Metabolisches Syndrom – Risikofaktoren

• abdominales Übergewicht: Bauchumfang von mehr als 102 cm bei Männern und 88 cm bei Frauen

• hoher Blutdruck: > 130/85 mm Hg

• hohe Serum-Triglyceride: > 150 mg/dl (1,69 mmol/l)

• HDL-C: < 40 mg/dl (Männer) bzw. < 50 mg/dl (Frauen)

• hoher Blutzucker: über 110 mg/dl (6,1 mmol/l

NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation,

and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III [ATP III])

 Typ 2-Diabetes

 gestörte

Glucosetoleranz

 Insulinresistenz

Metabolisches Syndrom – Kriterien nach WHO

 Bluthochdruck

 Adipositas

 Hypertriglyceridämie oder niedriges HDL-C

 Mikroalbuminurie

1 Kriterium + 2 Kriterien Metabolisches

Syndrom

Typ-II-Diabetes Risiko und der BMI

Kosten des Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM)

1998: 31,4 Mrd DM

(5% der Gesamtausgaben für das Gesundheitswesen in der EU)

3 % Orale Antidiabetika

11 % Ambulante Versorgung 25 % Andere Medikamente

61 % Hospitalisierung

Das Übel an der Wurzel

packen!

Entwicklung des Typ-II-Diabetes mellitus (T2DM)

Diabetes Insulinresistenz

Betazellen versagen Insulinsekretion

Normal-

zustand gestörte Glukosetoleranz

Risiko für kardiovaskuläre Folgeschäden steigt

Jahre

Ursache: andauerndes Überangebot an Nahrungssubstraten

(Glukose, Fett)

Ursachen der Insulinresistenz

• Seltene Mutationen   - Insulinrezeptor

  - Glukosetransporter   - Signal-Proteine

• Häufige Formen

  - weitgehend unbekannt

• Überernährung (!)

• Bewegungsmangel

• Alter

• Medikamente

• Hyperglykämie

• Stress

Insulinresistenz

genetisch bedingt erworben

 Adipositas

  vor allem durch Fettgewebe am Bauch

 Zu wenig Bewegung

  körperliche Aktivität baut Glukose ab, die Muskelzellen werden sensibler für Insulin

 Falsche Ernährung

  zu wenig „langsame“ Kohlenhydrate, zu viel Fett und Eiweiß

 Stress

  Freisetzung von Fettsäuren ist erhöht: Insulinwirkung gehemmt

Die bedeutendsten Ursachen...

Zimmet et al. Nature 414 (2001) 782

Prävalenz von T2DM bei Chinesen

Energieaufnahme Energieverbrauch

Nahrung Grundumsatz

Bewegung

adaptive Thermogenese

Energiebilanz

Energieaufnahme Energieverbrauch

Nahrung Grundumsatz

Bewegung

adaptive Thermogenese

Energieaufnahme = verbrauchte + gespeicherte Energie

Energiebilanz

„Meine Mutter – ich vermute, da ich ein

Einzelkind war, waren wir einander etwas näher

als – ich meine,

„Meine Mutter – ich vermute, da ich ein

Einzelkind war, waren wir einander etwas näher als – ich meine,

jeder liebt seine

Mutter, aber ich war

ein Einzelkind, und

als ich sie verlor,

verlor ich nicht nur

eine Mutter, sondern

eine Freundin, eine

Kameradin einen

Menschen, mit dem

ich reden konnte.

„Meine Mutter – ich vermute, da ich ein

Einzelkind war, waren wir einander etwas näher als – ich meine,

jeder liebt seine Mutter, aber ich war ein Einzelkind, und als ich sie verlor, verlor ich nicht nur eine Mutter, sondern eine Freundin, eine Kameradin einen Menschen, mit dem ich reden konnte.

Ich konnte sie mitten in der Nacht wecken, wenn ich Sorgen

oder Probleme hatte,

und sie stand auf

und versuchte, mir

zu helfen.

