Änderung des Arzneimittelgesetzes - Auswirkungen auf Klinische Prüfungen Klinische Studienzentrale (CSC) Dr. rer. nat. Antje Wiede 1 GCP-Refresherkurs 17.09.2013 2 Überblick 16. AMG-Novelle: Prüfer, Stellvert

Änderung des Arzneimittelgesetzes -

Auswirkungen auf Klinische Prüfungen

Klinische Studienzentrale (CSC)

Dr. rer. nat. Antje Wiede

Überblick

 16. AMG-Novelle: Prüfer, Stellvertreter, Prüfgruppe – Neues zu Aufgaben und Qualifikationen

 Unbedenklichkeitsprüfungen/ Nicht-interventionelle Studien (NIS)

 Novellierung der StrlSchV und RöV –

vereinfachtes Genehmigungsverfahren beim

Bundesamt für Strahlenschutz

„

Zweites Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften“ Oktober 2012

„16. AMG-Novelle“

Anlass der Änderung

Es wird insbesondere die EU-Richtlinie 2001/83/EG zur

Schaffung eines Gemeinschaftskodex bei Arzneimitteln in

deutsches Recht zur Verbesserung der Pharmakovigilanz, zur

Bekämpfung von Arzneimittelfälschungen, Bürokratieabbau

und Dopingbekämpfung umgesetzt.

Geänderte Gesetze und Verordnungen

• Arzneimittelgesetz

• Betriebsverordnung für Arzneimittelgroßhändler

• GCP-Verordnung

• AMG-Anzeigeverordnung

• Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung

• DIMDI-Arzneimittelverordnung

• Bezeichnungsverordnung (Aufhebung)

• Heilmittelwerbegesetz

• Apothekengesetz

• Betäubungsmittelgesetz

• Medizinproduktegesetz

Begriff Prüfer/Investigator:

RICHTLINIE 2001/20/EG DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES vom 4. April 2001

zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln

2f) Prüfer: Arzt oder eine Person, die einen Beruf ausübt, der in den Mitgliedstaaten für Forschungsarbeiten wegen des wissenschaftlichen Hintergrunds und der erforderlichen Erfahrungen in der Patientenbetreuung anerkannt ist. Der Prüfer ist für die Durchführung der klinischen Prüfung in einer Prüfstelle verantwortlich. Wird eine Prüfung in einer Prüfstelle von einem Team vorgenommen, so ist der Prüfer der verantwortliche Leiter des Teams und kann als Hauptprüfer bezeichnet werden.

 ICH-GCP E6 1.34 : Investigator

„A person responsible for the conduct of the clinical trial at a trial site.

If a trial is conducted by a team of individuals at a trial site, the investigator is the responsible leader of the team and may be called the principal investigator.“

 ICH-GCP E6 1.56: Subinvestigator

„Any individual member of the clinical trial team designated

and supervised by the investigator at a trial site to perform

critical trial-related procedures and/or to make important trial

related decisions …..“

Neue Prüferdefinition AMG § 4 Abs. 25

Prüfer

ist in der Regel ein für die Durchführung der klinischen Prüfung bei Menschen in einer Prüfstelle verantwortlicher Arzt oder in begründeten Ausnahmefällen eine andere Person, deren Beruf auf Grund seiner wissenschaftlichen Anforderungen und der seine Ausübung voraussetzenden Erfahrungen in der Patientenbetreuung für die Durchführung von Forschungen am Menschen qualifiziert.

Wird eine klinische Prüfung in einer Prüfstelle von mehreren Prüfern vorgenommen, so ist der verantwortliche Leiter der Gruppe der Hauptprüfer einer Gruppe von Personen durchgeführt, so ist der Prüfer der für die Durchführung verantwortliche Leiter dieser Gruppe. Wird eine Prüfung in mehreren Prüfstellen durchgeführt, wird vom Sponsor ein Prüfer als Leiter der klinischen Prüfung benannt.

Es heißt, die neue Prüferdefinition wäre näher an der ICH-GCP E6?

AMG- alte Fassung AMG-neue Fassung ICH-GCP E6

Leiter der klinischen Prüfung (LKP)

Leiter der klinischen Prüfung (LKP)

Coordinating Investigator

Hauptprüfer Prüfer

(Principal) Investigator

ICH-GCP E6 1.34

Prüfer (Ärztliches) Mitglied der Prüfgruppe

Subinvestigator

ICH-GCP E6 1.56

Zur Durchführung der KP zur Verfügung stehendes Personal

Mitglieder

der Prüfgruppe Clinical Trial Team

Hat der Prüfer auch neue Aufgaben bekommen?

