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isher beruht das klinische Vorge- hen bei der Krebserkrankung noch auf der Annahme, dass alle Zellen eines Tumors die gleichen Eigenschaf- ten besitzen und zu seinem Wachstum beitragen. Neue Erkenntnisse legen je- doch nahe, dass Tumorzellen möglicher- weise hierarchisch gegliedert sind, mit einer Tumorstammzelle an der Spitze und davon abgeleiteten, diffe-renzierteren Tumorzellen dar- unter. Nach dieser Hypothese sind nur wenige solcher „Pilot- zellen“ für das Wachstum eines Malignoms verantwortlich.
Tumorstammzellen können sowohl von Körperstammzellen als auch von bereits differen- zierteren Zellen abstammen, die sich wieder „entdifferen- ziert“ haben. Sie sind gekenn- zeichnet durch stetige Selbster- neuerung sowie die Fähigkeit, zu allen im Tumor vorkommen- den differenzierten Tumorzel- len auszureifen; und sie weisen spezifische Marker auf.
Bisher wurden Tumorstamm-
zellen nachgewiesen bei akuter und chro- nischer myeloischer Leukämie in der Blastenkrise, Mammakarzinom, Medul- loblastom sowie Glioblastom. Es ist aber durchaus möglich, dass sie in weiteren – wenn nicht sogar in allen – Krebsentitä- ten vorkommen. Der Nachweis von Tu- morstammzellen in einer Tumorentität kann zu einer grundlegenden Änderung in der Therapie aufgrund von anderen prognostischen Einschätzungen führen.
So würden nicht wie bisher die zah- lenmäßig überwiegenden differenzier- ten Tumorzellen für die Prognose und
die Beurteilung des Therapieanspre- chens ausschlaggebend sein, sondern die Anzahl und die Funktionalität der wenigen Tumorstammzellen im Primär- tumor und in den Metastasen. Ein Mali- gnom mit Tumorstammzellen könnte nur dann erfolgreich therapiert werden, wenn eben diese ausgeschaltet werden.
Da sich Tumorstammzellen jedoch rela-
tiv langsam teilen, sind sie möglicher- weise resistent gegen die konventionel- le Chemotherapie, die bevorzugt sich schnell teilende Zellen tötet.Außerdem besitzen manche Tumorstammzellen
„Pumpen“, welche die Zytostatika wie- der aus der Zelle heraustransportieren.
In dem Sinne könnte der Nachweis von Tumorstammzellen zu einer Modifika- tion der konventionellen Chemothera- pie und einer Anwendung von „target- ed“-Therapien führen.
Bei der Entwicklung neuer Behand- lungsmethoden ist auch die große Ähn-
lichkeit zwischen Tumor- und Körper- stammzellen zu berücksichtigen. Diese kann dazu führen, dass Therapien gegen Tumorstammzellen auch die Stammzel- len lebenswichtiger Organe wie Kno- chenmark, Darm und Haut treffen könnten. „Wir müssen daher ganz spe- zifische Unterschiede zwischen Tumor- und Gewebestammzellen definieren, um eine nebenwirkungsarme Therapie zu entwickeln“, so Priv.-Doz. Dr. med. Christian Beltinger von der Univer- sitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin in Ulm.
Die Erforschung von Tu- morstammzellen steht noch ganz am Anfang. Im Rahmen eines von der Deutschen Krebshilfe mit einer Million Euro geförderten Forschungs- verbundes, dessen Sprecher Beltinger ist, untersuchen Wissenschafter die Tumor- stammzellen in Gehirn- und anderen Nervenzelltumoren des Kindesalters sowie in Haut- und Bauchspeicheldrü- senkrebs. Dem Verbund gehören uni- versitäre Einrichtungen und For- schungsinstitute in Bonn, Heidelberg, Köln, München und Ulm an.
p53-MDM2-Wechselwirkung als Ziel einer Krebstherapie
Der Tumorsuppressor p53 hemmt wir- kungsvoll das Zellwachstum und för- dert die Apoptose. Dabei wird der Tumorsuppressor engmaschig kontrol- liert von MDM2, das an p53 gebunden M E D I Z I N R E P O R T
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A1882 Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 103⏐⏐Heft 27⏐⏐7. Juli 2006
Onkologie
Nachweis von Tumorstammzellen leitet Paradigmenwechsel ein
2. Mildred-Scheel-Cancer-Conference der Deutschen Krebshilfe: Anzahl und Funktionalität von Tumorstammzellen im Primärtumor sind von Bedeutung für Therapie und Prognose.
Tumorstammzellen, die von Körperstammzellen (Bild) abstam- men können, stehen wahrscheinlich an der „Spitze“ innerhalb der Hierarchie der Krebszellen.
Foto:dkfz
wird und dessen transkriptionale Ak- tivität und Stabilität vermindert. Vie- le Tumoren produzieren MDM2 im Übermaß, um die p53-Funktion zu hemmen. In dem Sinne könnte eine Hemmung der p53-MDM2-Bindung eine Möglichkeit für neue Krebsthera- pien sein. Der Studiengruppe um Lubo Vassilev (Sofia) ist es gelungen, potente und selektive Antagonisten gegen die p53-MDM2-Verbindung zu entwickeln, die Nutlins.
