Zur Fortbildung Aktuelle Medizin
Der Beitrag der Pharmakokinetik zur differenzierten Therapie mit
Glukokortikoiden
Glukokortikoide haben die Behandlung einer Reihe von Erkrankungen möglich ge- macht, die früher unheilba- res Siechtum bedeuteten;
sie gehören unstreitig neben den Analgetika und den Anti- biotika zu den wenigen Jahr- hundertwürfen, die der Me- dizin auf dem Gebiete der Pharmakotherapie in der Vergangenheit gelungen sind. Der Hinweis, daß es sich bei den Behandlungser- folgen mit Glukokortikoiden immer nur um eine sympto- matische Therapie handelt und nicht um eine „Hei- lung", ist weniger eine Beck- messerei als die kritische Erinnerung daran, daß die therapeutischen Konzepte immer neu überdacht und nach Möglichkeit weiterent- wickelt werden müssen. Zu den Erkrankungen, bei de- nen Glukokortikoide ange- wendet werden, gehören beispielsweise die rheuma- toide Arthritis (primär chro- nische Polyarthritis) oder schwere Allergien wie Asth- ma und Heuschnupfen. Die erwähnten Krankheiten ver- laufen chronisch und ma- chen eine wiederholte oder oft eine langdauernde An- wendung von Glukokortikoi- den nötig. Damit steigt das Risiko unerwünschter Ne- benwirkungen, die insbe- sondere bei der Langzeitthe- rapie gefürchtet sind. Es ist deshalb verständlich, wenn immer wieder die Frage auf- geworfen wird, mit welchem
Typ von Glukokortikoiden und mit welcher Art der An- wendung derartige Gefähr- dungen minimiert werden können. Die Verfügbarkeit empfindlicher Methoden zum Nachweis von Gluko- kortikoiden im Blut—zu Be- ginn der Entwicklung mit im- munologischen Methoden, heute mit der spezifischeren HPL-Chromatographie — hat es ermöglicht, die Glukokor- tikoid-Kinetik besser zu ver- stehen. Das vor allem des- halb, weil nicht nur das exo- gen zugeführte Glukokorti- koid, vielfach eine halbsyn- thetisch weiterentwickelte Verbindung, sowie deren Metaboliten im Blut gemes- sen werden können, son- dern auch die körpereigenen Nebennierenrinden-Steroi- de, vor allem Cortisol. Es ist hier nicht der Platz, die ge- samten Erkenntnisse der Biochemie, Physiologie, Pharmakologie und klini- schen Erfahrungen über Glukokortikoide zu rekapitu- lieren (2, 3, 11). Wohl aber ist es lohnend, das, was an neu- en Kenntnissen erarbeitet worden ist, im Hinblick auf die therapeutische Anwen- dung von Glukokortikoiden abzuklopfen. In diesem Zu- sammenhang kann auch die immer wieder kontrovers diskutierte Frage der Lang- zeittherapie mit Depot-Glu- kokortikoiden vorläufig be- antwortet werden.
Zusammenhänge zwischen zirkadianem Inkretions- rhythmus der körpereige- nen Glukokortikoide, ihrer biologischen Halbwertzeit und den therapeutischen Dosierungsschemata Die körpereigenen Gluko- kortikoide Cortisol, Cortico- steron und Cortison werden
entsprechend dem Tag- Nacht-Rhythmus unter- schiedlich stark ins Blut ab- gegeben (8). Die höchste Konzentration von Cortisol findet sich beispielsweise morgens zwischen 3 und 8 Uhr; das Minimum der Plas- makonzentration liegt ent- sprechend dem Minimum der körperlichen Aktivität in den späten Nachtstunden bis Mitternacht. Die Inkre- tion wird durch die hypotha- lamisch-hypophysäre Achse im ZNS gesteuert, wobei Ei- weißkörper als Freisetzungs- faktoren aus hypothalami- schen Zentren die Abgabe von ACTH aus der Hypophy- se in Gang setzen. Die Kon- zentration der körpereige-
nen Glukokortikoide im Plasma dient im Rückkopp- lungsmechanismus gewis- sermaßen als Meßgröße für die Abgabe der Freiset- zungshormone und/oder von ACTH. Der zirkadiane Rhyth- mus der Inkretion von Glu- kokortikoiden im Blut, der offensichtlich den unter- schiedlichen körperlichen Belastungen des Organis- mus während des Tages an- gepaßt ist, verleiht dem Or- ganismus die Fähigkeit, sich außergewöhnlichen körper- lichen Belastungen gewach- sen zu zeigen. Das legt na- türlich die Frage nahe, wie sich der zirkadiane Rhyth- mus der Inkretion von Glu- kokortikoiden eines Men- schen dann verhält, wenn er nicht dem gewöhnlichen 24- Stunden-Rhythmus von Ru- he und Arbeit unterworfen ist. Es gilt als erwiesen, daß Schichtarbeiter beispiels- weise ihren Inkretionsrhyth- mus weitgehend dem Rhyth- mus der körperlichen Bela- stung anpassen. Dies kann selbstverständlich nicht oh- ne Auswirkungen auf die Do-
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sierungsschemata bleiben!
