Tierärztliche Hochschule Hannover
Vergleich der kardiovaskulären Effekte von
Methadon und Levomethadon durch vergleichende Messung des Herzzeitvolumens mit
pulmonalarterieller Thermodilution sowie 1D-, 2D- und 3D-Echokardiographie beim Hund
INAUGURAL – DISSERTATION
zur Erlangung des Grades einer Doktorin der Veterinärmedizin - Doctor medicinae veterinariae -
(Dr. med. vet.)
vorgelegt von
Sina Tietjen Henstedt-Ulzburg
Hannover 2017
Wissenschaftliche Betreuung: Prof. Dr. Sabine Kästner Dr. Julia Tünsmeyer
Klinik für Kleintiere
1. Gutachter: Prof. Dr. Sabine Kästner
2. Gutachter: Prof. Dr. Bernhard Ohnesorge
Tag der mündlichen Prüfung: 01.09.2017
Teile dieser Arbeit wurden im Rahmen eines Vortrages auf dem DVG-
Kongress 2016 in Berlin, Deutschland und auf dem AVA Kongress 2017
in Manchester, UK veröffentlicht.
Meiner geliebten Familie
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung ...15
2 Literaturübersicht ...18
Opioide ... 18
2.1 2.1.1 Allgemeines ... 18
2.1.1.1 Verteilung und Wirkmechanismus der Opioidrezeptoren ... 19
2.1.1.2 Pharmakologie ... 19
2.1.1.2.1 Pharmakodynamik ... 19
2.1.1.2.1.1 Nebenwirkungen ... 20
2.1.1.2.2 Pharmakokinetik ... 23
2.1.2 Methadon und Levomethadon ... 23
2.1.2.1 Pharmakologie ... 27
2.1.2.1.1 Pharmakodynamik ... 27
2.1.2.1.1.1 Kardiovaskuläre Effekte ... 27
2.1.2.1.1.2 Effekte auf die elektrische Herzaktivität ... 30
2.1.2.1.1.3 Zentrale Effekte ... 31
2.1.2.1.1.4 Respiratorische Effekte ... 32
2.1.2.1.1.5 Gastrointestinale Effekte ... 34
2.1.2.1.2 Pharmakokinetik ... 34
Herzminutenvolumen/Herzauswurf ... 35
2.2 2.2.1 Definition und Physiologie ... 35
2.2.2 Klinische Bedeutung ... 36
2.2.3 Methoden zur Herzauswurfmessung ... 36
2.2.3.1 Invasive Methoden ... 36
2.2.3.1.1 Pulmonalarterielle Thermodilution (TD) ... 37
2.2.3.2 Minimal-invasive bzw. nicht-invasive Methoden ... 41
2.2.3.2.1 Echokardiographie ... 41
2.2.3.2.1.1 1D-Echokardiographie ... 41
2.2.3.2.1.2 2D-Echokardiographie ... 42
2.2.3.2.1.3 3D-Echokardiographie ... 44
2.2.3.2.1.3.1 Triplanare Echtzeit-Echokardiographie (RTTPE) ... 44
2.2.3.2.1.3.2 3D-Echtzeit-Echokardiographie (RT3DE) ... 44
Inhaltsverzeichnis
3 Material und Methode ...47
Studiendesign... 47
3.1 Tiere ... 47
3.2 Vorbereitung der Tiere ... 47
3.3 Instrumentierung ... 48
3.4 Messungen ... 54
3.5 3.5.1 Blutdruckmessungen ... 58
3.5.2 Herzauswurfmessungen ... 59
3.5.2.1 Pulmonalarterielle Thermodiluton (TD) ... 59
3.5.2.2 Echokardiographie ... 59
3.5.2.2.1 Ultraschallgerät ... 59
3.5.2.2.2 Lagerung der Hunde ... 60
3.5.2.2.3 Durchführung der Echokardiographie ... 60
3.5.2.2.3.1 1D-Echokardiographie ... 60
3.5.2.2.3.2 2D-Echokardiographie ... 60
3.5.2.2.3.3 3D-Echokardiographie ... 61
3.5.2.2.4 Auswertung der echokardiographischen Daten ... 61
3.5.2.2.4.1 1D-Echokardiographie ... 62
3.5.2.2.4.2 2D-Echokardiographie ... 63
3.5.2.2.4.3 3D-Echokardiographie ... 64
3.5.2.2.4.3.1 Triplanare Echtzeit-Echokardiographie (RTTPE) ... 64
3.5.2.2.4.3.2 3D-Echtzeit-Echokardiographie (RT3DE) ... 65
Blutgas- und Blutanalyse ... 67
3.6 Berechnete Parameter ... 68
3.7 Sedations-und Exzitationsbeurteilung ... 68
3.8 Betreuung der Hunde nach Versuchsende ... 69
3.9 Statistische Analyse ... 69
3.10 Materialnachweis ... 71
3.11 4 Ergebnisse ...73
Kardiovaskuläre Parameter ... 73
4.1 4.1.1 Herzindex (HI) ... 73
4.1.2 Herzfrequenz (HF) ... 75
4.1.3 Schlagvolumenindex (SVI) ... 76
4.1.4 Mittlerer arterieller Blutdruck (MAD) ... 77
Inhaltsverzeichnis
4.1.5 Zentralvenöser Blutdruck (ZVD) ... 78
4.1.6 Systemischer Gefäßwiderstandsindex (SVRI)... 79
4.1.7 Pulmonalarterieller Blutdruck (PAD) ... 80
4.1.8 Pulmonalarterieller Okklusionsdruck (PAOD) ... 81
4.1.9 Pulmonaler Gefäßwiderstandsindex (PVRI) ... 82
Blutgasparameter ... 83
4.2 4.2.1 Arterieller Kohlenstoffdioxidpartialdruck (PaCO2) ... 84
4.2.2 Arterieller Sauerstoffpartialdruck (PaO2) ... 85
4.2.3 Gemischtvenöser Sauerstoff- und Kohlenstoffdioxidpartialdruck (P⊽O2, P⊽CO2) ... 86
4.2.4 Arterielle Sauerstoffsättigung (SaO2) ... 87
4.2.5 Gemischtvenöse Sauerstoffsättigung (S⊽O2) ... 88
4.2.6 Arterieller pH-Wert (pHart) ... 89
4.2.7 Arterieller Bikarbonatgehalt (HCO3- art) ... 90
4.2.8 Arterieller Base Excess (BEart) ... 91
Gemischtvenöser Hämoglobingehalt (Hb⊽) und Hämatokrit (Htk⊽) ... 92
4.3 Arterieller und gemischtvenöser Sauerstoffgehalt (CaO2, C⊽O2), 4.4 Sauerstoffangebotsindex (DO2I), Sauerstoffverbrauchsindex (VO2I) und Sauerstoffextraktionsrate (O2ER) ... 94
4.4.1 Arterieller Sauerstoffgehalt (CaO2) ... 94
4.4.2 Gemischtvenöser Sauerstoffgehalt (C⊽O2)... 95
4.4.3 Sauerstoffangebotsindex (DO2I) ... 96
4.4.4 Sauerstoffverbrauchsindex (VO2I) ... 97
4.4.5 Sauerstoffextraktionsrate (O2ER) ... 98
Bluttemperatur (BT) ... 99
4.5 Verhaltensscore ... 100
4.6 Adverse Effekte ... 102
4.7 Blutuntersuchungsergebnisse... 102
4.8 Vergleichende Herzauswurfmessungen mittels pulmonalarterieller 4.9 Thermodilution (TD) und Echokardiographie ... 103
4.9.1 Bland-Altman-Analyse ... 105
4.9.2 Korrelation nach Spearman ... 108
5 Diskussion ...109
Inhaltsverzeichnis
6 Zusammenfassung ...133
7 Summary ...136
8 Literaturverzeichnis ...138
9 Anhang ...166
10 Danksagung ...174
Abkürzungsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis
A. Arterie
Abb. Abbildung
ABD arterieller Blutdruck ADH antidiuretisches Hormon
AF Atemfrequenz
AG Aktiengesellschaft
ALT Alanin-Aminotransferase ANOVA Varianzanalyse
ASE American Society of Echocardiopraphy
AUC Area Under the Curve
AV-Block atrioventrikulärer Block
BEart arterieller Base Excess
BT Bluttemperatur
BtMG Betäubungsmittelgesetz
BW Basalwert
bzw. beziehungsweise
c Indikatorkonzentration
C⊽O2 gemischtvenöser Sauerstoffgehalt
ca. circa
cAMP cylisches Adenosinmonophoasphat CaO2 arterieller Sauerstoffgehalt
CCO Continous Cardiac Output
CI Cardiac Index
cm Zentimeter
CO Cardiac Output
Co. Company
CO2 Kohlenstoffdioxid
(D) D, L Nomenklatur, CH3-Gruppe rechts vom Chiralitätszentrum DCM dilatative Kardiomyopathie
dl Deziliter
D-Methadon Dextromethadon
DO2 Sauerstoffangebot
Abkürzungsverzeichnis DO2I Sauerstoffangebotsindex
ED Enddiastole
EDV enddiastolisches Volumen EKG Elektrokardiographie
ES Endsystole
ESV endsystolisches Volumen ETCO2 endtidaler Kohlenstoffdioxid
g Gramm
GABA Gamma-Aminobutyric Acid GLDH Glutamat-Dehydrogenase
GmbH Gesellschaft mit beschränkter Haftung G-Protein Guanosintriphosphat-bindendes Protein
h Stunde
Hb Hämoglobin
HCO3-
art arterieller Bikarbonatgehalt
hERG human Ether-a-go-go related Gene
HF Herzfrequenz
HI Herzindex
HMV Herzminutenvolumen
Htk Hämatokrit
I Index
ID Innendurchmesser
i.m. intramuskulär
i.v. intravenös
IC50 inhibitorische Konzentration 50 Inc. incorporated
IU internationale Einheit
kg Kilogramm
KGW Körpergewicht
kMRT kardiale Magnetresonanztomographie
(L) D, L Nomenklatur, CH3-Gruppe links vom Chiralitätszentrum
L Levomethadon
l Liter
Abkürzungsverzeichnis
LAVES Niedersächsisches Landesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit
LDH Laktat-Dehydrogenase L-Methadon Levomethadon
LOA Limits of Agreement Ltd. Limited Company
M Methadon
m mittlerer
m0 gesamte Menge
m2 Quadratmeter
MAD mittlerer arterieller Blutdruck
