Archiv "Neu entdeckte Viren: Humanes Metapneumovirus und Coronavirus NL63" (20.01.2006)

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A118 Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 103⏐⏐Heft 3⏐⏐20. Januar 2006

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bwohl nur einige hundert Er- krankungsfälle beim Menschen beobachtet wurden, haben das SARS-Coronavirus und Vogel-Influen- zaviren in den letzten Jahren große Auf- merksamkeit erregt. Zu Recht wird be- fürchtet, dass ein erneuter Wirtswechsel auf den Menschen mit rascher weltwei- ter Ausbreitung möglich ist. Im Gegen- satz dazu sind zwei weitere neu charak- terisierte Viren, das humane Metapneu- movirus (hMPV) und das Coronavirus NL63 (CoV-NL63), kaum in den Blick- punkt geraten, obwohl viele Personen vermutlich bereits in der Kindheit von diesen Viren infiziert wurden.

Da sich auch das Ausbreitungsgebiet beider Viren über mehrere Kontinente erstreckt, handelt es sich bei diesen Vi- ren nicht um kürzlich auf den Men- schen übergesprungene Infektionen, sondern um neu entdeckte Viren, die schon länger zum menschlichen Erre- gerspektrum gehören. Infektionen mit beiden Viren treten häufiger in den Wintermonaten auf. Genaue Angaben zu Erkrankungshäufigkeiten sind auf-

grund jahreszeitlicher Schwankungen, geographischer Variationen und metho- discher Unterschiede in den Nachweis- verfahren bisher nicht möglich.

Eine retrospektive Studie, die Pro- ben eines Zeitraums von 25 Jahren um- fasste, machte das hMPV für zwölf Pro- zent aller unteren Atemwegsinfektio- nen bei Kindern verantwortlich (4).Wie in anderen Studien auch war damit hMPV nach dem Respiratory-Syncy- tial-Virus (RSV) das am zweithäufigsten nachgewiesene Virus (5, 6). Für hMPV- assoziierte Atemwegserkrankungen bei Kindern wird eine Inzidenz von fünf bis zwölf Prozent als realistisch angesehen (7). Allerdings weisen Daten aus Nor- wegen darauf hin, dass im Rahmen re- gionaler hMPV-Ausbrüche das Virus in mehr als 50 Prozent der wegen Atem- wegsinfektionen hospitalisierten Kin- der nachweisbar sein kann (8). Auch in Deutschland fand man bei hospitalisierten Kindern mit Atemwegsinfektionen einen hohen Anteil hMPV-positiver Proben (9), insbesondere bei intensivpflichtigen Patienten (10). Überra- schenderweise lag in der letztgenannten Studie der Anteil hMPV-positiver Pro- ben von nicht intensivpflichtigen Pati-

enten unter einem Prozent. Kürzlich veröffentlichte Untersuchungen deuten darauf hin, dass hMPV-Infektionen auch im Erwachsenenalter bedeutsam sind. Bei 6,9 Prozent der Patienten, die wegen einer akuten Exazerbation ihres Asthmas stationär versorgt wurden, ließ sich hMPV nachweisen (11). Auch bei Patienten mit malignen Erkrankun- gen des hämatopoetischen Systems wurde bei Auftreten respiratorischer Symptome in neun Prozent der Fälle eine hMPV-Infektion festgestellt (12).

Das CoV-NL63 scheint ebenfalls in allen Altersgruppen zu zirkulieren. Das Virus wurde in ausgewählten Proben- materialen in ungefähr ein bis fünf Pro- zent der untersuchten Fälle nachgewiesen (2, 3, 13). Die erste systematische Studie ergab, dass in Nasopharyngeal- sekret-Proben von Kindern unter drei Jahren, mit Verdacht auf Infektion der unteren Atemwege, das Virus in 5,2 Prozent der Proben nachweisbar war (14). Diese Proben wurden im Rahmen der PRI-DE-Studie von Dezember 1999 bis Oktober 2001 in vier Regionen Deutschlands prospektiv und popula- tionsbasiert von Kinderarztpraxen und Krankenhäusern gesammelt (15).