Schon lange ist bekannt, daß die exogene Zufuhr von Glu- kokortikoiden den Tages- rhythmus der Inkretion der körpereigenen NNR-Steroi- de beeinträchtigt. Das hängt verständlicherweise von der verabfolgten Dosis und der Plasma-Halbwertzeit der exogen zugeführten Gluko- kortikoide ab. Die biologi- sche Halbwertzeit, die weit- gehend mit der Halbwertzeit der Wirkung identifiziert werden kann, ist für die kör- pereigenen Steroide mit 8 bis 12 Stunden zu veran- schlagen. Die meisten halb- synthetischen Glukokorti- koide haben längere biologi- sche Halbwertzeiten und selbstverständlich auch län- gere Plasma-Halbwertzeiten.
Um einen Vergleich der Wirksamkeit der verschiede- nen Glukokortikoide vorneh- men zu können, wurden früh sogenannte Äquivalenzdo- sen eingeführt. Mit ihnen sollten, zumeist aufgrund tierexperimenteller Modelle, Anhaltspunkte über die un- terschiedliche Wirkungsstär- ke der verschiedenen Gluko- kortikoid-Typen gewonnen werden, die in die unter- schiedliche Dosierung bei der Therapie umgesetzt wer- den können. Ursprünglich wurden die Äquivalenzdosen auf Cortisol bezogen. Später hat sich mehr und mehr der Bezug auf die in der Thera- pie weiter verbreiteten Glu- kokortikoide Prednison und Prednisolon verlagert, die vierfach stärker wirksam sind als Cortisol. Geht man beispielsweise von einer In- kretionsmenge von 30 mg/
die Cortisol aus, dann sind 7,5 mg/die Prednison bzw.
Prednisolon dieser Menge äquivalent.
Werden Glukokortikoide nicht, wie etwa beim Addi- son-Syndrom, substituiert, sondern zusätzlich zu den physiologischerweise inkre- tierten Mengen verabfolgt, damit ihre pharmakodynami- sche Wirkung ausgenutzt werden kann, dann stellt die- se Menge schon eine Ver- dopplung der physiologi- scherweise in 24 Stunden ins Blut abgegebenen Glu- kokortikoid-Menge dar und muß im Hinblick auf ihre Auswirkung auf das hypo- thalamisch-hypophysäre Re- gelsystem untersucht wer- den. Wenn man sich in der Dosierung dem zirkadianen Rhythmus anpaßt und die gesamte äquivalente Dosis morgens bis spätestens 8 Uhr verabfolgt, dann ist — vorausgesetzt, der Patient entspricht aufgrund seiner Lebensweise dem normalen lnkretionsschema — keine Minderung der Ausschüt- tung von Cortison aus der NNR ins Blut zu erwarten.
Erst oberhalb von 15 mg Prednison muß mit einer to- talen Unterdrückung des Ta- gesrhythmus der ins Blut ab- gegebenen Cortisol-Menge gerechnet werden, die über mehrere Tage anhalten kann. Weitgehend unbe- denklich ist auch die alter- nierende Anwendung von Glukokortikoiden, d. h. mor- gens jeden zweiten Tag die Verabfolgung der doppelten Äquivalenzdosis, also z. B.
15 mg Prednison oder Pred- nisolon. Die Äquivalenzdo- sen der Glukokortikoide ge- ben sicherlich gute Anhalts- punkte für die Kurzzeitan- wendung über Tage und Wo- chen. Sie dürfen aber bei der Langzeittherapie sicherlich nicht schematisch und starr angewendet werden. So ist die individuelle Empfindlich-
keit eines Patienten gegen- über Glukokortikoiden ein ganz wesentlicher Faktor, der nur in der ärztlichen Be- urteilung des Patienten er- faßt werden kann. Aus die- sem Grund wird auch die Be- zeichnung Cushing-Schwel-
lendosis nicht mehr gerne benutzt. Statt dessen spricht man lieber von einer Grenz- dosis für die Langzeitthera- pie. Sie liegt bei 7,5 mg Pred- nison pro die und entspricht etwa gerade der Verdoppe- lung des täglich inkretierten Glukokortikoid-Potentials im Organismus. Im Hinblick auf die Äquivalenzdosen hat sich übrigens auch heraus- gestellt, daß sie für die jewei- ligen Therapieschemata be- stimmter Krankheiten unter- schiedlich sind. So wird für die Therapie der chroni- schen Polyarthritis eine ge- ringere Dosierung ausrei- chen als beispielsweise für das allergische Asthma oder einen Heuschnupfen.
Schließlich hängen die the- rapeutisch äquivalenten Mengen von den pharmako- kinetischen Eigenschaften der Glukokortikoide ab. Ein eindrucksvolles Beispiel ist die unterschiedliche Wir- kungsstärke von Triamcino- Ion und Triamcinolonaceto- nid, das als Verbindung für sich und nicht etwa als ein Stoff zu betrachten ist, der im Organismus als Triamci- nolon wirksam würde. Bei obstruktiven, allergischen Atemwegserkrankungen er- weist sich Triamcinolonace- tonid (z. B. Delphicort®
Amp., Volon A 10e) als gera- de etwa doppelt so stark wirksam wie Triamcinolon (z. B. Delphicort®,
Dabei ist allerdings anzu- merken, daß Triamcinolon täglich oral über 3 Wochen verabfolgt wurde und Triam-
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cinolonacetonid als Depot nur einmal in dieser Zeit par- enteral (4, 6). Mit anderen Worten heißt das, daß diese Resultate für die Berech- nung einer Äquivalenzdosis ungeeignet sind. Die Ab- schätzung der Wirksamkeit der beiden Glukokortikoid- Präparationen ist aber uner- läßlich, will man nicht die Patienten durch Überdosie- rungen gefährden.
Die pharmakodynamische Dosierung von
Glukokortikoiden
Selbstverständlich gibt es ei- ne Reihe von Erkrankungen, die eine weit höhere Dosie- rung von Glukokortikoiden erforderlich machen, als es der physiologischerweise im zirkadianen Rhythmus über den Tag inkretierten Menge entspricht. Dadurch, daß die Angleichung der Therapie- schemata an die physiologi- schen lnkretionsrhythmen zu stark in den Vordergrund gestellt wurden, hat es Ver- unsicherungen gegeben!
Bei der pharmakodynami- schen Dosierung von Glukokortikoiden wird we- nigstens zeitweise die Unter- drückung der zirkadian ge- steuerten Inkretion körperei- gener Glukokortikoide in Kauf genommen. Schon bei der Anwendung von Predni- son oder Prednisolon ist die Plasma-Halbwertzeit gegen- über derjenigen von Cortisol etwa verdoppelt und die bio- logische Halbwertzeit nahe- zu verdreifacht (siehe bei 10)!
Für Präparate, die 6 u-Me- thylprednisolon, Fluorocor- tolon oder Triamcinolon ent- halten, gilt das gleiche. Für Präparate mit Parametha- son, Betamethason und De- xamethason ist die Plasma- Halbwertzeit gegenüber Cor-
tisol gut verdreifacht und die biologische Halbwertzeit na- hezu vervierfacht (siehe bei 10)! Das bedeutet, daß selbst bei der Applikation der dem zirkadianen Rhythmus ent- sprechenden physiologi- scherweise inkretierten Mengen dieser Glukokorti- koid-Typen nicht mehr von einem physiologischen Mu- ster der Kinetik gesprochen werden kann. Schon gar nicht trifft dies bei der Appli- kation pharmakodynami- scher Dosen zu. Hier ist we- niger die Therapie selbst als deren Beendigung problem- reich (7). Da bei der pharma- kodynamischen Glukokorti- koidtherapie auch aus ande- ren Gründen eine Dosierung rund um die Uhr vorgenom- men wird, beispielsweise mit täglich 3 bis 4 Dosierungen, versucht man bei der Been- digung der Therapie zu- nächst die mittäglichen und abendlichen Dosierungen zu verringern und langsam ab- zusetzen. Schließlich
schleicht man sich durch die weitere Verringerung der morgendlichen Dosierung und deren Angleichung an die physiologischerweise in- kretierten Mengen aus.