Overton Park Shell-Freilichtbühne in Memphis

30. Juli 1954

„Ich war nur ein Anhängsel, ein Extra bei dieser

großen Country-Jamboree…

„Ich war nur ein Anhängsel, ein Extra bei dieser großen Country-Jamboree…

Und ich kam auf die Bühne und war starr vor

Angst. Mein erster großer Auftritt…

„Ich war nur ein Anhängsel, ein Extra bei dieser großen Country-Jamboree…

Und ich kam auf die Bühne und war starr vor Angst. Mein erster großer Auftritt…

Und ich machte eine schnelle Nummer, eine

meiner ersten Platten, und alle schrieen, und ich

wusste nicht, warum sie schrieen…

„Ich war nur ein Anhängsel, ein Extra bei dieser großen Country-Jamboree…

Und ich kam auf die Bühne und war starr vor Angst. Mein erster großer Auftritt…

Und ich machte eine schnelle Nummer, eine

meiner ersten Platten, und alle schrieen, und ich wusste nicht, warum sie schrieen…

Und ich kam hinter die Bühne, und mein Mana-

ger sagte, sie schrieen, weil ich gewackelt hätte.

„Ich war nur ein Anhängsel, ein Extra bei dieser großen Country-Jamboree…

Und ich kam auf die Bühne und war starr vor Angst. Mein erster großer Auftritt…

Und ich machte eine schnelle Nummer, eine

meiner ersten Platten, und alle schrieen, und ich wusste nicht, warum sie schrieen…

Und ich kam hinter die Bühne, und mein Mana- ger sagte, sie schrieen, weil ich gewackelt hätte.

Also, ich ging wieder hinaus für eine Zugabe,

und ich – ich hab irgendwie ein bisschen mehr

gewackelt.

„Ich war nur ein Anhängsel, ein Extra bei dieser großen Country-Jamboree…

Und ich kam auf die Bühne und war starr vor Angst. Mein erster großer Auftritt…

Und ich machte eine schnelle Nummer, eine

meiner ersten Platten, und alle schrieen, und ich wusste nicht, warum sie schrieen…

Und ich kam hinter die Bühne, und mein Mana- ger sagte, sie schrieen, weil ich gewackelt hätte.

Also, ich ging wieder hinaus für eine Zugabe, und ich – ich hab irgendwie ein bisschen mehr gewackelt.

Und je mehr ich machte, desto wilder wurden

sie“.

Colonel Thomas Andrew Parker

Insulinresistenz: Der zentrale pathogenetische Faktor des Metabolischen Syndroms

Bewegungs-

mangel Ernährung Genetische

Faktoren Stammfettsucht

Hyperinsulinismus

Gestörte

Glukosetoleranz

Dyslipidämie Hypertonie

muskuläre

Insulinresistenz

Insulinresistenz auf molekularer Ebene

Intrazelluläre Signalblockade: Gestörte

Übertragung des Insulinsignals vom

Insulinrezeptor zu Effektoren in der Zelle

Induktion der Insulinresistenz

Induktion der Insulinresistenz

Fettsäuren, Leptin, TNF α u.a.

Fettverteilungsmuster

stammbetont

(abdominal)

hüftbetont

(femoral)

„Die Mädchen verloren

einfach ihre Kontrolle. Sie

wurden wild … zogen sich

aus, was weiß ich. Ich werde

nie vergessen, wie diese eine

Dame bei einer Show richtig

ausflippte. Sie sprang auf die

Bühne und legte mich flach.”

Graceland

“Seit 8 Jahren bin ich nicht mehr vor diese

Leute getreten. Was mache ich, wenn sie

mich nicht mögen?

Wenn sie über mich

lachen?“

Perorale Antidiabetika

 Biguanide

 PPAR γ -Agonisten (Insulinsensitizer)

 Insulinotrope Antidiabetika (Sulfonylharnstoff-Derivate und Glinide)

 α -Glucosidase-Hemmer

Metformin

Bioverf: 50-60%

HWZ: 1,5-3h

 verbessert die Glucose-Aufnahme im Muskel

 reduziert die Konzentration an freien Fettsäuren

 hemmt die Gluconeogenese in der Leber

 molekularer Wirkmechanismus:

» Stimulation der Pyruvatkinase: verstärkte

Dephosphorylierung von Phosphoenolpyruvat und Hemmung der Gluconeogenese unter hyperglykämischen Bedingungen führt.

» Stimulation der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK), welche den Lipid- und

Glucosemetabolismus steuert.

Wirkungsmechanismus von Metformin

Phosphoenol- pyruvat

Pyruvat

Pyruvat- kinase

Fructose- 1,6-diphosphat

Metformin

Glukose

Oxalacetat

Metformin verstärkt die Aktivierung der Pyruvatkinase und hemmt damit die Glukoneogenese.

Glukoneogenese

Perorale Antidiabetika

 Biguanide

 PPAR γ -Agonisten (Insulinsensitizer)

 Insulinotrope Antidiabetika (Sulfonylharnstoff-Derivate und Glinide)

 α -Glucosidase-Hemmer

Induktion der Insulinresistenz

Fettsäuren, Leptin, TNF α u.a.