Die Nutlins sind kleine Moleküle. Sie interagieren spezifisch mit der p53-Bin- dungsstelle für MDM2 und können p53 so vor der Hemmwirkung durch MDM2 schützen. Die Behandlung von Krebs- zellen, die den p53-Wildtyp aufwiesen, mit Nutlins stabilisierten p53 und führ- ten zu einer wieder normalen Funktion des Tumorsuppressors. Die orale Verab- reichung von Nutlin-3 an Nacktmäusen mit menschlichen Tumorzellen führten zu einer Hemmung des Tumorwachs- tums und einer Regression. Krebszellen mit verstärkter Expression von MDM2- Genen zeigten sich in vitro und in vivo am sensibelsten gegenüber Nut- lin-3. Aber Nutlin-3 ist ebenfalls effek- tiv in der Behandlung von Tumorzell- linien mit normaler MDM2-Expressi- on. Somit besteht die Hoffnung, dass viele Krebspatienten mit p53-Wildtyp von dem Antagonisten der p53-MDM2- Bindung profitieren könnten.
Aussicht auf neue Strategie beim Prostatakarzinom
Das männliche Geschlechtshormon Testosteron, das hauptsächlich im Ho- den des Mannes gebildet wird, spielt ei- ne wichtige Rolle bei der Entstehung des Prostatakarzinoms. In der Prostata aktiviert es unter anderem die Zelltei- lungsgene. Testosteron übt seine Funk- tion über den Androgenrezeptor aus, der im Zellkern als Transkriptionsfak- tor fungiert. Die endokrine Therapie des Prostatakarzinoms beschränkt sich bisher darauf, die Produktion des männlichen Geschlechtshormons bei den Patienten zu senken, um damit das unkontrollierte Zellwachstum in der Prostata zu hemmen.
Die Untersuchungen unter der Lei- tung der Freiburger Wissenschaftler
Prof. Dr. med. Roland Schüle und Dr.
med. Eric Metzger setzen auf der Ebene der Genregulation an. Die DNA ist um kugelförmige Proteine gewickelt, die so genannten Histone. Die Dichte dieser DNA-Proteinkomplexe ist einer der Faktoren, die darüber entscheiden, ob die Bausteine der DNA abgelesen wer- den, da die Proteine Teile der Erbinfor- mation abdecken können.
Der Methylierungsstatus von Histo- nen stellt eine Funktion in der Gen- regulation dar. Das Hinzufügen von Methylgruppen an bestimmte Amino- säuren von Histonen verhindert, dass die mit ihnen assoziierten Gene abgele- sen werden. Methylgruppen führen zu einer engeren Zusammenlagerung der Histone und erhöhen damit die Packungsdichte der DNA-Proteinkom- plexe. Dies erschwert der Transkripti- onsmaschinerie den Zugang zu den DNA-Abschnitten und führt damit zu einer Verlangsamung der Zellteilung.
Aber so wie die Methylierung Trans- kription verhindern kann, könnte De- methylierung ein Mechanismus sein,
über den Transkription in den Zellen aktiviert wird.
Die Untersuchungen der Freiburger Forschergruppe knüpfen hier an. Sie entdeckten ein Enzym, das Methyl- gruppen abspaltet, die Lysin-spezifische Demethylase LSD1. LSD1 verringert die Packungsdichte dieser Gene, sodass die genetische Information zur Zelltei- lung häufiger abgelesen werden kann als normal. Unter dem Einfluss von LSD1 vermehren sich deshalb die Zel- len viel schneller. Darüber hinaus konn- te gezeigt werden, dass LSD1 eine Rol- le im Androgen-abhängigen Tumor- wachstum spielt: Durch die Interaktion des Androgenrezeptors mit LSD1 wird das Histon H3 spezifisch am Lysin in der Position 9 demethyliert.
Dies führt zur Aktivierung bestimm- ter Gene und hat eine ungewollte Ver- mehrung des Prostatagewebes zur Fol- ge. Eine Hemmung der Demethylase LSD1 ist durch die chemische Substanz Pargyline möglich. Auf diese Weise wird die Androgenrezeptor-abhängige Transkription blockiert und die Zellver- mehrung unterbunden.
Somit haben die Wissenschaftler ei- nen neuen Mechanismus der Genregu- lation aufgedeckt. Die Aktivität der Gene, die eine Rolle im Zellwachstum der Prostata spielen, ist vom Methylie- rungsstatus der Histone an spezifischen Lysinen abhängig und kann in beide Richtungen gesteuert werden: Methy- lierung hemmt, Demethylierung akti- viert die Genexpression. Der Grad der Methylierung ist abhängig von der Lysin-spezifischen Demethylase LSD1.
Dieser Mechanismus eröffnet einen neuen Weg, über den die Funktion des Androgenrezeptors reguliert werden kann, unabhängig von der Menge an Testosteron, das der Körper produziert.
Dies betrifft Tumoren aller Gewebe, in denen der Androgenrezeptor eine wichtige Rolle spielt, neben der Prosta- ta auch Tumoren des Gehirns und des Hodens. Darüber hinaus gibt die Menge an dem Enzym LSD1 in den Tumorzel- len der Prostata Aufschluss über die Aggressivität des Tumors. Dies ist ein wichtiger Indikator, der dabei hilft, das ideale Therapiekonzept für den jeweili- gen Tumor zu finden. Annette Junker Apothekerin für Klinische und Onkologische Pharmazie M E D I Z I N R E P O R T
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