Dabei hat man gelernt, daß die Applikation von Glukokortikoiden, auch wenn sie kurzfristig hoch do- siert angewendet werden müssen, solange keine nachteiligen Wirkungen er- kennen läßt, solange die Glukokortikoidkonzentra- tion im Plasma ausreichend hoch ist.
Schwierigkeiten können dann auftreten, wenn im Zu- ge des Ausschleichens nach einer mittellangen oder über längere Zeit durchgeführten Therapie gerade noch etwa Mengen von 15-20 mg/die
Prednison morgens verab- reicht werden, die hypotha- lamisch-hypophysäre Regu- lation aber noch nicht wie- der so weit hergestellt ist, daß sie die physiologische Adaptation an Belastungen des Organismus auffangen kann: die täglich physiologi- scherweise inkretierten Mengen an Cortisol können bei Belastung bis zum Zehn- fachen gesteigert werden!
Diese Situation kann zum gefürchteten Kortikoid-Ent- zugssynd rom führen, dann nämlich, wenn die im Plas- ma verfügbaren Mengen zur Bewältigung einer Bela- stungssituation nicht ausrei- chen. Das Entzugssyndrom ist nicht in seiner ganzen kli- nischen Symptomatik mit dem Morbus Addison zu ver- gleichen. Schließlich ist durch die gehemmte Regu- lation der Inkretion von Glu- kokortikoiden aus der Ne- benniere nicht der Mineralo- kortikoid-Anteil betroffen.
Die Therapie besteht dem- entsprechend in dem Ersatz entsprechender Mengen von Glukokortikoiden, die den Organismus wieder bela- stungsfähig machen.
Depot-Glukokortikoide Auf den ersten Blick scheint es paradox, daß Depot-Glu- kokortikoide den Organis- mus unter Umständen weni- ger belasten als äquieffekti- ve Dosen oral zu verabfol- gender Glukokortikoide.
Beispielsweise konnte mit einem Depot von 40 mg Triamcinolonacetonid, das als Kristallsuspension i. m.
injiziert wurde, nachgewie- sen werden, daß die Sup- pression der Cortisolinkre- tion sich innerhalb von 14 bis längstens 21 Tagen wie- der normalisiert (1, 5). Der
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ACTH-Test war bei einer Pa- tientin, der Triamcinolona- cetonid schon seit 10 Jahren in Abständen von 2 Monaten verabfolgt wurde, bereits 7 Tage nach der letzten Injek- tion wieder im Bereich der Norm (9). Damit soll nun kei- neswegs der Therapie mit Depot-Glukokortikoiden das Wort geredet werden; sie wird auf die Fälle beschränkt bleiben, die anders nicht zu behandeln sind. Einleuch- tend aber ist, daß dann, wenn ein hinreichend gro- ßes Intervall zwischen den Depotinjektionen eingehal- ten wird, die Gefahr einer Regulationsstörung im hy- pothalamisch-hypophysären Regulationszentrum gerin- ger zu veranschlagen ist als bei einer über Wochen an- haltenden täglichen hochdo- sierten Glukokortikoidgabe, die notgedrungenermaßen durch die ständig hohen Konzentrationen an Gluko- kortikoiden im Plasma eine Erholung der hypothala- misch-hypophysären Achse unmöglich macht. Die Fälle, bei denen auf eine Behand- lung mit Depot-Glukokorti- koiden zurückgegriffen wer- den muß, weil die Exazerba- tionsgefahr bei der zirkadia- nen oder alternierenden ora- len Therapie zu groß ist, sind vor allem bei den allergi- schen Erkrankungen ange- siedelt: obstruktive Lungen- erkrankungen und schwere Formen des Heuschnupfens.
Literatur beim Verfasser Professor Dr. W. Forth Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Medizinische Fakultät der Ludwig-Maximilians- Universität München Nußbaumstraße 26 8000 München 2
Wadenkrämpfe in der Schwangerschaft durch Magnesium gebessert
5,9 Prozent der untersuchten Schwangeren klagten über Wa- denkrämpfe. Die Beschwerden traten fast ausschließlich in der zweiten Hälfte der Gravidität auf.
Ein Zusammenhang zwischen EPH-Gestosen oder Gewichtszu- nahme wurde nicht beobachtet, wohl aber ein Magnesiummangel.
Patienten mit Wadenkrämpfen ge- hören somit nicht zu einer Risiko- gruppe. Die Hälfte der betroffenen Frauen erhielt 2 x 1,8 g Monoma- gnesium-L-Asparat pro Tag. Nach 4 Wochen waren die meisten Pa- tienten unter der Magnesiumthe- rapie beschwerdefrei, ganz im Ge- gensatz zu den Patienten der Gruppe ohne Magnesiumtherapie.
Ein latenter Magnesiummangel in der zweiten Hälfte der Schwanger- schaft kann mitverantwortlich für das Auftreten von Wadenkrämp- fen sein. See
Riss, P.; Bart!, W.; Jelinic, D.: Zur Klinik und Therapie von Wadenkrämpfen in der Schwan- gerschaft, Geburtsh. u. Frauenheilk. 43 (1983) 329-331, II. Universitätsfrauenklinik, Spitalgas- se 23, A-1090 Wien
Sollte
„leichte" Hypertonie behandelt werden?
Die gegenwärtige Unsicherheit hinsichtlich der klinischen Vortei- le und Gefahren der Behandlung leichter Hypertonie — etwa ein dia- stolischer Blutdruckwert zwischen 90 und 104 mmHg — überläßt dem Hausarzt die unangenehme Ent- scheidung: Behandlung ja oder nein?
Bei dieser schwierigen therapeuti- schen Entscheidung, die auf bis- lang unvollständigen Befunden basiert, sind die Berücksichtigung der individuellen Kreislauf-Risiko- faktoren jedes einzelnen Patienten sowie Anamnese, Medikationsto- leranz und die Wahrscheinlichkeit der Zustimmung des Patienten zur
Therapie die einzigen Anhalts- punkte. Während experimentell bisher keine klaren Behandlungs- vorteile nachgewiesen wurden, bedeutet das nicht zwangsläufig, daß diese nicht existieren. Zu hof- fen ist, daß künftige wie auch di- verse laufende Studien (z. B. Brit- ish MRC Trial) Klarheit bringen.
Bis Endgültiges vorliegt, scheint die intensive Beobachtung der leichten Hypertonie ein vernünfti- ges Vorgehen. Dpe
McAlister, N. H.: Should We Treat Mild' Hyper- tension? JAMA 249 (1983) 379-382, Dr. N. H.
McAlister, Research Computing Department, Eaton-N 12-233, Toronto General Hospital, 101 College St, Toronto, Ontario, Kanada M5G 1L7
Notiz
Warnung vor
asiatischen Heilmitteln
Das Bundesgesundheitsamt in Berlin warnt vor Kauf und Anwen- dung einer Reihe asiatischer Asth- ma- und Rheumamittel, die in der Bundesrepublik Deutschland nicht zugelassen sind und z. Z.
verstärkt über Anzeigen in der Laienpresse angeboten werden.
In den Anzeigen wird dazu aufge- fordert, die Präparate im Ausland zu bestellen und die oft hohen Rechnungsbeträge auf ausländi-
-sche Konten zu überweisen. Die Arzneimittel werden häufig als
„rein pflanzliches Mittel", „ho- möopathische Arzneimittel" oder
„Waschlotion" bezeichnet, ob- wohl sie oft nicht deklarierte, hochwirksame und nicht unge- fährliche Arzneistoffe enthalten.
Zum Teil werden sie unter Umge- hung arzneimittelrechtlicher und zollrechtlicher Bestimmungen eingeführt. Nach Auffassung der für die Überwachung des Ver- kehrs mit Arzneimitteln zuständi- gen Länderbehörden und des Bundesgesundheitsamtes beste- hen gegen diese Arzneimittel schwere medizinische Bedenken.
Ihre Aufmachung ist irreführend und ihre pharmazeutische Quali- tät mangelhaft. BGA/H DEUTSCHES ÄRZTEBLATT 80. Jahrgang Heft 44 vom 4. November 1983 41 Ausgabe A