Neu entdeckte Viren:

Humanes Metapneumovirus und Coronavirus NL63

Zusammenfassung

Infektionen der Atemwege zählen zu den häu- figsten Erkrankungen, insbesondere in den er- sten Lebensjahren. Obwohl viele Viren und Bak- terien als mögliche Auslöser dieser Erkrankun- gen bereits bekannt sind, kann in vielen Fällen trotz intensiver Diagnostik kein Erreger als Ur- sache identifiziert werden. Ein Teil dieser ätiolo- gisch nicht geklärten Atemwegsinfektionen dürfte auf unbekannte oder erst kürzlich ent- deckte Erreger zurückzuführen sein. Bei Letzte- ren sind insbesondere das 2001 entdeckte hu- mane Metapneumovirus (hMPV) (1) und das erstmalig 2004 beschriebene Coronavirus NL63 (CoV-NL63) zu nennen. Ziel dieser Übersichtsar- beit ist es, erste Erkenntnisse zur medizinischen Relevanz dieser beiden Viren zusammenzufas- sen. Dabei zeigt sich, dass im Kindesalter Infek-

tionen mit diesen beiden Viren ähnlich häufig sind wie Infektionen mit Influenza- oder Parain- fluenzaviren. Vom assoziierten Erkrankungs- spektrum ähnelt hMPV dem Respiratory-Syncy- tial-Virus, wohingegen der Infektionsverlauf von CoV-NL63 am ehesten mit Parainfluenzavi- rus-Infektionen zu vergleichen ist.

Schlüsselwörter: Atemwegserkrankung, Me- tapneumovirus, Coronavirus, pädiatrische Er- krankung, Epidemiologie, Pneumonie

Summary

Emerging viruses – human metapneumo- virus and coronavirus NL63

Respiratory tract infections are a common cause of morbidity particularly in the early years of life.

Although many viruses and bacteria are known

to induce respiratory disease, in many cases no known pathogens can be identified despite extensive diagnostic attempts. Unknown or re- cently identified pathogens, such as the human metapneumovirus (hMPV) or the human coro- navirus NL63 (CoV-NL63) may account for some cases. This review summarizes early findings on the clinical impact of these two viruses. There is evidence that infections with both viruses occur in childhood with similar frequency to influenza or parainfluenza virus infections. Clinical symp- toms associated with hMPV infection mirror tho- se of respiratory-syncytial-virus infections, while the course of CoV-NL63 infections seems to mi- mic parainfluenza virus infections.

Key words: respiratory tract infections, meta- pneumovirus, coronavirus, pediatric disease, epidemiology, pneumonia

Abteilung für Molekulare und Medizinische Virologie (Lei- ter: Prof. Dr. med. Klaus Überla), Ruhr-Universität, Bochum

Klaus Überla

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Damit dürften symptoma- tische Atemwegsinfektionen mit hMPV und CoV-NL63 bei Kindern zwar seltener als RSV-Infektionen, aber doch ähnlich häufig wie Influenza- virus- und Parainfluenzavirus- Infektionen vorkommen (Gra- fik) (14, 15).

Klinische Symptomatik

Das Spektrum der klinischen Symptome (Tabelle), die mit der hMPV-Infektion bei Kin- dern assoziiert sind, reicht von leichten Infektionen der oberen Atemwege bis hin zu schweren Pneumonien (16).

Wegen der schweren Verläu- fe dürfte sich bei kleinen Kin- dern die klinische Problema- tik der hMPV-Infektion des- halb nicht von der der RSV-

Infektion unterscheiden. In einigen Studien wurden besonders schwere Verläufe bei Koinfektion mit RSV und hMPV festgestellt (10, 17). Dies muss jedoch noch geklärt werden, weil dieser Zusammenhang in anderen Studi- en nicht beobachtet wurde (4, 18).

Ebenfalls kontrovers diskutiert wird die Frage, ob hMPV zur Exazerbation von Asthma führt (5, 10, 19).

Das CoV-NL63 scheint bei Kindern vorwiegend zu leichter verlaufenden Atemwegsinfektionen zu führen. Da- für spricht, dass das Virus, wie Pa- rainfluenzaviren, häufiger in Patien- tenproben aus dem ambulanten Be- reich (7,9 Prozent) als in Proben von hospitalisierten Kindern (3,2 Prozent) nachgewiesen wurde (14). Im Gegen- satz dazu wird RSV häufiger in Proben von stationär behandelten Kindern entdeckt (15). Schwere Atemwegsin-

fektionen, einschließlich Pneumonien, bei denen nur CoV-NL63 nachweisbar war, wurden jedoch sowohl bei Kin- dern als auch bei Erwachsenen doku- mentiert (2, 3, 13). In eigenen Untersu- chungen fand man bei kleinen Kindern mit Erkrankung der unteren Atemwe- ge eine auffällige Assoziation mit Krupp (14): Über 17 Prozent aller Na- sopharyngealsekret-Proben von Kin- dern mit Krupp enthielten CoV-NL63;

ohne Krupp kam das Virus nur in 4,2 Prozent der Fälle vor. Die Assoziation zwischen CoV-NL63-Infektion und Krupp blieb auch bestehen, wenn nur Proben mit hoher Viruslast einbezogen und Fälle ausgeschlossen wurden, in denen ein weiterer Atemwegserreger nachgewiesen wurde. Von allen untersuchten Viren war CoV-NL63 damit das am häufigsten bei an Krupp er- krankten Kindern nachgewiesene Vi-

rus. Allerdings stammen die meisten der untersuchten Proben aus dem Win- ter 2000/2001, sodass nicht ausgeschlossen werden kann, dass die CoV- NL63-Aktivität in anderen Jahren ge- ringer ist, wenn – wie für andere virale Atemwegserreger beobachtet – peri- odische Schwankungen mit Erkran- kungsgipfeln im Abstand von zwei bis drei Jahren auftreten.

Labordiagnostik

Aufgrund des breiten, uncharakte- ristischen Symptomenspektrums kann die Infektion mit beiden Viren nur labordiagnostisch erfasst werden.

Nukleinsäure-Nachweisverfahren sind für beide Erreger publiziert und werden genutzt. Für den hMPV-RNA- Nachweis ist vor kurzem der erste kommerzielle Test auf den Markt ge- kommen. Der quantitative Nachweis, der meist durch „real-time“-PCR-Ver- fahren erfolgt, spricht bei hoher Virus- beladung für die klinische Relevanz des nachgewiesenen Erregers. Da spezifische Therapien für hMPV- und CoV-NL63-Infektionen bisher nicht verfügbar sind, dürfte aufgrund feh- lender therapeutischer Konsequenzen der spezifische Erregernachweis in Anbetracht der damit verbundenen Kosten meist nicht gerechtfertigt sein.

Eine Indikation für den Nachweis ist daher im Wesentlichen in der ätiologi- schen Klärung zu sehen, die bei schweren Verläufen anzustreben ist. Nur da- durch können erste Erfahrungen mit experimentellen Therapieansätzen ge- wonnen werden.

Ob der Nachweis von Antikörpern gegen diese Erreger sinnvoll ist, kann gegenwärtig nicht beurteilt werden.

Auch wenn bei typischer Symptomatik einer viralen Atemwegsinfektion eine Antibiotikatherapie primär nicht indi- ziert ist, könnte die Versuchung, Anti- biotika einzusetzen, bei erfolgreichem Nachweis eines viralen Erregers klei- ner sein als bei einer ätiologisch unkla- ren Infektionserkrankung. Der Virus- nachweis könnte so zu einer Redukti- on des Antibiotikaverbrauchs beitra- gen. Es stellt sich weiterhin die Frage, ob zur Verhinderung nosokomialer Übertragungen, wie für RSV disku- M E D I Z I N

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Anteil an Virus-positiven Proben von Kindern mit unte- ren Atemwegsinfektionen in Deutschland. Die Werte wurden Publikationen (9, 10, 14, 15) entnommen. hMPV, humanes Metapneumovirus; CoV-NL63, Coronavirus NL63; INF-A INF-B, Influenzavirus A und B; PIV 1–3, Pa- rainfluenzavirus 1–3; RSV-A+B, Respiratory-Syncytial-Vi- rus A und B

Grafik

´ Tabelle ¹

Durch die Viren hervorgerufene klinische Symptomatik

Virus Assoziierte klinische Symptomatik

Humanes Metapneumovirus Bronchiolitis, Tracheobronchitis, Pneumonie, Krupp, Rhinitis, (hMPV) Exazerbation des Asthmas (Schweregrad vergleichbar zur

Infektion mit dem Respiratory-Syncytial-Virus)

Coronavirus NL63 Krupp, Bronchiolitis, Tracheobronchitis, Pneumonie, Rhinitis (CoV-NL63) (Schweregrad vergleichbar der Parainfluenzavirus-Infektion)

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tiert, eine räumliche Trennung hMPV- positiver und hMPV-negativer Patien- ten auf pädiatrischen Stationen vor- teilhaft ist. Das Fehlen eines entspre- chenden hMPV-Schnelltests spricht gegen entsprechende Maßnahmen.

Therapieansätze

Da das hMPV nahe verwandt zu RSV ist, wurden gegen RSV gerichtete anti- virale Substanzen auch auf ihre Akti- vität gegen hMPV untersucht. Sowohl Ribavirin als auch NMSO3, ein mögli- cher Attachment-Inhibitor, hemmen die Replikation von hMPV in Zellkul- tur (20).

Die Verwandtschaft zum SARS- Coronavirus könnte die Entwicklung von Medikamenten gegen das CoV- NL63 beschleunigen. Um in die Zellen einzudringen, binden die Spike-Protei- ne beider Viren an dasselbe zelluläre Oberflächenprotein, dem „angiotensin-converting enzyme 2“ (ACE2)(21, 22). Erste Inhibitoren, die durch Bin- dung an ACE2 die Interaktion von ACE2 mit dem Spike-Protein von SARS verhindern, wurden bereits identifiziert (23) und könnten mögli- cherweise auch CoV-NL63 hemmen.

In Analogie zu den Fusionsinhibitoren von HIV wurden erste Fusionsinhi- bitoren für das SARS-Coronavirus entwickelt (24). Die Hemmung der für die Fusion der Virusmembran mit der Zellmembran wichtigen „six helix bundle“-Struktur des Spike-Proteins dürfte auch eine viel versprechende Strategie zur Entwicklung von Medi- kamenten gegen eine CoV-NL63-In- fektion darstellen.

Fazit

Im Kindesalter führen CoV-NL63 und hMPV häufig zu Atemwegsinfektio- nen unterschiedlichen Ausprägungs- grades. CoV-NL63 wird besonders häufig bei Krupp gefunden. Bei Er- wachsenen scheint hMPV eine Rolle bei der Exazerbation von Asthma zu spielen. Schwere hMPV-assoziierte In- fektionsverläufe werden insbesondere bei Immundefizienten und gebrechli- chen Patienten im fortgeschrittenen

Lebensalter beobachtet. Zur Bedeu- tung der CoV-NL63-Infektion im Er- wachsenenalter liegen bisher keine Er- kenntnisse vor. Weitere Untersuchun- gen sind für beide Viren nötig, um das gesamte Spektrum der assoziierten Er- krankungen und Risikofaktoren für schwere Verläufe zu identifizieren.

Für seine Diskussionsbereitschaft danke ich Herrn Prof.

Dr. med. U. Schauer.

Manuskript eingereicht: 26. 9. 2005, revidierte Fassung angenommen: 10. 11. 2005

Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2006; 103(3): A 118–20.

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Anschrift des Verfassers:

Prof. Dr. med. Klaus Überla

Abteilung für Molekulare und Medizinische Virologie Ruhr-Universität Bochum

Universitätsstraße 150 44780 Bochum

E-Mail: klaus.ueberla@ruhr-uni-bochum.de M E D I Z I N

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