mg Milligramm
MHz Megahertz
min injizierte Menge
min. Minute
ml Milliliter
mm Millimeter
mmHg Millimeter Quecksilbersäule M-Mode Motion-Mode
mmol Millimol
mou stromabwärtsgelegene Menge
MRT Magnet-Resonanztomographie
MW Mittelwert
n Anzahl
nM Nanomol
NMDA N-Methyl-D-Aspartat n.s. nicht signifikant
O2 Sauerstoff
O2ER Sauerstoffextraktionsrate ORL 1 Opioid Receptor Like 1
p Signifikanzniveau
P⊽CO2 gemischtvenöser Kohlenstoffdioxidpartialdruck P⊽O2 gemischtvenöser Sauerstoffpartialdruck
PaCO2 arterieller Kohlenstoffdioxidpartialdruck
Abkürzungsverzeichnis PAD pulmonalarterieller Blutdruck PaO2 arterieller Sauerstoffpartialdruck PAOD pulmonalarterieller Okklusionsdruck PVR pulmonaler Gefäßwiderstand
PVRI pulmonaler Gefäßwiderstandsindex
(R) R, S- Nomenklatur: Kreisbewegung im Uhrzeigersinn rs Korrelationskoeffizient nach Spearman
RT3DE dreidimensionale Echtzeit-Echokardiographie RTTPE triplanare Echtzeit-Echokardiographie
(S) R, S-Nomenklatur: Kreisbewegung gegen den Uhrzeigersinn S⊽O2 gemischtvenöse Sauerstoffsättigung
SaO2 arterielle Sauerstoffsättigung
SD Standardabweichung
s Sekunde
SMOD Scheibchensummationsmethode nach Simpson
s.o. siehe oben
s.u. siehe unten
SV Schlagvolumen
SVI Schlagvolumenindex
SVR systemischer Gefäßwiderstand
SVRI systemischer Gefäßwiderstandsindex
t ½ Halbwertszeit
t Zeit
TD pulmonalarterielle Thermodilution
TM Trademark
U Units
V Indikatorstofffluss
V1 Vasopressin 1
VO2 Sauerstoffverbrauch
VO2I Sauerstoffverbrauchsindex
⊽ gemischtvenös
ZVD zentralvenöser Blutdruck
α alpha
β beta
Abkürzungsverzeichnis
δ delta
ε epsilon
κ kappa
µ mü
1D eindimensional
2D zweidimensional
3D dreidimensional
4D vierdimensional
4D Aut. LVQ automatische 4D Quantifizierung des linken Ventrikels
% Prozent
§ Paragraph
® eingetragene Marke
C Celsius
° Grad
Abkürzungsverzeichnis
Einleitung
1 Einleitung
Opioide werden als starke Analgetika klassifiziert. Die vollen µ-Opioid-Agonisten Methadon und Levomethadon werden in der Kleintiermedizin häufig perioperativ zur Anästhesieprämedikation und Analgesie eingesetzt. Hierfür sind genaue Kenntnisse bezüglich der hämodynamischen Wirkung dieser Opioide von großer praktischer Bedeutung.
Methadon ist eine chirale Substanz, das Razemat besteht jeweils zu etwa 50 % aus dem linksdrehendem Levomethadon (L-Methadon) und dem rechtsdrehendem Dextromethadon (D-Methadon). Razemisches Methadon hat sich bereits als effektives Analgetikum beim Hund bewährt. Die von Methadon hervorgerufene Analgesie wird neben der über die Opioidrezeptoren induzierten Wirkung auch über weitere Wirkmechanismen vermittelt, weshalb Methadon besonders bezüglich chronischer und neuropathischer Schmerzen anderen Opioiden überlegen erscheint.
Im Rahmen der Anästhesieprämedikation ist die Sedation, neben der Analgesie und der anästhetikumsparenden Wirkung (CREDIE et al. 2010; MONTEIRO et al. 2015), einer der gewünschten Haupteffekte von Methadon. Der sedative Effekt des razemischen Methadons wurde bisher schon eingehend beim Hund untersucht (MONTEIRO et al. 2008; MONTEIRO et al. 2009; MENEGHETI et al. 2014). Die Wirkung von Methadon auf das kardiovaskuläre System wurde ebenfalls bereits beim Hund evaluiert (STANLEY et al. 1980; HELLEBREKERS et al. 1989; MAIANTE et al.
2008; GAROFALO et al. 2012).
In der Studie von MAIANTE et al. (2008) sorgte Methadon in einer Dosierung von 1,0 mg/kg KGW i.v. für einen ausgeprägten Abfall der Herzfrequenz (HF), wie es bereits auch für andere Opioide beschrieben wurde (REITAN et al. 1978; COPLAND et al.
1992), und folglich des Herzindex (HI). Interessanterweise wurde nach der Methadonapplikation (1,0 mg/kg KGW i.v.) trotz des ausgeprägten HF-Abfalls ein Anstieg aller gemessenen Blutdrücke und des berechneten pulmonalen und systemischen Gefäßwiderstandes (PVRI und SVRI) festgestellt (MAIANTE et al.
2008). Diese Anstiege könnten unter anderem mit einer Erhöhung der Vasopressinausschüttung erklärt werden, wie sie bereits in verschiedenen, älteren Studien nach Methadonapplikation beim Hund gesehen wurde (HELLEBREKERS et al. 1987; HELLEBREKERS et al. 1989; INGVAST-LARSSON et al. 2010;
GAROFALO et al. 2012).
Einleitung
Das am µ-Opioidrezeptor aktive Isomer Levomethadon wurde hinsichtlich der sedativen Wirkung und der Effekte auf das kardiovaskuläre System bisher nur in Kombination mit dem Anticholinergikum Fenpipramid (L-Polamivet®, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Frankfurt am Main, Deutschland) in einer Dosierung von 0,5 mg/kg KGW i.v. beim Hund untersucht (TÜNSMEYER et al. 2012). In dieser Studie dauerte der sedative Effekt bei den Hunden über 80 min. nach der intravenösen Medikamentengabe an. Bezüglich der hämodynamischen Parameter konnten jedoch keine signifikanten Veränderungen beobachtet werden, was insbesondere hinsichtlich der Wirkung auf die Blutdrücke und die Gefäßwiderstände interessant ist.
Das primäre Ziel dieser Arbeit war, den Einfluss des als Reinsubstanz verabreichten Levomethadons (0,5 mg/kg KGW i.v.) auf die Blutdrücke und Gefäßwiderstände beim gesunden Hund zu ermitteln und diesbezüglich einen Vergleich mit dem razemischen Methadon (1,0 mg/kg KGW i.v.) anzustellen. Zusätzlich zu diversen anderen hämodynamischen Parametern sollte der Herzauswurf, als einer der wichtigsten Standard-Herzkreislaufparameter, nach intravenöser Methadon- und L- Methadongabe verglichen werden. Außerdem sollte die sedative Wirkung nach Applikation des razemischen Methadons und des als Reinsubstanz verabreichten Levomethadons vergleichend evaluiert werden.
Der Herzauswurf wurde zum einen mithilfe der pulmonalarterielle Thermodilutions- Technik (TD) und zum anderen mittels der eindimensionalen (1D), zweidimensionalen (2D) und dreidimensionalen (3D) Echokardiographie gemessen.
Zurzeit gilt die TD als klinischer Referenzstandard zur Messung des Herzauswurfes beim Hund (Kutter et al. 2016). Allerdings weist diese Technik aufgrund ihrer Invasivität und verschiedener Katheter-assoziierter Probleme Nachteile für den klinischen Einsatz auf. Hierzu zählen z.B. das Platzen des Ballons (SWAN et al.
1970), die Ruptur der Pulmonalarterie (CHUN u. ELLESTAD 1971) oder die intrakardiale Verknotung des Katheters (LIPP et al. 1971).
Die 3D-Echokardiographie zeigte bei gesunden Hunden eine gute Übereinstimmung mit der Messung des linken Ventrikelvolumens (enddiastolisches und endsystolisches Volumen) mittels kardialer Magnetresonanztomographie (kMRT) (MEYER et al. 2013). Bei Tieren ist jedoch eine Anästhesie für die Durchführung der MRT-Messungen von Nöten, was für den klinischen Einsatz einen großen Nachteil darstellt. Hier könnte die 3D-Echokardiographie, nach ausreichend belegter
Einleitung
Zuverlässigkeit, einen eindeutigen Vorteil als nicht-invasives Verfahren zur Herzauswurfmessung bieten.
Weiteres Ziel dieser Arbeit war die Anwendbarkeit, Präzision und Übereinstimmung der Herzauswurfmessung mittels 1D-, 2D- und 3D-Echokardiographie mit der klinischen Referenzmethode TD beim gesunden Hund zu überprüfen. Dazu erfolgten zeitlich parallel ablaufende Herzauswurfmessung mittels Echokardiographie und der pulmonalarteriellen Thermodilutions-Technik.
Literaturübersicht
2 Literaturübersicht
Opioide 2.1
2.1.1 Allgemeines
Opioide zählen zu den starken Analgetika. Sie kommen sowohl als natürliche, synthetische, als auch körpereigene Substanzen vor. Opiate sind dagegen per definitionem nur die natürlichen Substanzen, die chemisch vom Opium abstammen, welches aus dem Schlafmohn (Papaver somniferum) extrahiert wird. Morphin, Codein, Papaverin und Noscapin sind die bekanntesten im Opium enthaltenen Alkaloide (WU u. WITTICK 1977).
Man kann zwischen endogenen und exogenen Opioiden unterscheiden. Endogene Opioide sind im Organismus physiologisch vorkommende Opioide und dienen der körpereigenen Schmerzregulierung. Als Beispiel hierfür sind Endorphine, Dynorphine und Enkephaline zu nennen (THOMPSON 1984). Exogen zugeführte Opioide können in natürliche Opioide (z.B. Morphin), halbsynthetische Opioide, die aus natürlich vorkommenden Opiaten synthetisiert werden (z.B. Hydromorphon), und vollsynthetische Opioide eingeteilt werden (PATHAN u. WILLIAMS 2012). Für die Veterinärmedizin in Deutschland zugelassene vollsynthetische Vertreter sind Fentanyl, Methadon, Levomethadon, Butorphanol und Buprenorphin.
Neben der bereits erläuterten Einteilung der Opioide können sie ebenfalls aufgrund ihrer unterschiedlichen Wirkung an den verschiedenen Opioidrezeptoren unterteilt werden (PATHAN u. WILLIAMS 2012). Zu den klinisch relevanten Vertretern dieser Opioidrezeptoren zählen mü (µ)-Rezeptoren, wobei zwischen µ1-und µ2-Rezeptoren unterschieden wird, kappa (κ)-Rezeptoren und delta (δ)-Rezeptoren (PERT u.
SNYDER 1973; SIMON et al. 1992; KRISTENSEN et al. 1995). Bei neueren Forschungen wurden noch weitere Opioidrezeptoren entdeckt, wie der Opioid Receptor Like 1- (ORL 1-Rezeptor) und der ε-Rezeptor (FRIDERICHS u.
STRAßBURGER 2002). Die genaue Funktionsweise dieser beiden Rezeptoren ist zurzeit noch Gegenstand der Forschung.
Die Einteilung der Opioide nach ihrer Wirkung an den µ- und κ-Rezeptoren ist besonders klinisch bedeutsam. Je nach ihrer Wirkung an den unterschiedlichen
Literaturübersicht
Rezeptoren unterscheidet man pharmakologisch zwischen reinen µ-Rezeptor- Agonisten, partiellen µ-Rezeptor-Agonisten, gemischten µ-Rezeptor-Antagonisten/κ- Rezeptor-Agonisten sowie reinen, an allen Opioidrezeptoren wirkenden Antagonisten.
2.1.1.1 Verteilung und Wirkmechanismus der Opioidrezeptoren
Die Opioidrezeptoren sind vor allem im zentralen Nervensystem zu finden, wie im Thalamus, Hypothalamus, im Kortex und in Strukturen des limbischen Systems und des Hirnstamms (PENG et al. 2012). Des Weiteren wurden die Rezeptoren auf spinaler Ebene im Dorsalhorn des Rückenmarks nachgewiesen. Zudem befinden sich Opioidrezeptoren in der Peripherie, wie beispielsweise im Bereich des Plexus myentericus, in den Nieren und Nebennieren, im Herzen sowie in der Gelenkkapsel (WITTERT et al. 1996; BAGNOL et al. 1997; FICKEL et al. 1997; HOLZER 2004).
Bei den Opioidrezeptoren handelt es sich um G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die ihren molekularen Effekt über die Hemmung der Adenylatzyklase und damit über die reduzierte Bildung vom zyklischen Adenosinmonophosphat (cAMP) entfalten (GULLIS et al. 1975; SHARMA et al. 1977). Außerdem kommt es über die Hemmung von Kalziumkanälen in präsynaptischen Ganglien zu einer verminderten Ausschüttung von exzitatorischen Neurotransmittern, wie beispielsweise Glutamat und Substanz P (BOURINET et al. 1996) sowie zu einem erhöhten zellulären Kaliumstrom in postsynaptische Neuronen, der wiederrum zu einer Hyperpolarisation von nozizeptiven Neuronen und Nozizeptoren führt (AL-HASANI u. BRUCHAS 2011).
2.1.1.2 Pharmakologie 2.1.1.2.1 Pharmakodynamik
In der Klinik werden die vollen µ-Rezeptor-Agonisten aufgrund ihrer hohen intrinsischen Aktivität bei starken bis sehr starken Schmerzen, wie z.B. nach einem Trauma, eingesetzt. Die Aktivierung des µ-Rezeptors, besonders des µ1-Rezeptors, führt zu einer Zunahme der Analgesie in Abhängigkeit von der verwendeten Dosierung (PASTERNAK 1986; KRISTENSEN et al. 1995). Klinisch häufig verwendete Vertreter in der Veterinärmedizin sowie in Deutschland zugelassene
Literaturübersicht
Wirkstoffe sind Morphin, Methadon, Levomethadon und Fentanyl (HAMMOND et al.
2008).
Ein in der Veterinärmedizin verwendeter partieller µ-Rezeptor-Agonist ist z.B.
Buprenorphin. Es weist eine sehr hohe Affinität für den µ-Rezeptor auf, hat jedoch an diesem nur eine geringe intrinsische Aktivität (JOHNSON et al. 2005). Somit hat der partielle µ-Rezeptor-Agonist, im Vergleich zum vollen µ-Rezeptor-Agonisten, eine geringere analgetische Wirkung.
Zu den in der Veterinärmedizin klinisch relevanten µ-Rezeptor-Antagonisten und κ- Rezeptor-Agonisten zählt z.B. Butorphanol. Die analgetische Qualität des Antagonisten/Agonisten ist nicht vergleichbar mit der eines vollen µ-Rezeptor- Agonisten. Die Opioid-Antagonisten/Agonisten sorgen jedoch für eine gute viszerale Analgesie und können bei leichten bis moderaten Schmerzen eingesetzt werden (HOUGHTON et al. 1991).
2.1.1.2.1.1 Nebenwirkungen
Die analgetische Wirkung ist zwar über die µ-Rezeptoren, gefolgt von κ- und δ- Rezeptoren, am stärksten ausgeprägt, jedoch ist die Wirkung über die µ-Rezeptoren auch mit den stärksten Nebenwirkungen verbunden.
Opioide beeinflussen das kardiovaskuläre System, indem sie über die kardioinhibitorischen A-Fasern des Vagus einen Abfall der Herzfrequenz (HF) verursachen (INOUE et al. 1980). Der HF-Abfall kann jedoch effektiv durch Gabe von Anticholinergika, wie Atropin oder Glycopyrrolat, therapiert werden (STANLEY et al.
1980; COPLAND et al. 1992).
Vor allem durch Methadon kann es über die Ausschüttung von Vasopressin zu einer Vasokonstriktion und somit zu einer Erhöhung des systemischen Gefäßwiderstandes (SVR) kommen (HELLEBREKERS et al. 1989). Intravenös appliziertes Morphin kann über eine dosisabhängige Histaminausschüttung hingegen zu einer Vasodilatation führen und folglich eine Hypotension bedingen (ROBINSON et al. 1988).
Die zentralen Effekte von Opioiden sind speziesabhängig sehr unterschiedlich. Bei Hunden wird nach Gabe klinischer Dosen durch die Wirkung der Opioide am µ- Rezeptor in der Regel eine Sedierung hervorgerufen (BOLZ u. SOMMER 1963;
BAUER et al. 1976; TÜNSMEYER et al. 2012). Eine Ausnahme stellt die Dysphorie
Literaturübersicht
dar, welche dosisabhängig nach Gabe von vollen µ-Rezeptor-Agonisten vor allem bei gesunden Hunden gesehen werden kann (GAROFALO et al. 2012). Katzen und Pferde reagieren auf Opioide mit einem dosisabhängigen, exzitatorischen Verhalten (STURTEVANT u. DRILL 1957; MUIR et al. 1978; VILLABLANCA et al. 1984;
STEFFEY et al. 2003; KNYCH et al. 2009). Für die speziesspezifische Wirkung der Opioide bzw. die unterschiedliche Empfindlichkeit können verschiedene Ursachen, wie z.B. eine unterschiedliche Verteilung der Opioidrezeptoren in bestimmten Hirnregionen, in Betracht gezogen werden. Bei Tieren, bei denen Opioide eher sedierend wirken, ist die Verteilung der Rezeptoren weitreichender als bei Tieren, die mit Exzitationen auf Opioide reagieren (RIVIERE u. PAPICH 2001).
Über die Wirkung an µ-Rezeptoren, vornehmlich über den µ2-Rezeptor (PASTERNAK 1986; KRISTENSEN et al. 1995), verursachen Opioide im Atemzentrum in der Pons und Medulla oblongata eine dosisabhängige Atemdepression (BOLZ u. SOMMER 1963), die durch eine herabgesetzte Chemorezeptorempfindlichkeit auf einen erhöhten arteriellen Kohlenstoffdioxidpartialdruck (PaCO2) zustande kommt. Obgleich gesunde Tiere diesen atemdepressiven Effekt ohne Probleme, sogar nach Gabe von supratherapeutischen Dosen, tolerieren, kann dieser Effekt bei Tieren mit vorhandenen Atemwegserkrankungen, wie Asthma oder Bronchitis, oder erhöhtem intrakraniellen Druck zu Problemen führen. Nichtsdestotrotz stellen Opioide bei angemessenem Monitoring keine absolute Kontraindikation bei Patienten mit Atemwegserkrankung dar (KUKANICH u. WIESE 2015). Opioide haben beim Hund noch eine verstärkende atemdepressive Wirkung, wenn sich die Tiere zeitgleich in Anästhesie befinden (HUG et al. 1981).
Nach Opioidgabe kommt es je nach Spezies zu einer unterschiedlichen Beeinflussung der Körpertemperatur. Gesunde, wache Hunde reagieren nach Opioidgabe häufig mit starkem Hecheln (MENEGHETI et al. 2014). Dabei ist das Hecheln keine durch das Atemzentrum stimulierte Wirkung, sondern eine Wirkung auf das Thermoregulationszentrum des Hypothalamus und dient dem Erreichen des durch Opioide erniedrigten Körpertemperatur-Sollwerts (ADLER et al. 1988; LUCAS et al. 2001). Folglich kann es beim Hund zu einer Hypothermie kommen, die vor
Literaturübersicht
allem perioperativ bei gleichzeitiger Anwendung von Sedativa und/oder Anästhetika zu beobachten ist.
Darüber hinaus können Opioide beim Hund über eine Reduzierung der metabolischen Rate, die wiederrum eine verminderte Wärmeproduktion bedingt, einen Abfall der Körpertemperatur verursachen (ADLER et al. 1988).
Katzen reagieren nach Opioidgabe hingegen mit einer Erhöhung der Körperkerntemperatur, die aufgrund der Opioid-induzierten, sympathischen Stimulation zu erklären ist (BANERJEE et al. 1968; CLARK u. CUMBY 1978).
Opioide können sowohl eine emetische als auch eine antiemetische Wirkung haben.
Dies ist von der Anflutungsgeschwindigkeit im Brechzentrum (Area postrema) des Gehirns, der Opioiddosis und der Lipophilie des jeweiligen Opioids abhängig.
Eine schnelle Anflutung des Opioids im Brechzentrum, also eine schnelle Penetration der Blut-Hirn-Schranke, durch eine intravenöse oder intramuskuläre Gabe eines lipophilen Opioids (z.B. Methadon oder Fentanyl), hemmt das Brechzentrum und ruft somit einen antiemetischen Effekt hervor (SCHERKL et al. 1990).
Durch eine langsame Anflutung des Opioids im Gehirn nach subkutaner oder mukosaler Opioidapplikation und bei Verwendung von eher hydrophileren Opioiden, wie beispielsweise Morphin, wird die Bluthirnschranke eher langsam passiert. Es werden zunächst die dopaminergen Rezeptoren der außerhalb der Bluthirnschranke liegenden Chemorezeptor-Trigger-Zone stimuliert, was wiederrum zu Emesis und Nausea (Speicheln und Zungenlecken) führen kann (BHARGAVA et al. 1981;
MITCHELSON 1992).
Opioide beeinflussen den Gastrointestinaltrakt über eine Wirkung an µ-Rezeptoren.
Diese sind im Plexus submucosus und myentericus sowie in der longitudinalen Ileummuskulatur zu finden.
Einerseits können Opioide initial eine Steigerung der Rhythmik und eine erhöhte segmentale, nicht-propulsive Peristaltik bedingen. Morphin verursachte bei Hunden und Katzen direkt nach der Applikation eine gesteigerte Peristaltik des Dickdarms sowie vermehrten Kotabsatz (BARNHART et al. 2000; LUCAS et al. 2001;
DEHAVEN-HUDKINS et al. 2008). Anderseits kommt es nach Opioidgabe über eine Stimulierung der Opioidrezeptoren zu einer verlangsamten Magenentleerung, einer verringerten Sekretion sowie zu einer erhöhten Flüssigkeitsabsorption im Darmtrakt.
Literaturübersicht
Des Weiteren kann eine reduzierte propulsive Motilität und ein erhöhter Tonus des Ductus pancreaticus sowie der gastrointestinalen Sphinkteren verursacht werden.
Aufgrund der erwähnten Wirkungen auf den Magen-Darmtrakt ist die Konstipation die klinisch am häufigsten gesehene gastrointestinale Nebenwirkung, welche man sich jedoch bei Tieren mit Diarrhoe therapeutisch zu nutzen kann (KUKANICH u. PAPICH 2009).
2.1.1.2.2 Pharmakokinetik
Opioide werden sowohl nach oraler als auch nach intramuskulärer und subkutaner Gabe gut absorbiert. Der Hund hat jedoch, aufgrund des „First-Pass“-Effektes durch die Leber, eine schlechte orale Bioverfügbarkeit (PAPICH 2000).
Opioide werden im Blut an Plasmaproteine gebunden transportiert und so effektiv im Körper verteilt. Aufgrund ihres basischen und lipophilen Charakters (z.B. Methadon, Fentanyl, Buprenorphin) erfolgt eine schnelle, intrazelluläre Anreicherung der Opioide in gut durchbluteten Geweben wie Gehirn, Niere, Leber, Herz, Lunge und endokrinen Drüsen (TRAFTON u. RAMANI 2009).
2.1.2 Methadon und Levomethadon
Methadon stellt als vollsynthetisches Opioid mit voller agonistischer Wirkung am µ- Rezeptor ein starkes Analgetikum dar. Beim Hund wird es neben der starken analgetischen Wirkung häufig auch aufgrund seines anästhetikumsparenden Effektes im Rahmen der Anästhesieprämedikation eingesetzt. Methadon und Levomethadon fallen in Deutschland, genau wie andere volle µ-Rezeptor-Agonisten, unter das Betäubungsmittelgesetz (BtMG).
Methadon ist eine chirale Substanz. Verantwortlich für die Stereochemie ist ein im Methadonmolekül vorkommendes, asymmetrisches Kohlenstoffatom (Chiralitätszentrum), weshalb zwei optisch aktive Formen, die sogenannten Enantiomere, existieren. Das Razemat Methadon besteht zu jeweils ungefähr 50%
aus einem linksdrehendem (-) Isomer oder R- bzw. L-Methadon und einem rechtsdrehendem (+) Isomer oder S- bzw. D-Methadon. Die verschiedenen Benennungen der Methadon-Enantiomere kommen aufgrund unterschiedlicher verwendeter Nomenklaturen zustande.
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Das Vorzeichen (+/-) des jeweiligen Enantiomers von Methadon wird aufgrund der Drehrichtung der Ebene des polarisierten Lichts bestimmt. Erfolgt diese Drehung im Uhrzeigersinn, ist das Vorzeichen positiv (+) und man spricht von einer Rechtsdrehung ((+)-Methadon). Ein negatives (-) Vorzeichen bedeutet dabei eine Linksdrehung ((-)-Methadon) (SCOTT et al. 1948). Das Razemat Methadon, als ein 1:1 Gemisch von Enantiomeren, hat einen Drehwert von 0°, da sich die Drehwinkel der Enantiomere gegenseitig aufheben.
Bei der D-, L-Nomenklatur wird die räumliche Anordnung von Substituenten bzw. ihre Konfiguration am Chiralitätszentrum unterschieden. Beim Aufschreiben der Fischer Projektion kommt das Isomer von Methadon z.B. in die D-Reihe (D-Methadon), wenn die Seitengruppen, hier die CH3-Gruppe, am Chiralitätszentrum nach rechts weist.
Die Konfigurationsbezeichnung D und L ist insbesondere für Zucker und Aminosäuren eingeführt worden (ZEECK et al. 2014). Da sich diese Nomenklatur jedoch für kompliziertere chirale Moleküle als unbrauchbar erwiesen hat, wurde sie überwiegend durch die R-, S-Nomenklatur ersetzt.
Bei dieser wird für jeden Substituenten am Chiralitätszentrum eine Priorität verteilt und die Bezeichnung wird festgelegt, je nachdem, ob die Betrachtung der Substituenten in Richtung abfallender Priorität eine Kreisbewegung im (R) oder gegen (S) den Uhrzeigersinn ergibt (CAHN et al. 1966).
Dieser chemischen Eigenschaft des Methadons, die auch als Isomerie bezeichnet wird, kommt aufgrund der unterschiedlichen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften der beiden Enantiomere eine erhebliche Bedeutung zu.
Bezüglich der Bindungsaffinität zu den verschiedenen Opioidrezeptoren (µ, κ und δ- Rezeptoren) wurde das Razemat Methadon mit seinen beiden Enantiomeren, L- Methadon und D-Methadon sowie mit Morphin verglichen (KRISTENSEN et al.
1995). Dieser Vergleich der Rezeptorbindungsaffinitäten der verwendeten Opioide wurde mithilfe der mittleren inhibitorischen Konzentration (IC50) angestellt, wobei IC50
die Konzentration eines Stoffes (Inhibitors) ist, bei der eine halbmaximale Inhibition gesehen werden kann. In der Studie von KRISTENSEN et al. (1995) konnte gezeigt werden, dass die Bindungsaffinität von L-Methadon für die µ1-und µ2-Rezeptoren etwa zehn Mal so hoch ist wie die von D-Methadon (µ1-Rezeptor: IC50 L-Methadon:
3,0 nM und D-Methadon: 26,4 nM und µ2-Rezeptor: IC50 L-Methadon: 6,9 nM und D-
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Methadon: 88,0 nM). Außerdem wurde nachgewiesen, dass L-Methadon eine doppelt so hohe Bindungsaffinität für µ1-und µ2-Rezeptoren hat wie das Razemat Methadon. Für κ- und δ-Rezeptoren zeigten alle untersuchten Verbindungen dagegen nur eine geringe Affinität (KRISTENSEN et al. 1995).
D-Methadon hat nur eine sehr geringe Wirkung über die Opioidrezeptoren (OLSEN et al. 1977). Dahingegen zeigte L-Methadon beim Mensch eine bis zu 50fach und beim Hund eine bis zu 25fach höhere analgetische Effektivität im Vergleich mit D- Methadon (SCOTT et al. 1948). Auch bei Ratten im akuten thermischen und mechanischen Schmerzmodell war L-Methadon das potentere Isomer am µ-Rezeptor (LEMBERG et al. 2006).
Im Gegensatz zu der unterschiedlichen Bindungsaffinität der beiden Enantiomere zu den µ-Opioidrezeptoren zeigten sowohl L-Methadon als auch D-Methadon eine nicht kompetitive antagonistische Aktivität am NMDA-Rezeptor (N-Methyl-D-Aspartat- Rezeptor) (GORMAN et al. 1997). Bei Bindung des Neurotransmitters Glutamat am NMDA-Rezeptor kann es zum Beispiel bei Gewebeschäden zur zentralen Sensibilisierung kommen, die eine Hyperalgesie verursachen kann. Folglich spielen im zentralen Nervensystem lokalisierte NMDA-Rezeptoren eine wichtige Rolle bei der Entstehung von chronischen oder neuropathischen Schmerzen (MURRELL 2011) und über den Antagonismus an diesem Rezeptor kann dieser Form von Schmerz entgegengewirkt werden. Zudem ist der NMDA-Antagonismus der beiden Enantiomere vorteilhaft bezüglich der Vermeidung Opioid-induzierter Hyperalgesie, wie sie nach Morphingabe beim Menschen (ALI 1986) und nach Fentanylgabe bei der Ratte (CELERIER et al. 2000) beobachtet werden konnte.
In der Studie von GORMAN et al. (1997) wurden das Razemat Methadon, seine beiden Enantiomere (L-und D-Methadon) sowie Morphin, Hydromorphon und Naltrexon daraufhin untersucht, ob sie spezifische nicht-kompetitive ([3H]MK-801) und kompetitive ([3H]CDS-19755) NMDA-Rezeptor-Antagonisten von den NMDA- Rezeptoren im Vorderhirn und Rückenmark von Ratten verdrängen können. Als Vergleichssubstanz wurde in dieser Studie der nicht-kompetitive NMDA-Rezeptor- Antagonist Dextrometorphan eingesetzt. Sowohl das razemische Methadon, als auch beide Enantiomere, L-Methadon und D-Methadon, zeigten eine vergleichbare Verdrängungskurve wie das Dextrometorphan. Dementsprechend sind die Bindungsaffinitäten für den NMDA-Rezeptor nicht stereospezifisch. Morphin,
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Hydromorphon und Naltrexon zeigten dagegen keinerlei Bindungsaffinität für den NMDA-Rezeptor (GORMAN et al. 1997).
Da Dextrometorphan im Formalin-Test nozizeptive Antworten veränderte und dem sogenannten „Wind-up-Phänomen“, also der Entwicklung einer zentralen Hypersensitivität, im Bereich spinaler Neuronen entgegenwirkte, scheinen das razemische Methadon sowie L-Methadon und D-Methadon, aufgrund der sehr ähnlichen antagonistischen Wirkung am NMDA-Rezeptor, vergleichbare Wirkungen zu haben (GORMAN et al. 1997).
Ähnlich wie für Dextrometorphan, konnte in einer anderen Studie für das am Opioidrezeptor weitestgehend inaktive D-Methadon bei Ratten und Mäusen eine Abschwächung der Toleranzentwicklung von Morphin und das Verhindern einer NMDA-induzierten Hyperalgesie gezeigt werden (DAVIS u. INTURRISI 1999).
Intrathekal injiziertes D-Methadon war im Opioid-sensitiven „Tail-Flick“-Test inaktiv, wirkte dafür aber antinozizeptiv bei einer Formalin-induzierten Entzündung bei Ratten (Formalin-Test). Da dieser antinozizeptive Effekt nicht durch Naloxon antagonisierbar war, wurde der Antagonismus am NMDA-Rezeptor als Ursache vermutet (SHIMOYAMA et al. 1997).
Außerdem konnte gezeigt werden, dass D-Methadon als NMDA-Antagonist den antinozizeptiven Effekt von Morphin potenziert (CHAPMAN u. DICKENSON 1992), weshalb es neben einer abgeschwächten Toleranzentwicklung auch zu einer Verbesserung der analgetischen Effizienz von chronisch verabreichtem Morphin führen kann. Aufgrund dessen vermuteten SHIMOYAMA et al. (1997), dass die NMDA-antagonistische Aktivität von D-Methadon auch den Opioid-induzierten antinozizeptiven Effekt von L-Methadon potenzieren könnte.
Das razemische Methadon sowie beide Enantiomere (L-Methadon > D-Methadon) zeichnen sich durch weitere Mechanismen aus, die für ihren analgetischen Effekt von Bedeutung sein können. So hemmen sie die Wiederaufnahme der Neurotransmitter Serotonin und Noradrenalin, die beide die Schmerzempfindung und Schmerzverarbeitung beeinflussen (CODD et al. 1995).
Darüber konnte in einem in-vitro Modell gezeigt werden, dass L-Methadon und D- Methadon potente nicht-kompetitive Antagonisten an α3, β4 nikotinergen Acetylcholinrezeptoren sind (XIAO et al. 2001). Wie die NMDA-Rezeptoren scheinen
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die nikotinergen Rezeptoren ebenfalls eine Rolle bei der Entstehung von Hyperalgesien zu spielen (HAMANN u. MARTIN 1992).
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass das razemische Methadon und L- Methadon neben der Wirkung über die Opioidrezeptoren weitere analgetische und schmerzmodulierende Eigenschaften besitzen und dementsprechend für die Therapie chronischer und neuropathischer Schmerzen von besonderem Interesse bzw. eventuell anderen Opioiden gegenüber überlegen sind (FOLEY 2003).
2.1.2.1 Pharmakologie 2.1.2.1.1 Pharmakodynamik
2.1.2.1.1.1 Kardiovaskuläre Effekte
Opioide haben über eine zentrale Erhöhung des Vagotonus einen negativ chronotropen Effekt und können folglich eine Bradykardie induzieren (REITAN et al.
1978; STANLEY et al. 1980; HELLEBREKERS et al. 1989).
In einer Studie von MAIANTE et al. (2008) wurden bei wachen Hunden die kardiovaskulären Effekte nach intravenöser Gabe von 0,5 mg/kg KGW Methadon, 1,0 mg/kg KGW Methadon und 1,0 mg/kg KGW Morphin verglichen. Die HF fiel nach Morphingabe von der 30.-120. min. um 15-26 % im Vergleich zum Basalwert ab.
Nach Methadonapplikation konnte bezüglich des HF-Abfalls ein dosisabhängiger Effekt mit einem Abfall von 19-28 % nach 0,5 mg/kg KGW und 32-46 % nach 1,0 mg/kg KGW Methadon über 120 min. gesehen werden. Über den Abfall der HF kam es nach Methadongabe in der Studie von MAIANTE et al. (2008) ebenfalls zu einem dosisabhängigen Abfall des Herzminutenvolumens (HMV) bzw. des Herzindex (HI).
Nach 0,5 mg/kg KGW und 1,0 mg/kgKGWfiel der HI um 17-27 % über 60 min. bzw.
24-52 % über 120 min. ab, wohingegen nach beiden Dosierungen das Schlagvolumen (SV) konstant geblieben ist (MAIANTE et al. 2008). In einer anderen Studie an mit Pentobarbital anästhesierten Hunden, welchen steigende Methadondosen von 0,3; 0,5; 1,0; 1,5 und 2,0 mg/kg KGW infundiert wurden (akkumulierte Gesamtdosis von 5,3 mg/kg KGW), konnte ein ausgeprägter Abfall der HF und folglich des HI sowie ein signifikanter Anstieg des PVRI und SVRI in hohen Methadondosierungen von 1,0-2,0 mg/kg KGW festgestellt werden (STANLEY et al.
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1980). Die Blutdrücke zeigten in dieser Studie keine signifikanten Veränderungen (STANLEY et al. 1980).
In verschiedenen Studien konnte beim Hund nach subkutaner und intravenöser Gabe vom razemischen Methadon ein bis zu 40facher Anstieg der Vasopressinkonzentration im Plasma gezeigt werden (HELLEBREKERS et al. 1987;
INGVAST-LARSSON et al. 2010). Das durch die Neurohypophyse in die Blutbahn sezernierte Vasopressin bewirkt über die Stimulation der V1-Rezeptoren in der glatten Muskulatur der peripheren Blutgefäße eine systemische Vasokonstriktion (HOLMES et al. 2003) und bedingt somit eine Erhöhung des Gefäßwiderstandes.
Durch intravenöse Naloxongabe von 0,1 mg/kg KGW konnte die Freisetzung von Vasopressin verhindert werden, weshalb die Methadon-induzierte Vasopressinausschüttung über die Wirkung an Opioidrezeptoren mediiert zu werden scheint (HELLEBREKERS et al. 1989).
In einer aktuelleren Studie wurden die kardiovaskulären Effekte von Methadon in einer Dosierung von 1,0 mg/kg KGW i.v. sowie die resultierenden Serumspiegel von Vasopressin und Plasmaspiegel von Epinephrin und Norepinephrin von wachen sowie mit Isofluran anästhesierten Hunden untersucht (GAROFALO et al. 2012).
Außerdem wurde einer dritten, ebenfalls mit Isofluran anästhesierten Gruppe, zusätzlich zum Methadon der Vasopressin-Antagonist Relcovaptan (0,1 mg/kg KGW) intravenös verabreicht. Bei den Hunden im Wachzustand konnte, im Vergleich mit der Studie von MAIANTE et al. (2008), nur ein HF-Abfall von 15-33 % über 90 min.
gesehen werden und auch der HI fiel nur um 22 % im Vergleich zum Basalwert ab.
Die Autoren erklärten den vergleichsweise weniger ausgeprägten Abfall der HF und des HI mit einer sympathischen Stimulation der Hunde. Alle im Wachzustand befindlichen Hunde reagierten dysphorisch auf die Methadongabe und es wurden bei allen Hunden nach der Methadonapplikation erhöhte Epinephrin- und Norepinephrinspiegel gemessen, was vermutlich die vagal-mediierte Bradykardie überdeckt hat. Interessanterweise wurden in allen drei Gruppen trotz gleichermaßen erhöhter Vasopressinplasmaspiegel unterschiedlich stark ausgeprägte Anstiege des SVRI gemessen. Dabei war auffällig, dass der geringste SVRI-Anstieg in der Gruppe der Hunde im Wachzustand ermittelt wurde. Die Autoren erklärten den geringeren SVRI-Anstieg mit einer über die β2-Rezeptoren vermittelten Vasodilatation, die durch die erhöhten Epinephrinspiegel bei den im Wachzustand befindlichen Hunden
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induziert wurde. Passend zu dieser Erklärung wurde bei diesen Hunden auch die höchste HF nach Opioidgabe gemessen (GAROFALO et al. 2012).
Es konnte weder durch Isofluran eine inhibitorische Wirkung auf die Ausschüttung von Vasopressin verursacht werden, noch konnte Relcovaptan dem vasokonstriktorischen Effekt des Vasopressins signifikant entgegenwirken. Die Autoren vermuteten, eine zu geringe Dosis des Vasopressin-Antagonisten gewählt zu haben (GAROFALO et al. 2012).
Die Methadon-induzierte Bradykardie kann mit der Gabe eines Anticholinergikums, wie z.B. Atropin, effektiv therapiert werden (SHORT et al. 1970; STANLEY et al.
1980). Interessanterweise wurden in der Studie von STANLEY et al. (1980) nach Gabe von Atropin sowohl der Abfall der HF als auch die Anstiege des SVRI und PVRI verhindert. Anstiege der Gefäßwiderstände nach 1,0 mg/kg KGW Methadon wurden neben der Studie von STANLEY et al. (1980) auch in der Studie von MAIANTE et al. (2008) beim Hund gesehen. In letztgenannter Studie kam es zusätzlich zu einem Anstieg aller gemessener Blutdrücke, wie dem arteriellen Blutdruck (ABD), dem zentralvenösen Blutdruck (ZVD), dem pulmonalarteriellen Blutdruck (PAD) und dem pulmonalarteriellen Okklusionsdruck (PAOD) (MAIANTE et al. 2008). Die Autoren vermuteten als Ursache für diese Erhöhung einmal die in dieser Studie deutlich abgefallene HF und/oder einen Vasopressin-vermittelten, vasokonstriktorischen Effekt (s.o.). In derselben Studie konnte nach intravenöser Morphinapplikation (1,0 mg/kg KGW) hingegen nur ein vergleichsweise schwach ausgeprägter und kurz andauernder Anstieg aller Blutdrücke, bei keinem signifikant veränderten SVRI und PVRI, gesehen werden. Da intravenös appliziertes Morphin dosisabhängig zu einer Histaminausschüttung führt (GUEDES et al. 2007), was wiederrum eine Vasodilatation und folglich eine Hypotension verursacht, wurden die weniger ausgeprägten vaskulären Effekte darauf zurückgeführt, obgleich MAIANTE et al. (2008) keine Histaminplasmaspiegelbestimmung durchgeführt haben.
Die Wirkung des linksdrehenden Enantiomers L-Methadon auf das kardiovaskuläre System wurde beim Hund bisher nur in fixer Kombination mit dem Anticholinergikum Fenpipramid (L-Polamivet® Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Frankfurt am Main, Deutschland) untersucht (TÜNSMEYER et al. 2012). In dieser Studie wurde im Gegensatz zum Versuch von MAIANTE et al. (2008) kein Hinweis auf
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kardiovaskuläre Effekte, wie die Erhöhung der Blutdrücke und der Gefäßwiderstände, beobachtet. Die Autoren mutmaßten daher, dass entweder das L-Enantiomer im Gegensatz zum Racemat keinen vergleichbaren Vasopressin-Effekt habe oder dass es aufgrund des gleichzeitig applizierten Anticholinergikums nicht zu vergleichbaren Effekten auf den Gefäßwiderstand gekommen sei. Da L-Methadon in dieser Studie zum einen nicht als Reinsubstanz verabreicht wurde und zum anderen keine Messungen der Vasopressinkonzentrationen im Blutplasma durchgeführt wurden, konnte die Ursache jedoch nicht geklärt werden.
Studien beim Hund zur kardiovaskulären Wirkung von L-Methadon als Reinsubstanz sind bisher noch nicht veröffentlicht worden.
2.1.2.1.1.2 Effekte auf die elektrische Herzaktivität
Während einer Methadon-induzierten Bradykardie nach intravenöser Gabe von 1,0 mg/kg KGW konnten beim Hund auch Bradyarrhythmien in Form von atrioventrikulären Blöcken (AV-Block) dritten Grades sowie isolierte ventrikulären Extrasystolen und Sinusarrest gesehen werden. Nachdem die HF nach nozizeptiver Stimulation wieder anstieg, verschwanden die Arrhythmien jedoch wieder (CREDIE et al. 2010).
In einer anderen Studie beim Hund konnten schon nach intramuskulärer Methadongabe von 0,3 mg/kg KGW Bradyarrhythmien, wie ventrikuläre Ersatzkomplexe, gesehen werden (MENEGHETI et al. 2014).
In der Humanmedizin sind durch Methadon ausgelöste Arrhythmien als kritisch anzusehen. Nach Methadongabe wurden beim Menschen z.B. verlängerte QT- Intervalle, die vermutlich durch direkte Effekte von Methadon auf das Ruhemembranpotenzial zu erklären sind, beschrieben (WALLNER et al. 2008).
Zudem wurden in der Humanmedizin nach Methadongabe aufgrund abnormaler kardialer Repolarisation verursachte erhöhte QT-Dispersionen beobachtet (KRANTZ et al. 2005). Besonders kritisch ist die beim Menschen nach Methadongabe beschriebene Entwicklung von Torsades de Pointes, einer lebensbedrohlichen Arrhythmie (KRANTZ et al. 2002). Methadon inhibiert das humane Ether-a-go-go related Gene (hERG) (EAP et al. 2007). Dieses ist auf dem Chromosom 7 lokalisiert und kodiert Kalium-Ion-Kanäle, welche wiederum die Repolarisation des kardialen Aktionspotentials vermitteln (PARIKH et al. 2011).
Beim Hund sind diese Art von EKG-Veränderungen bisher nicht beschrieben worden.
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2.1.2.1.1.3 Zentrale Effekte
Im Rahmen der Anästhesieprämedikation ist die Sedation neben der Analgesie ein therapeutischer Haupteffekt von Methadon und L-Methadon beim Hund. Jedoch hängt das Ausmaß der sedativen Wirkung der beiden Opioide auch von dem Verhalten des Hundes, der Präsenz von Schmerzen sowie der verabreichten Dosis ab.
Die Dosisabhängigkeit des sedierenden Effekts wurde nach intramuskulärer Applikation von drei verschiedenen Methadondosen (0,3 mg/kg KGW, 0,5 mg/kg KGW und 1,0mg/kg KGW) bereits belegt. Dabei dauerte die sedative Wirkung 60- 120 min., 90-270 min. und 120-180 min. nach Methadongabe an. Zudem wurden höhere Sedationsscores bei Methadondosen von 0,5 mg/kg KGW und 1,0 mg/kg KGW gesehen (MENEGHETI et al. 2014).
Ein Vergleich der Sedation bei Hunden nach intravenöser Gabe von Methadon (0,5 mg/kg KGW), Morphin (0,5 mg/kg KGW), Butorphanol (0,15 mg/kg KGW) oder Tramadol (2,0 mg/kg KGW) jeweils in Kombination mit dem Phenothiazinderivat Acepromazin (0,05 mg/kg KGW i.m.) zeigte die längste und stärkste sedative Wirkung nach Gabe der Kombination von Methadon und Acepromazin (MONTEIRO et al. 2009). Eine tiefe Sedation wurde jedoch in dieser Studie auch schon nach alleiniger intravenöser Gabe von Methadon beobachtet (MONTEIRO et al. 2009).
Dysphorisches Verhalten ist klinisch besonders häufig bei gesunden und schmerzfreien Hunden zu sehen, bei denen Methadon in hohen Dosierungen zur Anästhesieprämedikation eingesetzt wurde. Nach 1,0 mg/kg KGW intravenös appliziertem Methadon konnten bei allen im Wachzustand befindlichen Hunden Exzitationen in Form von Ruhelosigkeit und vermehrter Vokalisierung beobachtet werden (GAROFALO et al. 2012). Zudem speichelten die Tiere verstärkt und vier von sechs Hunden setzten Kot ab. Dieses dysphorische Verhalten nahm zwar im Laufe des 90-minütigen Messzeitraums ab, jedoch zeigten fünf der sechs Hunde nach Versuchsende immer noch Dysphorien. Eine geringe Dosis Butorphanol (0,1-0,2 mg/kg KGW i.v.) beendete das dysphorische Verhalten, weshalb dieser adverse Effekt über den µ-Rezeptor induziert zu sein scheint (GAROFALO et al. 2012).
Auch nach intravenöser oder subkutaner Gabe von 0,4 mg/kg KGW Methadon kam es, besonders nach subkutaner Applikation, zu verstärktem Vokalisieren der Hunde (INGVAST-LARSSON et al. 2010). Gleiches konnte nach intramuskulär appliziertem
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Methadon (0,5 mg/kg KGW) gesehen werden. Eine Kombination mit Acepromazin (0,1 mg/kg KGW i.m.) hingegen verhinderte das Auftreten und verursachte eine moderate bis starke Sedation der Hunde (MONTEIRO et al. 2008). Bei Greyhounds konnten nach intravenöser Gabe von 0,5 mg/kg KGW Methadon keine Dysphorien beobachtet werden. Jedoch setzten die Hunde direkt nach der Methadonapplikation Kot ab und begannen zu hecheln (KUKANICH u. BORUM 2008).
Intravenös appliziertes L-Methadon in einer Dosierung von 0,5 mg/kg KGW in fixer Kombination mit dem Anticholinergikum Fenpipramid (L-Polamivet®) zeigte in einer experimentellen Studie eine sehr ausgeprägte sedative Wirkung, die teilweise bereits ohne bzw. mit nur sehr niedrigen Dosen eines Anästhetikums eine orotracheale Intubation ermöglichte (BOLZ u. SOMMER 1963). Eine effektive Sedation wurde ebenfalls nach intravenös appliziertem L-Methadon in einer Dosierung von 0,5 mg/kg KGW in fixer Kombination mit dem Anticholinergikum Fenpipramid (L-Polamivet®) allein sowie in Kombination mit 0,025 mg/kg KGW Acepromazin i.m. gesehen. Durch die Kombination mit Acepromazin wurde der sedative Effekt in dieser Studie sowohl verstärkt als auch verlängert (TÜNSMEYER et al. 2012).
Vergleichende Untersuchungen von razemischem Methadon mit seinem linksdrehenden Enantiomer bezüglich ihres sedativen Effekts sind beim Hund bisher nicht bekannt.
2.1.2.1.1.4 Respiratorische Effekte
Methadon und L-Methadon führen zu einer dosisabhängigen Atemdepression, die bei zeitgleicher Applikation eines ebenfalls potenten Atemdepressivums, wie z.B.
einem Inhalations- oder Injektionsanästhetikums, verstärkt werden kann (RAEKALLIO et al. 2009; GAROFALO et al. 2012). Mit der intravenösen Gabe einer hohen Methadondosis (2,0 mg/kg KGW) konnte eine stark ausgeprägte Atemdepression erzeugt werden, die mit einer herabgesetzten Atemfrequenz, einem erniedrigtem Atemzugvolumen und einem erhöhten PaCO2 einherging (SCHLITT et al. 1978).
Auch bereits nach 1,0 mg/kg KGW intravenös appliziertem Methadon kam es zu einem atemdepressiven Effekt in Form eines signifikanten PaCO2-Anstiegs sowie eines Abfalls des arteriellen Sauerstoffpartialdrucks (PaO2) (SHORT et al. 1970;
HELLEBREKERS et al. 1989; GAROFALO et al. 2012).
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Nach intravenöser Applikation von Levomethadon in einer Dosierung von 0,5 mg/kg KGW in fixer Kombination mit dem Anticholinergikum Fenpipramid (L-Polamivet®) konnten, abgesehen von einem leicht abgefallenen pH-Wert, keine weiteren signifikanten Veränderungen bezüglich der Blutgasparameter ermittelt werden (TÜNSMEYER et al. 2012). In der Studie von TÜNSMEYER et al. (2012) konnte zwar ein geringgradiger Abfall des PaO2 sowie Anstieg des PaCO2 gemessen werden, jedoch ohne klinische Relevanz. Dementsprechend wurde in einer anderen Studie mit Levomethadon in einer deutlich niedrigeren Dosierung von 0,1 mg/kg KGW i.v. in fixer Kombination mit dem Anticholinergikum Fenpipramid (L-Polamivet®) ähnliche Beobachtungen gemacht. Auch hier fiel der arterielle pH-Wert ab, wobei eine signifikante Veränderung nur 30 min. nach der Medikamentengabe gemessen wurde. Der PaCO2 stieg über 30 min. nach der Medikamentengabe ohne Signifikanz leicht an und der PaO2 fiel geringgradig über 15 min. nach Opioidapplikation ab, ohne signifikant zu sein (RAEKALLIO et al. 2009).
Sowohl in einer Studie von GAROFALO et al. (2012) nach 1,0 mg/kg KGW Methadon i.v. als auch in der Studie von KUKANICH und BORUM (2008) nach 0,5 mg/kg KGW Methadon i.v. begannen die meisten Hunde unverzüglich nach der Methadonapplikation zu hecheln. Auch nach intramuskulärer Methadonapplikation (0,5 mg/kg KGW) fingen fünf von sechs Hunden an zu hecheln, wobei sowohl die Inzidenz als auch die Dauer des Hechelns mit einer kombinierten Gabe von Acepromazin (0,05 mg/kg KGW i. m.) gesenkt werden konnte (MONTEIRO et al.
2008). Auch nach Levomethadongabe in einer Dosierung von 0,1 mg/kg KGW bzw.
0,5 mg/kg KGW in fixer Kombination mit dem Anticholinergikum Fenpipramid (L- Polamivet®) konnte bei den Hunden Hecheln beobachtet werden (RAEKALLIO et al.
2009; TÜNSMEYER et al. 2012), was in letztgenannter Studie auch durch eine Prämedikation mit Acepromazin (0,025 mg/kg KGW i.m.) verhindert werden konnte (TÜNSMEYER et al. 2012). Sowohl nach Methadon- als auch nach Levomethadongabe kam es in den verschiedenen Studien durch das Hecheln zu einem Wärmeverlust über die Atemwege, woraufhin die Körpertemperatur der Hunde absank (MAIANTE et al. 2008; MONTEIRO et al. 2008; TÜNSMEYER et al. 2012;
MENEGHETI et al. 2014).
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2.1.2.1.1.5 Gastrointestinale Effekte
Im Gegensatz zu Morphin bedingen die lipophilen Opioide Methadon und L- Methadon beim Hund keine Emesis. Nach Methadonapplikation (1,0 mg/kg KGW i.v.) konnte sogar ein antiemetischer Effekt des Razemats nach intravenöser Gabe des Emetikums Apomorphin (0,03 mg/kg KGW i.v.) nachgewiesen werden (BLANCQUAERT et al. 1986).
2.1.2.1.2 Pharmakokinetik
Das razemische Methadon und L-Methadon sind basische, stark lipophile Opioide, weisen somit eine hohe Biomembran-Diffusion auf und gelangen nach intravenöser Gabe sehr schnell über die Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn, besonders im Vergleich mit dem hydrophileren Morphin (OLDENDORF et al. 1972; OLDENDORF 1974).
Methadon sowie beide Enantiomere werden beim Hund in der Leber verstoffwechselt und dann über den hepatobiliären Weg und Urin ausgeschieden (GARRETT et al.
1985). Die hepatische Biotransformation findet durch mikrosomale Cytochrom P450- Enzyme statt (Phase I der Biotransformation). Nur ein kleiner Anteil wird unverändert über Urin (3 %) und Fäzes (1 %) ausgeschieden (GARRETT et al. 1985).
Methadon hat beim Hund eine schlechte orale Bioverfügbarkeit. Dies beruht auf einem sehr schnellen Abbau von oral verabreichtem Methadon, da die Methadon- Clearance beim Hund (27,9 ml/min/kg KGW) zu 89 % mit dem hepatischen Blutfluss korreliert (DAVIES u. MORRIS 1993; INGVAST-LARSSON et al. 2010).
Nach intravenöser und subkutaner Methadongabe von 0,4-2,2 mg/kg KGW ist die terminale Halbwertszeit beim Hund mit 1,75-4 h bzw. 2-12 h beschrieben worden (GARRETT et al. 1985; SCHMIDT et al. 1994; KUKANICH et al. 2005a; KUKANICH u. BORUM 2008; INGVAST-LARSSON et al. 2010).
Beim Beagle wurden bereits Unterschiede bezüglich der Pharmakokinetik von L- Methadon und D-Methadon untersucht (SCHMIDT et al. 1994). Dabei wurde vier Beaglen entweder jeweils das Isomer (D-oder L-Methadon) (0,25 mg/kg KGW i.v.) als Reinsubstanz oder als Bestandteil des Razemats (0,5 mg/kg KGW i.v.) verabreicht. D-Methadon zeigte, als Bestandteil des Razemats appliziert, eine höhere Clearance (Cl) (487 ± 128 ml/min) und somit eine geringere Halbwertszeit (t1/2) (3,8 ±
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0,4 h) im Vergleich mit dem co-administrierten L-Methadon (Cl 318 ± 92 ml/min und t1/2 4,3 ± 0,6 h). Die erhöhte Clearance von D-Methadon, verabreicht als Bestandteil des Razemats, wird aufgrund einer unterschiedlichen Affinität in der Plasmaproteinbindung erklärt, da L-Methadon für eine Verdrängung des D- Methadons von der Plasmaproteinbindungsstelle sorgt (SCHMIDT et al. 1994).
Herzminutenvolumen/Herzauswurf 2.2
2.2.1 Definition und Physiologie
Das Herzminutenvolumen (HMV) (engl.: Cardiac Output (CO)) bzw. der Herzauswurf ist definiert als das Volumen an Blut, welches pro Minute aus dem linken Ventrikel in den Kreislauf gepumpt wird. Das HMV ist somit Bestimmungsfaktor des globalen Sauerstofftransports vom Herzen in den Körper (PINSKY 2003).
Es kann in Milliliter (ml) oder Liter (l) pro Minute (min) angegeben werden und ist das Produkt aus Schlagvolumen (SV) und Herzfrequenz (HF). Dabei wird das SV als die Menge an Blut in Millilitern, die bei der Kontraktion des Herzmuskels aus einem Ventrikel gepumpt wird, und die HF als die Anzahl der Herzkontraktionen pro Minute definiert (BREVES 2015). Für einen optimaleren Vergleich des HMV von inhomogenen Probanden wird es in Bezug auf die Körperoberfläche in Quadratmetern (m2) oder auf das Körpergewicht in Kilogramm (kg) gesetzt und als HMV-Index bzw. Herzindex (HI) (engl.: Cardiac Index (CI)) in l/min/m2 oder l/min/kg angegeben (WANG u. HIHARA 2004).
Ein Abfall des HMV, als das Produkt aus SV und HF, kann somit durch ein reduziertes SV, als auch eine herabgesetzte HF verursacht werden. Das SV wird durch die kardiale Vor- und Nachlast sowie durch die myokardiale Kontraktilität (Inotropie) bestimmt (BREVES 2015). Um den Herzauswurf bei einem erniedrigten SV aufrecht zu erhalten, kommt es als physiologische Antwort zu einem kompensatorischen Anstieg der HF. Dieser Anstieg ist durch den Barorezeptor- vermittelten sympathischen Stimulus bedingt und dient zur Stabilisierung des Blutdrucks und somit zur Sicherung einer ausreichend guten Gewebeperfusion (SPÖRRI 1987). Schlägt die gegenseitige Kompensation in Form von erhöhtem SV oder angestiegener HF fehl, resultiert dies in einem herabgesetzten Herzauswurf und einer dadurch bedingten verminderten Gewebeperfusion, die bei schlechter
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werdendem zellulärem Sauerstoffangebot bis hin zum kardiogenen Schock führen kann (BROWN u. MANDELL 2014).
2.2.2 Klinische Bedeutung
Das HMV ist ein wichtiger Messparameter zur Beurteilung der kardiovaskulären Funktion, da zusammen mit der Berechnung des Sauerstoffgehalts im Blut eine Einschätzung des Sauerstoffangebots im Körper stattfinden kann. Bei gleichzeitig ermittelter HF kann des Weiteren aus dem HMV das SV berechnet werden.
Außerdem können anhand der Messung des HMV die Ermittlung weiterer, wichtiger physiologischer Parameter erfolgen, wie der SVRI und der PVRI, der Sauerstoffverbrauch (VO2) und die Sauerstoffversorgung (DO2) des Gewebes sowie die Sauerstoffextraktionsrate (O2ER) (HASKINS et al. 2005; MELLEMA u.
MCINTYRE 2014).
In der Humanmedizin dient die Erfassung und Beurteilung des Herzauswurfes der Überwachung von Intensivpatienten (RODIG et al. 1999). Des Weiteren wird er bei Herzoperationen zur Überwachung der Herz- und Kreislauffunktionen und zur Diagnostik von Herzerkrankungen verwendet (DYSON et al. 1985; EHLERS et al.
1986; GROW et al. 2004).
Beim Hund wird die Messung des HMV bisher in der Regel nur zu wissenschaftlichen Zwecken durchgeführt und nicht bei klinischen Patienten eingesetzt, was mit den hohen Materialkosten, den zum Teil hohen technischen Herausforderungen und der invasiven Natur der meisten Herzauswurfmesstechniken erklärt werden kann (TIBBY u. MURDOCH 2003). In wissenschaftlichen Studien beim Hund bietet die TD gegenüber nicht-invasiven bzw. minimal-invasiven Herzauswurfmessmethoden jedoch den Vorteil, genauere Ergebnisse zu liefern (KUTTER et al. 2016).
2.2.3 Methoden zur Herzauswurfmessung
In der Human- und Veterinärmedizin gibt es verschiedene, sowohl invasive als auch minimal- bzw. nicht-invasive Methoden zur Messung des Herzauswurfes.
2.2.3.1 Invasive Methoden
Die Invasivität einer Herzauswurfmessmethode beruht auf der Verwendung von peripheren arteriellen, zentralvenösen oder pulmonalarteriellen Kathetern. Besonders
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das Legen des pulmonalarteriellen Katheters kann mit diversen Komplikationen verbunden sein. Zu den invasiven Techniken zählen z.B. die Fick’sche Methode, die Kohlenstoffdioxid-Rückatmungstechnik und die Indikatordilutionsmethoden. Letztere kann noch in die Farbstoff-, Ultraschallindikator-, Lithium- und Thermodilution aufgeteilt werden. Bei der Thermodilution kann zusätzlich zwischen der pulmonalarteriellen und der transkardiopulmonalen Thermodilution unterschieden werden.
2.2.3.1.1 Pulmonalarterielle Thermodilution (TD)
Zurzeit ist die TD eine der klinischen Goldstandardmethoden (LEVETT u.
REPLOGLE 1979; PUGSLEY u. LERNER 2010) zur Messung des HMV beim Hund und dient deshalb als Referenzmethode zur Validierung neuerer Messmethoden beim Hund (SHIH et al. 2011). Folglich wurde die TD beim Hund bereits mit diversen anderen Messmethoden zur Messung des HMV verglichen, wie beispielsweise mit der thorakalen Bioimpedanz (TREMPER et al. 1986). Sie bietet gegenüber der TD den Vorteil einer Echtzeitmessung des Schlagvolumens und somit des HMV.
Außerdem misst sie den thorakalen Flüssigkeitsgehalt, die linksventrikuläre Ejektionszeit, den systemischen Gefäßwiderstand und den linkskardialen Arbeitsindex (MELLEMA u. MCINTYRE 2014). In einer Studie an anästhesierten Hunden konnte die thorakale Bioimpedanz gegenüber der TD jedoch nicht überzeugen, da es je nach Höhe des HMV zu einer deutlichen Über-oder Unterschätzung des HMV kam (YAMASHITA et al. 2007). Zudem ist die Anwendung beim Hund schwierig, da die verschiedenen Rassen, verglichen mit dem Menschen, sehr unterschiedliche Thoraxgrößen- und auch formen aufweisen und deshalb kein einheitlicher Algorithmus zur Berechnung des HMV verwendet werden kann (MELLEMA u. MCINTYRE 2014).
Auch die Lithiumdilution wurde beim Hund mit der TD zur Herzauswurfmessung verglichen und zeigte gute übereinstimmende Ergebnisse (MASON et al. 2001). Die Lithiumdilution hat den Vorteil, dass kein pulmonalarterieller Katheter verwendet werden muss, sondern ein peripherer Venenkatheter ausreichend ist (MASON et al.
2002). Als nachteilig zu dem Verfahren sind die Gefahr der Lithiumakkumulation und der arterielle Blutverlust aufgrund der zur Lithiumkonzentrationsbestimmung nötigen Blutproben zu nennen, wobei letzteres vor allem bei kleineren Tieren und vielen Messungen relevant ist.
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Die TD wurde ebenfalls mit der transpulmonalen Thermodilution beim Hund vergleichen. Als Vorteil der transpulmonalen Thermodilution gegenüber der TD ist zu nennen, dass anstatt eines pulmonalarteriellen Katheters, ein zentraler Venenkatheter und ein arterieller Katheter für die Messung des HMV genutzt werden können. Zudem sind die Messerergebnisse weniger durch die Atemtätigkeit beeinflusst (KUTTER et al. 2016). Beim Hund konnte eine gute Korrelation der Herzauswurfmessergebnisse durch die transkardiopulmonale und pulmonalarterielle Thermodilution gezeigt werden (FRIEDMAN et al. 2002; MORGAZ et al. 2014;
KUTTER et al. 2016). Ein Nachteil der transkardiopulmonalen Thermodilution besteht darin, dass im Gegensatz zur TD keine direkte Aussage über den pulmonalen Gefäßwiderstand getroffen werden kann. Außerdem stellt die direkte Punktion einer herznahen Arterie (A. Femoralis) ebenso ein Infektionsrisiko dar.
Die Herzauswurfmessung mittels TD beruht auf dem Fick’schen Prinzip. Das Fick- Prinzip, basierend auf dem Prinzip der Massenerhaltung (LASZLO 2004), besagt, dass die gesamte Menge (m0) des am bestimmten Injektionsort ins Blut gegebenen Indikatorstoffes (min) am stromabwärtsgelegenen Detektionsort im ganzen Maße wieder auftauchen muss (mout). Folglich ist m0 = min = mout. Wird der Indikator als Bolus verabreicht, wird die Indikatorflussdichte (Indikatorflux) als die pro Zeiteinheit am Detektionsort entlangfließende Indikatorstoffmenge definiert. Die Indikatorflussdichte [m out(t)] entspricht somit, zu einem bestimmten Zeitpunkt, dem Produkt aus Indikatorstofffluss [V(t)] und Indikatorkonzentration [c(t)] (REUTER u.
GOETZ 2005).
Um den Blutfluss zu bestimmen, ist vor allem die primäre Verdünnungskurve entscheidend und dementsprechend machen zusätzliche Gipfel, die aufgrund einer Rezirkulation auftreten können, Probleme. Um dem entgegenzuwirken, wird der abfallende Schenkel der primären Indikatordilutionskurve extrapoliert (MOORE u.
KINSMAN 1935). Bei Herzauswurfmonitoren wird durch deren Software die Darstellung der Dilutionskurve ab einem bestimmten Wert der Indikatorkonzentration abgebrochen und der extrapolierte Anteil der Dilutionskurve wird mit einem Näherungswert addiert, um so letztendlich mithilfe der Stuart-Hamilton-Gleichung das HMV zu berechnen (KUTTER et al. 2016). Dabei entspricht das HMV der Menge des injizierten Indikators geteilt durch die Fläche unterhalb der Dilutionskurve (Area Under the Curve (AUC)) (VIGANI 2015).