AMG: § 4 Abs. 25 S. 2 ; § 40 Abs. 1a

• Verantwortliche Leitung der Prüfgruppe

• Mitglieder der Prüfgruppe auswählen

• Anleiten

• Überwachen

• Informieren

Mindestens einen Stellvertreter mit vergleichbarer

Qualifikation auswählen und namentlich benennen; der

Stellvertreter muss um seine Stellvertretung wissen und allen

Verpflichtungen des Prüfers nachkommen, wenn dieser

verhindert ist.

 Bei der EK und Behörde (LOB+BOB) werden jetzt namentlich nur der Prüfer und sein Stellvertreter gemeldet und angezeigt.

 Für Mitglieder der Prüfgruppe (alle weiteren Ärzte) entfällt diese Auflage.

 Nur Prüfer und Stellvertreter werden durch die Ethik-Kommission bewertet.

 Nachweis der Kenntnis der neuen gesetzlichen Aufgaben als Prüfer oder Stellvertreter und seine Verantwortung für die Prüfgruppe:

• Organisationsverantwortung

• Leitungsbefugnis

• Überwachung

• Anleitung

• Dokumentation

• ggf. Nachweis der Erfahrung in der Leitung eines Studienteams oder einer klinischen Prüfung.

GCP-V: § 7 Abs. 3 Nr. 6 +7, Abs. 3a / AMG: § 4 Abs. 25 S. 2, § 40 Abs. 1a

Konsequenzen/Pflichten für Prüfer in Prüfzentrum

 Auswahl des Teams

 Nachweis der Erfüllung der (neuen) Prüferaufgaben

 Nachweis der Überwachungspflicht

 Nachweis der Informationspflicht

 Nachweis der Anleitungspflicht

 Transparente und dokumentierte Delegation von Aufgaben (Signature Log / Delegation Form)!

 Vorhalten der Qualifikationsnachweise der Mitglieder der Prüfgruppe

Wie wird die Qualifikation der Mitglieder der Prüfgruppe bewertet?

Der zuständigen Ethik-Kommission ist vorzulegen:

Keine personenbezogenen Angaben/Unterlagen!!

Aber: Klare Angaben zu den aufgabenspezifischen Anforderungen

 Angaben zur Qualifikation der Mitglieder der Prüfgruppe sowie über ihre Erfahrungen mit der Durchführung klinischer Prüfungen

• Anzahl der Gruppenmitglieder und ihre fachliche Qualifikation, GCP- Schulungen, Studienerfahrungen

• wie wird die Gruppe in die Prüfung eingewiesen und angeleitet

• wie erfolgt die Überwachung und Dokumentation der studienrelevanten Prozesse

 Angaben zur Eignung der Prüfstelle, insbesondere zur Angemessenheit der dort vorhandenen Mittel und Einrichtungen sowie des zur Durchführung der klinischen Prüfung zur Verfügung stehenden Personals und zu Erfahrungen in der Durchführung ähnlicher klinischer Prüfungen

Stellvertreter-Bewertung durch EK

 … erforderliche Angaben oder vorzulegende Unterlagen für die Prüfer sind entsprechend für ihre Stellvertreter beizufügen und vorzulegen.

 Kann der Stellvertreter auch aus einer anderen Einrichtung (z. B. einer anderen Praxis, andere Prüfstelle) kommen?

 Ja! Es muss aber sichergestellt sein, dass der Stellvertreter seine Aufgaben auch wahrnehmen kann.

 Mögliches Problem der Weisungsbefugnis gegenüber Mitgliedern der Prüfgruppe

 Erhöhter Organisationsaufwand

Wenn die KP bereits vor dem Inkrafttreten der 16.AMG-Novelle zustimmend bewertet wurde:



= substantial amendment

 Meldung eines Wechsel des LKP oder einzigen Prüfers/Stellvertreters in einer Prüfstelle nach neuen Regeln

= substantial amendment

⇒ Wesentliche Änderungen (substantial amendment) in einer Prüfstelle ⇒ Neubewertung der Prüfstelle nötig, sofern ein Antrag auf nachträgliche Änderung gemäß §10 Abs. 1 GCP-V gestellt wird

 Vorübergehende Unterbrechung und Wiederaufnahme einer KP nach Inkrafttreten der Novelle ohne Änderung im Bezug auf Prüfstellen/Prüfer/LKP hat keine Konsequenzen

Zusammenfassung

 Der Begriff des Prüfers ersetzt den des Hauptprüfers in AMG und GCP-V.

 Der Prüfer erhält neue Aufgaben und Verantwortlichkeiten.

 Es muss ein Stellvertreter des Prüfers benannt und gemeldet werden.

 Ethikmeldung und Anzeige bei der Zuständigen Behörde werden auf den Prüfer und seinen Stellvertreter beschränkt.

 Mit der neuen Prüfer Definition wird das europäische

Konzept eines verantwortlichen Prüfers je Prüfstelle

umgesetzt. [RL 2001/20/EG: Art. 2 f]

Definition einer Klinischen Prüfung

§4 Abs. 23 Satz 1 AMG

„Klinische Prüfung“

„… ist jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die

dazu bestimmt ist, klinische oder pharmakologische

Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen oder

nachzuweisen oder Nebenwirkungen festzustellen …, mit dem

Ziel, sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der

Arzneimittel zu überzeugen.“

Definition der NIS : §4 Abs. 23 Satz 3 AMG

„… Satz 1 gilt nicht für eine Untersuchung, die eine nicht-interventionelle Prüfung ist.

„Nicht-interventionelle Prüfung ist eine Untersuchung, in deren Rahmen Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden; dabei folgt die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung

nicht einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis; …. gemäß den in der Zulassung oder der Genehmigung festgelegten Angaben für seine Anwendung.“

Ziele einer NIS

Neue Erkenntnisse im Rahmen der routinemäßigen Anwendung von Arzneimitteln unter Alltagsbedingungen zu erlangen:

•

z. B. Beurteilung von Lebensqualität, Schweregraden, Häufigkeitsschätzungen, Wechselwirkungen und Therapie- verlauf, Untersuchungen zu besonderen Populationen

•

Auffinden von produktbezogenen Risiken, d. h. bezüglich bekannten und unbekannten Arzneimittelwirkungen (Drug reaction) = Sicherheit, Pharmakovigilanz

•

Gewinnerkenntnis über Verordnungsverhalten, Beachtung der

Fachinformation und Gebrauchsinformation, Praktikabilität

durch den Arzt

Nichtintervention → Sicherheit, aber auch Effectiveness

•

Effektivität (Effizienz) für die Wirksamkeit einer Maßnahme unter Alltagsbedingungen in routinemäßiger Anwendung

•

dem Arzt dürfen keine Vorgaben dazu gemacht werden, ob überhaupt bzw. mit welchem Produkt er behandelt

•

Behandlung erfolgt gemäß Zulassung

•

Behandlung/ Diagnostik/ Überwachung folgen

ausschließlich der ärztlichen Praxis

Intervention → Wirksamkeit (Efficacy)

•

Wirkungsvermögen einer Maßnahme in klinischen Prüfungen, unter kontrollierten Bedingungen

•

Randomisierung

•

zusätzliche oder nicht validierte Fragebögen (schon eine zusätzliche Frage kann ausreichen)

•

zusätzliche Blutentnahmen + z.B. Röntgen, CT, MRT

•

Erhebung zusätzlicher Parameter aus routinemäßig abgenommenen Blut

GCP-Refresherkurs 17.09.2013

Einreichung bei EK

NIS Klinische Prüfung

Wahl der NIS als Methode, ausführliche Begründung warum Methode der Wahl und nicht KP nach Phase IV

mit Modul 1 (Clinical Trial Application Form) und Modul 2 (deutsche „Synpose“)

schon im Anschreiben auf Studientyp

hinweisen und welche Gesetzmäßigkeiten (gemäß Berufsrecht nach §15 MBO-Ä) bei für die Beratung relevant sind

auf Formulierung des Studientitels achten (nicht Wirksamkeit, Kontrolliert,

randomisiert)

Wirksamkeit und Sicherheit

Studienleiter, Studienarzt, teilnehmender Arzt

Prüfer / LKP

Beobachtungsplan oder Anwendungsplan Prüfplan, Prüfprotokoll

Anzeigepflicht nach AMG gemäß 16. Novelle § 67 (6):

„Wer Untersuchungen durchführt, die dazu bestimmt sind, Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln, hat dies der zuständigen Bundesoberbehörde, der Kassenärztlichen Bundesvereinigung, dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen und dem Verband der privaten Krankenversicherung unverzüglich anzuzeigen.“ (bedeutet nicht Genehmigung !!!)

Dabei sind Ort, Zeit, Ziel und Beobachtungsplan der Anwendungsbeobachtung anzugeben sowie gegenüber der Kassenärztlichen Bundesvereinigung und dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen die beteiligten Ärzte namentlich zu benennen …

Bei KP:

Anzeige gemäß § 67 (1)

GCP-Refresherkurs 17.09.2013

Pharmakovigilanz ⇒ Unbedenklichkeitsprüfung (UBP)

Die Unbedenklichkeitsprüfung wird zur Verbesserung der Pharmakovigilanz neu in das AMG eingeführt.

§ 4 Abs. 34 AMG:

Eine Unbedenklichkeitsprüfung bei einem Arzneimittel, das zur Anwendung bei Menschen bestimmt ist, ist jede Prüfung zu einem zugelassenen Arzneimittel, die durchgeführt wird, um ein Sicherheitsrisiko zu ermitteln, zu beschreiben oder zu quantifizieren, das Sicherheitsprofil eines Arzneimittels zu bestätigen oder die Effizienz von Risikomanagement-Maßnahmen zu messen.

Post Authorization Safety Study (PASS) = Sicherheit (NIS)

§ 63f: Allgemeine Voraussetzungen für nicht-interventionelle UBP (vom Zulasser veranlasst),

Achtung ganz aktuell: nach 17. AMG-Novelle (August 2013) Abs.4 Satz 3 wird ersetzt, sowie §67(Anzeigepflicht) in Abs. 6 wird Satz 4 ähnlich lautend ersetzt)

§ 63g: Besondere Voraussetzungen für angeordnete nicht-interventionelle UBP (nach § 28 Abs. 3a und 3b AMG als Zulassungsauflagen durch BOB)

Safety reporting/Pharmakovigilanz

 Im Beobachtungsplan wird der Berichtsprozess über beobachtete unerwünschte Nebenwirkungen von den Studienärzten an den Auftraggeber der NIS (z. B. Studienleiter, Zulasser oder Behörde) festgelegt.

 Ausfüllen des Berichtsbogen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen nach

§ 62 AMG und Weiterleitung an BfArM oder PEI, eventuell Arzneimittelkommission der deutschen Apotheker

 Vorgehen nach Routinevorgabe (als würde aus der täglichen Praxis heraus gemeldet werden)

GCP- konformes Arbeiten (nach 11 GEP-Leitlinien der DAE v. 2004)

Beratung durch EK gemäß Berufsrecht nach §15 MBO-Ä

Hier besondere Beachtung von Datenschutz + PatInfo/Einwilligung:

 über Therapieentscheidung genügt ärztliche Aufklärung, es muss nicht das ganze Prozedere beschrieben werden, da Praxisstandard

 Umgang mit Patientendaten sollte ausführlicher beschrieben werden, Weitergabe an autorisierte Personen

Diskussionswürdig: Monitoring (risikoadaptiert)

 kein Monitoring: Mini Visits nur bei Auffälligkeiten, Stichproben

 reduziertes Monitoring: Fixe Zahl an Zentren

 vollständiges Monitoring: z. B. Bei Studien als Auflage zur Zulassung (PASS/PAES)

 Abschlussbericht nach 12 Monaten

 Publikationsmöglichkeit, Studienregistrierung (Transparenz)

Zusammenfassung



Eine NIS hat keinen Sponsor!



Der „Veranlasser“ der Studie ist der verantwortliche Studienleiter!

 Die Entscheidung einen Patienten in eine NIS einzubeziehen, hat klar getrennt von der Entscheidung über die Verordnung des AM zu erfolgen, d.h. erst Entscheidung ob therapiert wird, dann Entscheidung ob Patient eingeschlossen wird!

GCP-Refresherkurs 17.09.2013

Die Novellierung der RöV und der StrlSchV ist zum 01.11.2011 in Kraft getreten und beinhaltet wesentliche Änderungen im Bereich der Genehmigungsverfahren.

Die Strahlenanwendung im Rahmen von Klinischen Prüfungen bedarf einer Abgrenzung zwischen Heilkunde und medizinischer Forschung.

Nicht jede Strahlenanwendung in einer KP fällt automatisch in den Bereich der genehmigungsbedürftigen medizinischen Forschung.

Schlüsselfragen:

1. Würde der Proband die betreffende Anwendung auch dann erhalten, wenn er nicht an der Studie teilnimmt?

1. 2. Was ist der Primärzweck der Strahlenanwendung?

Heilkunde:

Reguläre Krankenversorgung des Einzelnen durch rechtfertigende Indikation des fachkundigen/behandelnden Arztes steht im Vordergrund

⇒ Nutzen-Risiko- Betrachtung für den Einzelnen

Medizinische Forschung

Weiterentwicklung der Heilkunde oder der medizinischen Wissenschaft steht im Vordergrund

⇒Nutzen-Risiko-Betrachtung für die Gesellschaft vs. dem Einzelnen

 Die Änderungen in der Novelle für den Bereich „medizinische Forschung“

sind in beiden Verordnungen im Wesentlichen identisch.

 Vereinfachtes Genehmigungsverfahren für die Anwendung der neu eingeführten „Begleitdiagnostik“ für medizinische Forschung

 Art und Umfang der Anwendung von Strahlung entsprechen dem Zweck des Forschungsvorhabens; gehen aber über den aktuellen Heilkunde- Standard hinaus

 Die zuständige Ethikkommission muss sich zur Frage äußern, ob sie für das beantragte Vorhaben ein ausführliches Genehmigungsverfahren für zwingend notwendig hält oder nicht!

 Versicherung die lt. AMG abgeschlossen wird ist ausreichend!

 Es werden Formblätter (A, C, D-BD, Anhang BD) für die Begleit- diagnostik durch das BfS für die Antragsstellung zur Verfügung gestellt

 Der Forschungs- und Kenntnisstand sollte so umfassend dargestellt werden, dass nachvollziehbar ist, dass die bisherigen Forschungsergebnisse und die medizinischen Erkenntnisse nicht ausreichend sind.

 Die Beantragung der Genehmigung beim BfS und der zustimmenden Bewertung bei der EK kann zeitgleich erfolgen.

 Die endgültige Genehmigung durch das BfS wird allerdings erst nach Einreichung der Bewertung durch EK erteilt, max. geplanter Bearbeitungszeitraum seitens BfS sind 3 Monate.

Versicherung (AMG §40, Abs.1 Nr.8, Abs.1b)

•

Neue Betriebshaftpflicht seit 01.01.2013 des Universitätsklinikums MD AöR durch Allianz Versicherung (Verwaltungsrundschreiben 05/2013 vom 28.01.2013)

•

Probandenversicherung (Gehrling) bleibt unverändert

→ Vorgehen bei klinische Prüfungen ändert sich nicht

•

Prüfplan und Patienteninformation werden zusammen mit Antragsformular aus dem Formular-Center (für KP nach MPG Antragsteile A+B ausfüllen) über Frau Schwarz (Stabstelle Recht) an den Versicherungsmakler ECCLESIA weitergeleitet

•

dort Entscheidung ob Probandenversicherung notwendig ist oder nicht (z.B. bei schon zugelassenen Produkten)

•

NIS: Betriebshaftpflicht reicht aus !!

Behörden-/EK-Kosten für eine Klinischen Prüfung mit AM

1. Kostenverordnung für die Zulassung von Arzneimitteln durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte und das Bundesamt für Verbraucherschutz und

Lebensmittelsicherheit (AMG-Kostenverordnung -AMGKostV) von 2008 - unter 12: Amtshandlungen im Rahmen klinischer Prüfungen

z.B. 12.1.3: KP mit zugelassenem AM = 1700 €

2. Kostenverordnung für Amtshandlungen des Paul-Ehrlich-Instituts nach dem Arzneimittelgesetz (PEI-KostV) von 2011

- §§ 4a, b, c (z.B. Genehmigung einer Phase IV Studie = 3000 €)

3. Kostenordnung der Ärztekammer Sachsen-Anhalt von 2010 - Punkt 4 Tätigkeit der Ethikkommission

4. Verwaltungskostengesetz des Landes Sachsen-Anhalt (VwKostG LSA) von 2010:

Gebühren für die Bewertung von klinischen Prüfungen von Arzneimitteln bei Menschen durch die EK

GCP-Refresherkurs 17.09.2013

VIELEN DANK FÜR IHRE

AUFMERKSAMKEIT

Quellen:

1. alle relevanten Gesetze (AMG) und Verordnungen (ICH-E6, GCP-V)

2. Internet-Seiten des BfS, BfArM, Arbeitskreis Medizinischer EK

3. Webinar „Änderung des AMG – Auswirkungen auf Klinische Prüfungen“

durch ZKS Köln am 17. Oktober 2012, Vortrag Dr. Andreas Stöhr

4. Seminar-Unterlagen FORUM Institut: Nicht-interventionelle Studien (April 2011)

5. Kodex für die Zusammenarbeit der pharmazeutischen Industrie mit Ärzten,

Apotheken und anderen Angehörigen medizinischer Fachkreise (FSA-Kodex §19) 6. Matthias Habeck (BfS) „Medizinische Forschung gemäß RöV/StrlSchV – Novelle 2011“ beim ZKS-Symposium „Risikobasierte Planung und Durchführung klinischer Studien“, Köln, 02.05.2012

GCP-Refresherkurs 17.09.2013