Zellulärer Wirkungsmechanismus von

PPAR γ -Rezeptor-Agonisten

Bioverf: 99%

HWZ: 3-4h

Met: CYP2C8, CYP2C9 Bioverf: <80%

HWZ: 5-6h

aktive Metabolite16-23h Met: CYP3A4, CYP2C9

Thiazolidindion-Derivate

Eutomer: S-Enantiomer

Thiazolidindione: Effekte

TZD

• Glukoseaufnahme ↑

• Glykolyse ↑

• Glykogenolyse ↓

• Glukoseoxidation ↑

Muskulatur

• Aufnahme von freien Fettsäuren ↑

• Lipogenese ↑

• Glukoseoxidation ↑

Fettgewebe

• Glukoneogenese ↓

• Glykogenolyse ↓

• Glukoseaufnahme ↑

• Lipogenese ↑

• Glykogensynthese ↑

Leber

• β -Zellverlust ↓

• β -Zellfunktion ↑

• Insulinsekretion ↑

Pankreas

NW: Ödembildung, Gewichtszunahme, selten: Lebertoxizität

Metab. Syndrom: Therapeutische Maßnahmen

• Nicht medikamentöse Strategien

 Gewichtsreduktion bei Adipösen, besonders bei abdominaler Form

 Reduktionskost (Mischkost, Formuladiät)

 Vermehrte körperliche Aktivität

 Alkoholreduktion

 Nikotinabstinenz

 Stressbewältigung

• Medikamentöse Strategien

 ACE-Hemmer, AT1-Blocker, Diabetes mellitus: Metformin, Glitazone, α -Glukosidasehemmer, insulinotrope Antidiabetika

 Dyslipidämien: Fibrate, Fischöl, Nikotinsäure, Statine

 Hypertonie: Calciumantagonisten, etc.

 Adipositas: Sibutramin, Orlistat

!

!

Um das Übel an der Wurzel zu packen...

Die “Sechstufen”-Pharmakotherapie des

Dr. George Nichopoulos

Beim Aufstehen um 15 Uhr

• eine Kräuter- und Vitaminspritze für seine Stimme,

• ein Kreislaufmittel gegen Schwindelgefühle,

• ein Abführmittel,

• 3 Appetitzügler sowie

• Testosteron.

Eine Stunde vor dem Auftritt

• wieder eine Spritze für die Stimme und den Kreislauf,

• ein kodeinhaltiges Mittel zur Beruhigung der Atemwege und

• Amphetamine zur Stimulierung.

Unmittelbar vor dem Auftritt

• eine Mischung aus Coffein und Dexedrin

(Dexamphetaminsulphat) als Aufputschmittel sowie

• das potente Morphinanalogon Dilaudid.

Unmittelbar nach dem Auftritt

• ein Mittel zur Senkung des Blutdrucks,

• Antihistaminika zum Abschwellen der Atemwegsschleimhäute sowie

• Beruhigungsmittel, darunter das Opiat Dolantin.

Vor dem Einschlafen

• die Hypnotika Methaqualon und Ethchlorvynol (Placidyl),

• Amphetamine,

• eine weitere Pille gegen Bluthochdruck,

• Abführmittel und

• weitere Beruhigungsmittel.

Bei den häufigen Schlafstörungen

• Methaqualon sowie

• das Barbiturat Amytal (Amobarbital).

In den Jahren 1975 -1977 verschrieb Dr. „Nick“ allein für Elvis in Pillen- und Ampullenform folgende Dosen:

• 5458mal Amphetamine,

• 9567mal Beruhigungsmittel sowie

• 3988mal Betäubungsmittel; im Schnitt 20 pro Tag.

In den Jahren 1975 -1977 verschrieb Dr. „Nick“ allein für Elvis in Pillen- und Ampullenform folgende Dosen:

• 5458mal Amphetamine,

• 9567mal Beruhigungsmittel sowie

• 3988mal Betäubungsmittel; im Schnitt 20 pro Tag.

Außerdem erhielt Elvis weitere Medikamente

• von Dr. Elias Ghanem, einem Prominentenarzt in Las Vegas,

• Dr. Max Shapiro in L.A.. einem Zahnarzt ohne Behandlungszimmer, und

• von seinem Zahnarzt Dr. Lester Hofman in Memphis.

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit