eit nunmehr zehn Jahren wird in Deutschland eine vorge- burtliche Untersuchung ange- boten, die unter Berücksichtigung verschiedener biochemischer Serum- parameter und des mütterlichen Al- ters die Wahrscheinlichkeit für die Geburt eines Kindes mit einer Chro- mosomenanomalie, speziell Trisomie 21 (Down-Syndrom) und Trisomie 18 (Edwards-Syndrom) spezifiziert. Die- se Untersuchung wird häufig als Triple-Test, Serum-Screening oder pränataler Suchtest bezeichnet. Der vorliegende Bericht will versuchen, diese Form eines nichtinvasiven Schwangeren-Screenings im Rahmen der Pränataldiagnostik aus der Sicht einer langjährigen Laborerfahrung zu beleuchten, seinen heftig umstritte- nen Stellenwert als Indikation für eine pränatale Chromosomenanalyse zu diskutieren und diesbezüglich aktuel- le Tendenzen und Perspektiven dar- zustellen.
Erste empirische Studienergeb- nisse für das a-Fetoprotein (AFP) (14), für das unkonjugierte Östriol
(uE3) (6) und für das humane Cho- riongonadotropin (hCG) (2) zeigten einen hochsignifikanten Zusammen- hang zwischen Konzentrationsverän- derungen der genannten Parameter im Serum der Schwangeren und ver- schiedenen fetalen Chromosomen- anomalien. Dieser Zusammenhang wurde mittlerweile durch zahlreiche retro- und prospektive Studien be- stätigt. Die kombinierte Bewertung dieser drei Serumparameter gemein- sam mit dem mütterlichen Altersrisi- ko führt in einer multivariaten Risiko- betrachtung zu einer deutlich präzise- ren Aussage über das mögliche Vor- liegen einer fetalen Chromosomen- störung als das allein durch das müt- terliche Alter vorgegebene Risiko (22). Durch die Einbeziehung des AFP in die Risikobeurteilung für feta- le Chromosomenanomalien ist gleich- zeitig ein Serummarker für feta- le Verschlussstörungen (Neuralrohr-
und Bauchwanddefekte) verfügbar, wie er bereits seit den 70er-Jahren beim so genannten AFP-Screening verwendet wird. Kurz, der Triple-Test ermöglicht mithilfe einer Blutunter- suchung die Risikospezifikation, nicht jedoch die Diagnose, für bestimmte fetale Chromosomenstörungen (vor allem Trisomie 18 und 21) und für fe- tale Verschlussstörungen.
Seinen Testcharakter erhält die Untersuchung durch eine willkürli- che, aber nicht generell einheitliche Definition von Grenzwerten. So ori- entiert sich in Deutschland der Grenz- wert für die fetale Trisomie 21 zumeist mit etwa 1:380 am Risiko einer 35- jährigen Schwangeren für die Geburt eines Kindes mit Down-Syndrom. In England und in den Vereinigten Staa- ten wird oft ein Grenzwert von etwa 1:270 verwendet, also der Wahr- scheinlichkeit für eine fetale Trisomie 21 in der Schwangerschaftsmitte be- ziehungsweise dem Altersrisiko einer 37-jährigen Schwangeren für die Ge- burt eines Kindes mit Down-Syn- drom. Als Hinweis auf eine mögliche
Der so genannte Triple-Test
Eine Standortbestimmung Ulrich Sancken
Eigene Erfahrungen aus dem Routinelabor bestätigen die Er- gebnisse vieler internationaler Studien der letzten zehn Jahre zum biochemischen Screening auf fetale Chromosomen- störungen und Neuralrohrdefekte. Im Vergleich zum Altersri- siko schätzt der so genannte Triple-Test auf der Grundlage von Serummarkern das tatsächliche Risiko einer Schwange- ren deutlich präziser ein. Unter optimalen Laborvorausset- zungen und bei einer guten Kooperation mit den überweisen- den Gynäkologen ist es möglich, die zur Zeit vor allem durch die so genannte Altersindikation erzeugte hohe Amniozen-
teserate auf die Hälfte zu reduzieren, gleichzeitig jedoch die doppelte An-
zahl fetaler Chromosomenstörungen zu entdecken. Der vor- liegende Bericht soll über die gegenwärtige Aussagequalität des Triple-Tests informieren sowie aktuelle Tendenzen und Perspektiven bezüglich neuer Marker und Methoden aufzei- gen, die zur weiteren Erhöhung der Sensitivität und Spezifität eines nichtinvasiven vorgeburtlichen Tests beitragen können.
Schlüsselwörter: Triple-Test, Chromosomenstörung, Neu- ralrohrdefekt, Pränataldiagnostik, Altersindikation
ZUSAMMENFASSUNG
Evaluation of the Triple-Test
Own experiences after a ten years’ period of routine practice in risk assessment for fetal chromosomal disorders and neu- ral tube defects on the basis of biochemical serum markers (so-called Triple-Test) confirm the results of many interna- tional reports on this special kind of examination: compared with the age-related risk the Triple-Test is a more precise pre- dictor in estimating the true risk of a pregnant woman. Giv- en optimum conditions for the laboratory equipment and for the cooperation between the gynaecologists and the lab-
oratory it will be possible to reduce the high rate of amniocenteses due to an advanced mater-
nal age. At the same time twice the amount of chromosomal disorders will be detected. This report will inform about the present state of the Triple-Test and will point out tendencies towards new markers and methods that may be capable to improve the sensitivity and specificity of a prenatal non-in- vasive screening test.
Key words: Triple-Test, chromosomal disorder, neural tube defect, prenatal diagnosis, age-related risk cut-off
SUMMARY
S
Institut für Humangenetik (Direktor: Prof. Dr.
med. W. Engel) der Georg-August-Univer- sität, Göttingen.
Verschlussstörung wird meist eine AFP-Konzentration als Grenzwert angenommen, die mehr als dem Dop- pelten (2 MoM) (MoM = multiple of the median) beziehungsweise dem Zweieinhalbfachen (2½ MoM) der Normkonzentration (1 MoM) ent- spricht. Der MoM-Wert gibt dabei das Vielfache des Medians der Konzen- tration der einzelnen Serumparame- ter an. Grenzwerte für die Trisomie 18 orientieren sich oft an sehr unein- heitlichen fixen Indexwerten. Um zu- mindest in Deutschland eine gewis- se Vereinheitlichung der Vorgaben und Vorgehensweisen beim Triple- Test zu erreichen, treffen sich Exper- tengruppen in unregelmäßigen Ab- ständen zu Konsensus-Tagungen. Die dort verfassten Leitlinien für den Triple-Test sind in den publizierten Tagungsprotokollen nachzulesen (3, 4, 10, 15).
Effizienz des Triple-Tests
Nach zweijähriger Evaluierung zwischen Ende 1989 und Anfang 1992 am Institut für Humangenetik der Universität Göttingen wird die Me- thode zur Risikopräzisierung fetaler Chromosomenanomalien und Neu- ralrohrdefekte nach Sicherstellung stabiler Wochenmediane und Erstel- lung laborinterner Referenzpopula- tionen für pathologische und normale Schwangerschaften seit 1992 routi- nemäßig angeboten. Die Risikobe- rechnung erfolgt nach einem eigenen, von hiesigen Mathematikern entwor- fenen Algorithmus, einer parametri- schen multivariaten Diskriminanz- analyse mit Bayesscher Einbeziehung des mütterlichen Altersrisikos. Die Messung der Patientenproben sowie jener der sich kumulierenden Refe- renzpopulationen erfolgt seit Beginn der Untersuchungen nach einem ein- heitlichen Protokoll (für das zweite Trimenon angepasster radioimmuno- logischer Assay – Amerlex-M, John- son & Johnson). Ein Follow-up der Schwangerschaftsausgänge erfolgte in der Zeit der Evaluationsphase (Rück- meldequote 63 Prozent) und seit 1994 bis heute (jährliche Rückmeldequote circa 80 Prozent) bei engagierter Mit- arbeit der überweisenden Frauenärz- tinnen und Frauenärzte. Tabelle 1li-
stet die bisher rückgemeldeten patho- logischen und prospektiv durch den Triple-Test erkannten Fälle auf. Die- ser Aufstellung ist zu entnehmen, dass der Triple-Test keineswegs aus- schließlich auf das Down-Syndrom ausgerichtet ist, wenn auch erwar- tungsgemäß die Trisomie 21 am häu- figsten zurückgemeldet und einer der im Test verwendeten Grenzwerte ex- plizit für die Trisomie 21 definiert wurde. Da das mütterliche Alter als Risikofaktor in die Befundung ein- geht, ist das Altersprofil des Patien- tenkollektivs entscheidend für die Aussage über die Effizienz des Triple- Tests. Unser Patientenkollektiv reprä- sentiert im Bereich zwischen 15 und 34 Jahren sehr gut das Altersprofil der Bundesrepublik Deutschland zu Be-
ginn der 90er-Jahre. Im Altersbereich zwischen 35 und 45 Jahren ist unser Patientenkollektiv jedoch unterreprä- sentiert. Die Angaben über die De- tektions- und Falsch-positiv-Raten bezüglich der Trisomie 21 sind daher in diese beiden Altersgruppen unter- teilt (Tabelle 2). Bei den Schwangeren bis zum Alter von einschließlich 34 Jahren wurden 21 von 30 Schwanger- schaften mit auffälligem Chromoso- menbefund erkannt (Detektionsrate 70 Prozent bei einer Falsch-positiv- Rate von 7,2 Prozent). In der Alters- gruppe der 35- bis 45-Jährigen wurden acht von neun dieser Schwangerschaf-
ten erkannt. Da diese kleine Zahl we- nig Aussagekraft besitzt, sei zusätzlich die Detektionsrate für diese Alter- gruppe aus retrospektiver Erfassung vermerkt (Seren von Schwangeren vor Amniozentese aus Altersindikati- on). Danach wurden 40 von 43 betrof- fenen Schwangerschaften erkannt (Detektionsrate 93 Prozent). Da das eingerechnete Altersrisiko mit stei- gendem mütterlichen Alter immer mehr Einfluss auf das kombiniert be- rechnete Risiko nimmt, liegt in dieser Altersgruppe jedoch eine deutlich höhere Falsch-positiv-Rate (33,5 Pro- zent) vor, die andererseits aber auch besagt, dass der Triple-Test fast 70 Prozent aller Schwangeren mit einer Altersindikation die Amniozentese ersparen würde.
Als wichtigster Fehlerfaktor beim Triple-Test konnte die Über- schätzung des Gestationsalters ausge- macht werden. Vor allem diese Feh- lerquelle ist für hohe Falsch-positiv- Raten verantwortlich, wie sie von an- deren Laboratorien berichtet werden.
Obwohl seit Beginn der 90er-Jahre be- kannt ist, dass die MoM-Werte der Se- rumparameter nicht auf der Grundla- ge des rechnerischen Gestationsalters nach letzter Periode bestimmt werden sollten (16, 23), wird dieser Hinweis immer noch weitgehend ignoriert.
Aufgrund unterschiedlicher biometri- scher Werte und unterschiedlicher Ta- Tabelle 1
Rückgemeldete pathologische Fälle nach routinemäßigem Triple-Test
Syndrom Rückmeldungen Erkannt Detektionsrate (Prozent)
Down-Syndrom (Trisomie 21) 39 29 74,4
Edwards-Syndrom (Trisomie 18) 11 8 72,7
Pätau-Syndrom (Trisomie 13) 6 6 100
Triploidie 4 4 100
Turner-Syndrom (Monosomie X) 5 5 100
Klinefelter-Syndrom (XXY) 4 3 75
Neural- und Bauchwanddefekte 33 27 81,8
Rückmeldungen und Detektionsraten für den Zeitraum 1990 bis 1998 am Institut für Humangenetik Göttingen. Grenzwerte: Risiko ✞1:380, hCG-Wert ✜0,25 MoM, AFP- Wert ✞2,0 MoM
bellen ist auch die Angabe des Gesta- tionsalters nach Ultraschall proble- matisch (19). Im Idealfall wird dem Labor eine frühe Scheitel-Steiß-Län- ge des Feten und zur Kontrolle ein Bi- parietal-Durchmesser zum Zeitpunkt der Blutentnahme mitgeteilt. Erst dann sollten diese Werte anhand von Standardtabellen auf das Gestations- alter zum Zeitpunkt der Blutentnah- me hochgerechnet werden. Daraus re- sultieren deutlich präzisere Laborme- diane, an denen die Serumwerte der Patientinnen korrekt in die bei der Ri- sikoberechnung verwendeten MoM- Werte umgerechnet werden können.
Triple-Test im Vergleich zur Altersindikation
Beim Triple-Test handelt es sich um ein durch Grenzwerte definiertes Diskriminierungsmodell. Dabei klas- sifiziert der Test, was häufig missver- standen wird, jedoch nicht in tatsäch- lich betroffenen und nicht betroffene Schwangerschaften, son-
dern in eine Gruppe, deren Risiko arbiträr als erhöht und eine Gruppe, deren Ri- siko als nicht erhöht erach- tet wird. Genau hierin fin- den wir eine exakte Pa- rallele zur so genannten Al- tersindikation, die in die- sem Sinne prinzipiell eben- falls die Eigenschaft eines Tests besitzt. Der Schnitt- punkt dieser beiden Diskri- minierungsmodelle ergibt sich zudem aus dem ge- meinsamen Grenzwert. Ei- ner Schwangeren wird die Pränataldiagnostik schließ- lich nicht angeboten, weil sie 35 Jahre alt ist, sondern weil sie aufgrund dieses Al- ters ein als relativ hoch an- gesehenes Risiko von circa 1:380 für ein Kind mit Down-Syndrom besitzt. Ein Vergleich zwischen dem Triple-Test und der Alters- indikation ist also notwen- dig in Anbetracht der unter Gynäkologen sehr kontro- vers geführten Diskussion um den Triple-Test. In Ta- belle 3sollen beide Modelle
allein unter der Prämisse des Grenz- wertes (1:380) beziehungsweise des Grenzalters (35 Jahre) miteinander verglichen werden. Die dargestellten Berechnungen basieren auf den bis- herigen Ergebnissen unserer Labor- routine, auf der Tabelle für die Alters- risiken nach Hook (12) und auf den neuesten Daten des Statistischen Bundesamtes (21) zur mütterlichen Altersverteilung, bezogen auf die Ge- burtenraten in der Bundesrepublik Deutschland für das Jahr 1996 (das Alter der Mutter wurde ermittelt als Differenz zwischen Geburtsjahr und Berichtsjahr). Knapp zusammenge- fasst, veranschaulicht diese Darstel- lung aller vier prinzipiell möglichen Testaussagen, dass die Wahrschein- lichkeit für ein Kind mit Down-Syn- drom nach unauffälligem Triple-Test bei circa 1:3 000 (Fall 3), bei alleiniger Berücksichtigung des Alters (unter 35 Jahre) jedoch bei circa 1:950 liegt (Fall 1). Die Wahrscheinlichkeit für ein Kind mit Down-Syndrom ist nach einem unauffälligen Triple-Test also
etwa dreifach geringer als bei einer Schwangeren unter 35 Jahren. Bei ei- nem auffälligen Triple-Test liegt die Wahrscheinlichkeit für ein Kind mit Down-Syndrom bei circa 1:100 (Fall 4), bei alleiniger Berücksichtigung der Al- tersindikation (35 Jahre und älter) je- doch bei circa 1:200 (Fall 2). Nach allei- niger Berücksichtigung des mütterli- chen Alters wäre man also im Ver- gleich zum Triple-Test bereit, die dop- pelte Anzahl von Amniozentesen und damit die doppelte Anzahl eingriffsbe- dingter Aborte in Kauf zu nehmen, um eine fetale Trisomie 21 zu erkennen.
In der Realität entscheidet je- doch die Einstellung der Patientin über die Durchführung einer Amnio- zentese, wobei diese Einstellung natürlich entscheidend von der Höhe des mitgeteilten Risikos beeinflusst wird. Nicht jede Schwangere mit einer Altersindikation oder einem auffälli- gen Testergebnis wünscht eine präna- tale Diagnostik. Tabelle 4 vergleicht das Verhältnis der an unserem Institut durchgeführten Chromosomenanaly- sen aus Altersindikation und nach auffälligem Triple- Test und gibt damit eine rea- le Situation wieder. Vergli- chen mit der theoretischen Überlegung, wonach der prädiktive Wert nach Triple- Test doppelt so hoch wie der nach Altersindikation ist, verbessert sich die Prädikti- on nach Triple-Test unter realen Bedingungen ge- genüber der Altersindikati- on sogar um das Dreifache.
Unter diesem Aspekt muss folglich der häufig geäußer- te Kritikpunkt relativiert werden, wonach der Triple- Test die Amniozenteserate deutlich erhöht. Jede weite- re Indikation, die der Alter- sindikation zugeschlagen wird, erhöht logischerweise die Zahl der Amniozent- esen. Wenn die Befürworter des Triple-Tests von einer daraus resultierenden Ver- ringerung der Amniozent- eserate sprechen, ist selbst- verständlich die Alternative, Triple-Test oder Altersindi- kation, gemeint. Bei diesem Vergleich erzeugt der Triple- Tabelle 2
Detektions- und Falsch-positiv-Raten für Trisomie 21 unterteilt in zwei Altersgruppen (Schwangere mit und ohne Altersindikation)
Altersgruppe Detektionsrate Falsch-positiv-Rate (Prozent) unter 35 Jahren 21 von 30 (70%) 7,2 (Routinefälle)
35 Jahre und älter 8 von 9 33,5
(Routinefälle)
35 Jahre und älter 40 von 43 (93%) (Retrospektive
Fälle) Tabelle 3
Prävalenzen für die Trisomie 21 bei Geburt nach auffälligem und unauffälligem Triple-Test
Bedingung Prävalenz
Gesamtbevölkerung (altersunabhängig) ca. 1:650 Fall 1: Alter unter 35 Jahre (ohne Indikation) 1:941 Fall 2: 35 Jahre und älter (Altersindikation) 1:194 Fall 3: Triple-Test unauffällig (altersunabhängig) 1:2984 Fall 4: Triple-Test auffällig (altersunabhängig) 1:98
Test nach unserer Erfahrung eine theo- retische Amniozenteserate von circa acht Prozent (bei circa 75 Prozent Ent- deckung aller zur Geburt kommenden Kinder mit Chromosomenaberration) gegenüber einer theoretischen Amnio- zenteserate von zur Zeit über 13 Pro- zent nach Altersindikation (bei circa 40 Prozent Entdeckung).
Triple-Test aus ethischer Sicht
Die im Vergleich zum Triple-Test wenig effiziente Altersindikation ver- ursacht immer noch das Gros aller Amniozentesen. Wenn es allein nach den Zahlen ginge, das zeigen neben unseren Ergebnissen auch alle großen internationalen Studien (11, 13, 17, 22, 27), wäre die kontroverse Diskussion um die Sinnhaftigkeit des Triple-Tests praktisch hinfällig. Es geht bei dieser Form eines nichtinvasiven Screenings jedoch in erster Linie um die Rat su- chende Schwangere, deren erhebliche
Verunsicherung und Verängstigung nach einem auffälligen Testbefund je- dem Gynäkologen bekannt sein dürfte und auch aus der Erfahrung unserer genetischen Beratung klar belegt wer- den kann. Daran ändert in vielen Fäl- len auch die geforderte Aufklärung vor dem Testangebot nichts, die leider in der Praxis oft unzureichend durchge- führt wird oder ganz fehlt. Es zeichnet sich also folgendes Dilemma ab: Auf der einen Seite wird der Triple-Test hauptsächlich aus ethisch/psychologi- schen Gründen abgelehnt. Auf der an-
deren Seite zeigt sich, dass der Triple- Test eine sehr effiziente nichtinvasive Methode zum frühen (um die 16.
Schwangerschaftswoche) Auffinden bestimmter fetaler Syndrome und Fehlbildungen darstellt und aus die- sem Grunde von vielen Schwangeren gewünscht wird. Der aus ethischer Sicht wiederholt vorgebrachte Kri- tikpunkt einer häufig beobachteten Verunsicherung der Patientin durch den Triple-Test ist zwar berechtigt, übersieht jedoch einen wesentlichen Aspekt: Bei derzeit 13 Prozent schwangerer Frauen, auf die die so ge- nannte Altersindikation zutrifft, und einer angenommenen eingriffsbeding- ten Abortrate von einem Prozent, ak- zeptieren wir den daraus resultieren- den theoretischen Verlust von mehr als 1 000 Schwangerschaften pro Jahr.
Dem Trend aus Tabelle 5 ist zu entneh- men, dass diese Zahl zukünftig noch steigen wird. Wir können annehmen, dass diese Zahl die hohe Anzahl der jährlich durchgeführten Schwanger- schaftsabbrüche aufgrund einer feta-
len Chromosomenanomalie um ein Vielfaches übertrifft. Aus den bisheri- gen Überlegungen wird deutlich, dass die Zahl eingriffsbedingter Aborte durch Anwendung des Triple-Tests er- heblich reduziert wird. Eine ethisch motivierte Ablehnung dieser Methode würde somit die durch sie erzeugte Verunsicherung der Patientinnen höher bewerten als den ohne sie unnötig hohen Verlust an Schwanger- schaften. Dieser Aspekt bedarf wesent- lich größerer Berücksichtigung, auch wenn er das Dilemma nicht auflöst.
Aktuelle Tendenzen und Perspektiven
Die Hauptprobleme des Triple- Tests bestehen einerseits in seiner niedrigen Spezifität, andererseits da- rin, dass er erst zu einem relativ späten Zeitpunkt der Schwangerschaft ange- boten werden kann. Daher wurde in den letzten Jahren gerade an diesen beiden Problemen sehr intensiv ge- forscht. Zunächst wurde der Triple- Test vor allem in Großbritannien in vielen Laboratorien durch den Double-Test ersetzt, der nicht mehr wie beim Triple-Test auf den Serumpa- rametern hCG, AFP und uE3 basiert, sondern auf dem freien b-hCG (fb- hCG) und dem AFP (20). Diese Kom- bination führt zu einer offenbar leich- ten Erhöhung der Detektion, jedoch zu keiner Verringerung falsch positiver Ergebnisse. Außerdem wird mit dem fbhCG ein Serumparameter verwen- det, der sich gegenüber der Tempera- tur und den Transport- und Lagerungs- bedingungen als äußerst labil erweist (18). Auch die Addition eines weiteren Serumparameters, des Inhibin-A, zum so genannten Quadruple-Test (25) er- höht zwar leicht die Detektionsrate, führt aber zu keiner wesentlichen Ver- ringerung der Falsch-positiv-Rate. Vor allem der zusätzliche finanzielle Auf- wand für einen vierten Parameter bleibt bei einem vergleichsweise gerin- gen Nutzen daher fraglich. Andere Wege gehen Canick (7), Cuckle (9), Cole (8) und andere, die die Abbau- produkte des hCG im mütterlichen Urin untersucht haben. Vor allem das freie b-core-Fragment des hCG ver- dient besondere Beachtung, da dessen durchschnittliche Konzentration in Trisomie-21-Schwangerschaften nicht wie beim Serum-hCG zweifach, son- dern etwa fünf- bis siebenfach erhöht sein soll. Allerdings besitzen alle po- tenziellen Marker aus dem Urin we- sentlich höhere Schwankungsbreiten als die bekannten Serummarker, was vermutlich auf die bei Urinmarkern übliche Kreatinin-Kalibrierung zu- rückzuführen ist. Eine routinemäßige Anwendung dieser Marker in der Pra- xis ist in näherer Zukunft nicht zu er- warten.
Ein möglicherweise zukunftswei- sender Schritt liegt in der kürzlich er- folgten kommerziellen Etablierung Tabelle 4
Chromosomenanalysen nach Amniozentese 1996 und 1997*
Indikation Durchgeführte Diagnose Zahl der Amniozentesen, Amniozentesen Trisomie 21 um eine Trisomie 21 zu finden
Alter ✞35 Jahre 1 083 (51,5%) 9 120
Triple-Test 388 (18,3%) 9 43
< 35 Jahre 326 (15,4%) 7 46
✞35 Jahre 62 ( 2,9%) 2 31
andere 649 (30,6%) 4 162
* am Institut für Humangenetik, Universität Göttingen – Vergleich der Indikationen
„mütterliches Alter“ und Triple-Test. Die Indikation Triple-Test wurde in zwei maternale Altersgruppen „jünger als 35 Jahre“ und „35 Jahre und älter“ untergliedert.
des schon lange bekannten Serumpa- rameters Pregnancy Associated Plas- ma Protein-A (PAPP-A). Dieses dem Trophoblasten entstammende Protein weist im ersten Trimenon offenbar bei allen fetalen nummerischen Chromo- somenanomalien deutlich niedrigere Serumwerte auf als in Schwanger- schaften ohne auffällige Chromoso- menbefunde. Der diskriminierende Effekt nivelliert sich jedoch ab etwa der 14. Schwangerschaftswoche, so- dass sich das PAPP-A als ein
eindeutiger Parameter für das erste Trimenon darstellt.
In Kombination mit dem fb- hCG oder dem hCG lassen sich in einem Erst-Trimester- Screening Detektionsraten erreichen, die annähernd de- nen des Triple-Tests entspre- chen (24). Allerdings zeigt die bisher einzige Studie, die Seren identischer Schwan- gerschaften aus dem ersten und zweiten Trimenon un- tersucht hat, dass die Ent- deckungsrate im zweiten Tri- menon im direkten Ver- gleich bei gleicher Falsch- positiv-Rate deutlich höher liegt (1). Ein Screening im ersten Trimenon zeigt erst dann eine höhere Effizienz, wenn neben den biochemi- schen Parametern PAPP-A und fb-hCG beziehungswei- se hCG ein sonographischer Parameter bei der Risiko- spezifizierung berücksichtigt wird. Es handelt sich um die biometrische Bewertung der
Nackentransparenz (nuchal translu- cency, NT) zwischen der etwa 10. bis 13.
Schwangerschaftswoche. Fetale Chro- mosomenanomalien sind sehr häufig mit erhöhten NT-Werten assoziiert, so- dass dieser sonographische Marker in Kombination mit den biochemischen Markern bereits im ersten Trimenon zu einer höheren Entdeckungsrate führt als der Triple-Test. Allerdings sind die Ergebnisse aus bisher durchgeführten Studien unterschiedlich (26, 28). Auch wurden alle diesbezüglichen Studien in Zentren durchgeführt. Wegen der noch fehlenden Standardisierung bei der sonographischen Darstellung der NT, dem hohen Zeitaufwand bei der sonographischen Messung und der zu
fordernden hohen Auflösung der Ul- traschallgeräte ist eine routinemäßige Umsetzung eines solchen Screenings im Bereich der Niedergelassenen si- cherlich problematisch und dürfte ge- genwärtig nur in Zentren mit einem validen internen Standard sinnvoll sein. Eine flächendeckende, unkoordi- nierte Einführung eines NT-Scree- nings, bei dem es auf Zehntelmillime- ter ankommt, könnte den sinnvollen Ansatz, wie beim Triple-Test, schnell
wieder in einer unsäglichen Kontro- verse enden lassen. Trotzdem, so zei- gen es Entwicklungen in anderen Län- dern, ist eine klare Tendenz erkenn- bar, die ein frühes Screening bereits im ersten Trimenon präferiert. Diese Ein- stellung wird vor allem damit begrün- det, dass der dann zeitlich frühere Ein- griff bei Abruptio mit geringeren Komplikationen verbunden ist als bei einem Abbruch erst um die 20.
Schwangerschaftswoche (SSW). Es ist allerdings zu bedenken, dass ein Erst- Trimester-Screening die Schwangere schon sehr früh mit der Pränataldia- gnostik konfrontiert und zu einer Wie- derbelebung der Chorionzottenbiopsie in der neunten bis zwölften Schwanger-
schaftswoche führen wird. Chromoso- menanomalien, die bis zum zweiten Trimenon zu einem natürlichen Abort führten, würden jetzt frühzeitig ent- deckt werden und die Schwangere in ei- ne unnötig komplizierte Lage verset- zen. Ein AFP-Screening auf fetale Ver- schlussstörungen (vor allem Spina bifi- da aperta) ist auch weiterhin frühestens im zweiten Trimenon möglich, da das Serum-AFP erst zu diesem Zeitpunkt informativ ist. Es ist also davon auszu- gehen, dass ein Screening im ersten ein weiteres im zwei- ten Trimenon nach sich zie- hen wird. Wichtig ist aller- dings, dass mit dem PAPP-A im ersten und dem hCG be- ziehungsweise fb-hCG im zweiten Trimenon zwei wirk- lich spezifische Serummarker zur Verfügung stehen, die in Kombination (dann auch mit dem Serum-AFP) vermutlich eine deutliche Reduktion der Falsch-positiv-Raten auf et- wa drei Prozent (fetale Triso- mie 21) und unter ein Prozent (fetale Trisomie 18) bei gleichzeitiger Erhöhung der Detektionsrate auf circa 90 Prozent bewirken könnten.
Ein solches Screening würde zwei Blutabnahmen erfor- derlich machen, und das Er- gebnis, dann auch jenes der AFP-Untersuchung, läge wie beim Triple-Test erst im zwei- ten Trimenon vor.
Die anfangs angespro- chenen Hauptprobleme der geringen Testspezifität und des späten Untersuchungsangebots scheinen im Prinzip gelöst zu sein.
Dieser Fortschritt lässt sich jedoch nicht in einer Einzeluntersuchung ver- einen. Schwangere, die an einer Risi- komitteilung interessiert sind, müs- sten sich zukünftig entweder für ein frühes oder ein spätes, dann aber ge- naueres Ergebnis entscheiden.
Angesichts der zu erwartenden Ausweitung verschiedener Optionen, ein biochemisches oder ein kombiniert biochemisch/sonographisches Scree- ning durchführen zu können, wird eine Standortbestimmung für den Triple- Test nicht eben einfacher. In dieser Si- tuation ist es daher mehr denn je erfor- derlich, sich in Deutschland auf defi- Tabelle 5
Theoretische eingriffsbedingte Abortraten als Folge einer 100-prozen- tigen Anwendung der Altersindikation
Jahr Theoretische Zahl eingriffsbedingter Aborte nach Amniozentese aus Altersindikation
bei einprozentiger Abortrate
1988 635
1989 745
1990 800
1991 802
1992 832
1993 859
1994 891
1995 956
1996 1 060
Entwicklungstendenz der letzten neun Jahre für Gesamtdeutsch- land, errechnet aus den Geburtenziffern für Mütter im Alter ab 35 Jahren (Statistische Jahrbücher des Statistischen Bundesamtes)
nierte Richtlinien zu verständigen.
Welche Maßnahme eignete sich dazu besser als eine exakt formulierte Ver- einbarung in den Mutterschaftsrichtli- nien als optionale Alternative zur dort verankerten Altersindikation? Kürz- lich wurden in dieser Zeitschrift die neuen Richtlinien zur Pränataldiagno- stik veröffentlicht (5). Der Triple-Test sei, so die Ausführung der Richtlinien, eine Hilfestellung für die Schwangere.
Diese Einschätzung wird sich nur dann als zutreffend erweisen, wenn eine ein- deutige und standardisierte Regelung in Deutschland jedem, dem Frauen- arzt, dem Labor und der Schwangeren klar definiert, wie der Test konzipiert sein muss, welche Aussagequalität er besitzt (das heißt auch, worüber er kei- ne Aussage machen kann), und welche Fehlervermeidung jeder Einzelne im Vorfeld betreiben kann, um ein aussa- gekräftiges Ergebnis zu erhalten. Auf der Schwelle zu einer eventuell unkon- trollierten Ausweitung neuer vorge- burtlicher Testvarianten ist Eile gebo- ten.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A-532–537 [Heft 9]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonder- druck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
Anschrift für die Verfasser Dr. rer. nat. Ulrich Sancken Institut für Humangenetik der Georg-August-Universität Göttingen Heinrich-Düker-Weg 12
37073 Göttingen
E-Mail:usancke@gwdg.de
Normierende Texte
Normierende Texte (Empfehlun- gen, Richtlinien, Leitlinien usw.) können im Deutschen Ärzteblatt nur dann publiziert werden, wenn sie im Auftrag von Bundesärztekam- mer oder der Kassenärztlichen Bun- desvereinigung als Herausgeber oder gemeinsam mit diesen erarbei- tet und von den Herausgebern als Bekanntgabe klassifiziert und der Redaktion zugeleitet wurden.
Zwar gibt es seit mehr als zehn Jahren in den USA Vorschriften, dass in klinischen Studien Frauen und eth- nische Minderheiten entsprechend ihrem Bevölkerungsanteil vertreten sein müssen, aber keine über die Verteilung der Probanden über die verschiedenen Altersgruppen. Ei- ne Krebsforschungsorganisation im Südwesten der USA ist diesem Pro- blem anhand eigener Studien nach- gegangen. Dabei zeigte sich, dass die Forderungen bezüglich des Ge- schlechts und der ethnischen Zu- gehörigkeit durchweg erfüllt waren.
Die Senioren – ab 65 oder ab 70 Jah- ren – waren jedoch erheblich unterre- präsentiert. Selbst wenn man Studien, bei denen eine Altersbegrenzung vorgegeben war, ausschloss: Nur 25 Prozent der Studienteilnehmer wa- ren älter als 65 Jahre. Der Anteil die- ser Altersgruppe unter den tatsäch- lich vorhandenen Krebspatienten aber liegt bei 63 Prozent. Besonders krass war die Differenz bei Studien zu Brust- und kolorektalen Krebser- krankungen.
Als Gründe für dieses Missver- hältnis vermuten die Autoren, dass
die höhere Komorbidität bei Älteren die Ergebnisse verzerren könnte, so- dass man sie gar nicht erst in Stu- dien aufnimmt. Dazu kommt, dass Medicare, die Sozialversicherung für Ältere, Transporte und die Kosten für Medikamente innerhalb von Arz- neimittelstudien nicht bezahlt. Es bleibt offen, ob die Unterrepräsenta- tion dieser Personengruppe bereits bei der Zuweisung zu den Studien durch die behandelnden Ärzte be- ginnt.
Angesichts der Tatsache, dass die Zahl der über 65-Jährigen sich bis 2030 verdoppeln, die der über 85- Jährigen sogar vervierfachen wird, fordern die Autoren amtliche Vor- schriften über die Vertretung der ver- schiedenen Altersgruppen in klini- schen Studien. Das sei vor allem wich- tig bei Phase-II- oder Phase-III-Studi-
en. bt
Hutchins LF, Unger JM, Crowley JJ, Coltman CA, Albain KS; Underrepre- sentation of patients 65 years of age or ol- der in cancer-treatment trials. N Engl J Med 1999; 341: 2061–2067.
Southwest Oncology Group, Operations Office, 4980 Omicron Drive. San Anto- nio, TX 78245-3217, USA.
Senioren in Krebsstudien unterrepräsentiert
Bei Patienten mit chronischen wässrigen Durchfällen wird heute ge- zielt nach einer mikroskopischen Koli- tis gesucht, wenn die Schleimhaut im Rahmen der endoskopischen Unter- suchung keine Pathologica bietet.
Zwei Krankheitsbilder stehen dabei im Vordergrund: Die Kollagenkolitis und die lymphozytäre Kolitis, wobei nach wie vor unklar ist, ob es sich hier um getrennte Entitäten handelt oder ob das eine Krankheitsbild in das an- dere übergehen kann. Die Autoren analysierten die Daten von 96 Patien- ten mit Kollagenkolitis und 80 Patien- ten mit lymphozytärer Kolitis; in 28 Prozent beziehungsweise 26 Prozent fanden sich überlappende, feingeweb- liche Bilder. Bei der Kollagenkolitis überwog das weibliche Geschlecht im Verhältnis 1:3, während bei der lym- phozytären Kolitis keine Geschlechts- unterschiede nachgewiesen werden
konnten. Bei der Kollagenkolitis fan- den sich häufiger Raucher. Die Ein- nahme von Aspirin und nichtsteroida- len Antirheumatika war in beiden Gruppen gleich. Möglicherweise führt auch die Einnahme von Ticlopidin und Flutamid zu einer mikroskopischen Kolitis. Die Prognose war bei beiden Krankheitsbildern recht günstig: In 84 Prozent kam es bei der lymphozytären Kolitis und in 74 Prozent bei der Kol- lagenkolitis zu einem Verschwinden oder einer signifikanten Besserung. w Baert F, Wouters K, D’Haens G, Hoang P, Naegels S, D’Heygere F, Holvoet J, Louis E, Devos M, Geboes K for the Belgian IBD Research Group: Lym- phocytic colitis: a distinct clinical entity?
A clinicopathological confrontation of lymphocytic and collagenous colitis.
GUT 1999; 45: 375–381.
Department of Gastroenterology, Uni- versity Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgien.
