Archiv "Basalzellkarzinom – Therapieoptionen für den häufigsten Hautkrebs" (30.05.2014)

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ÜBERSICHTSARBEIT

Basalzellkarzinom – Therapieoptionen für den häufigsten Hautkrebs

Carola Berking, Axel Hauschild, Oliver Kölbl, Gerson Mast, Ralf Gutzmer

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Das Basalzellkarzinom (BZK) ist mit einer jährlichen Inzidenz von 70 bis > 800 Neuerkrankungen pro 100 000 Einwohner sehr häufig und stellt mit etwa 80 % den größten Anteil an allen Fällen von hellem Hautkrebs dar. Ei- ne Metastasierung ist extrem selten. Für die verschiedenen Subtypen und Sta- dien sind unterschiedliche Therapieansätze verfügbar.

Methoden: Es wurde eine selektive Literaturrecherche mit Berücksichtigung von Medline und der Leitlinie der US-amerikanischen Krebsgesellschaft sowie der deutschen Leitlinien zum BZK und zur Hautkrebsprävention durchgeführt.

Ergebnisse: Goldstandard mit 5-Jahres-Rezidivraten in der Gesichtsregion von unter 3 % ist die operative Entfernung des BZK mit histologischer Schnittrand- kontrolle. Für oberflächliche BZK stehen zugelassene Wirkstoffe wie Imiquimod (Vollremissionsraten 82–90 %) und 5-Fluorouracil topisch (80 %) sowie die photodynamische Therapie (71–87 %) zur Verfügung. Weitere ablative Verfah- ren (Laser, Kryochirurgie) sind im Einzelfall möglich. Für invasivere BZK ist bei Inoperabilität die Strahlentherapie eine Alternative mit 5-Jahres-Tumorkontroll- raten von 89–96 %. Seit kurzem stehen für lokal fortgeschrittene oder metastasierende BZK Wirkstoffe zur Verfügung, die einen intrazellulären Signalweg hemmen. Vismodegib zeigte in klinischen Studien der Phase I und II objektive Ansprechraten von 30–55 % und Tumorkontrollraten von 80–90 %. Die Zulas- sung von Vismodegib basierte auf einer nicht randomisierten Studie ohne Kon- trollarm. Das Nebenwirkungsspektrum umfasst Muskelkrämpfe (71 %), Haar- ausfall (65 %), Geschmacksstörungen (55 %) und Teratogenität.

Schlussfolgerung: Die etablierten Standardtherapien sind in der Regel sehr wirksam. Bei lokal fortgeschrittenen BZK, bei denen weder eine Operation noch eine Strahlentherapie infrage kommen, ist Vismodegib eine neu zugelassene Therapieoption.

►Zitierweise

Berking C, Hauschild A, Kölbl O, Mast G, Gutzmer R: Basal cell carcinoma—treatments for the commonest skin cancer.

Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 389–95. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0389

D

as Basalzellkarzinom (Basaliom, BZK) ist der häufigste Krebs beim hellhäutigen Menschen und nimmt weiterhin stark zu (1–3). Nicht zuletzt im Rahmen des gesetzlichen Hautkrebsscreenings sind Ärzte verschiedener Fachrichtungen vermehrt mit dem BZK konfrontiert, welches etwa 80 % aller Fäl- le von hellem Hautkrebs ausmacht. Das BZK wird durch seine helle Farbe und geringe Symptomatik häufig verkannt und entwickelt sich durch sein lang- sames Wachstum über Monate bis Jahre. Eine Metas- tasierung ist extrem selten mit einer geschätzten In- zidenz von 0,0028–0,55 % (4). Durch das invasive Wachstum können jedoch Knorpel- und Knochenge- webe zerstört und lebenswichtige Strukturen (Haupt- gefäße, ZNS) erreicht werden – mit letalem Verlauf.

Daher ist die Früherkennung von besonderer Bedeu- tung (5). Standardtherapie ist die komplette operative Entfernung. Bei Inoperabilität oder postoperativ zu erwartenden funktionell einschränkenden oder äs- thetisch entstellenden Ergebnissen ist die Strahlen- therapie eine Alternative. In den letzten Jahren wurden weitere Therapien entwickelt, die insbesondere bei lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden BZK (medikamentös-systemisch) sowie bei ober- flächlichen BZK (medikamentös-topisch) zum Ein- satz kommen (6, 7). Diese vielfältigen Therapieop- tionen sollten in der interdisziplinären Versorgung von Patienten mit sporadisch oder hereditär auftre- tendem BZK bedacht werden.

Epidemiologie, Risikofaktoren und Subtypen Das BZK ist mit weltweit etwa zwei Millionen Neu- erkrankungen jährlich der häufigste nicht gutartige Tumor bei hellhäutigen Menschen (5, 7). Er hat mit 80 % den größten Anteil am hellen Hautkrebs und tritt zunehmend auch bei jüngeren Patienten (< 40 Jahre) auf, wobei das Durchschnittsalter bei Erstdi- agnose 60 Jahre beträgt (3, 8). Die Inzidenz wurde in einer kürzlich publizierten Metaanalyse (1) regional unterschiedlich angegeben mit 115 BZK in Großbri- tannien, 70–80 BZK in Deutschland, der Schweiz und Italien, 170 BZK in den USA und > 800 BZK in Australien (jeweils bezogen auf 100 000 Personen- jahre). Die Inzidenz hat innerhalb der letzten 30 Jah- re um mindestens das 2- bis 3-fache zugenommen (2, 3). Prädilektionsstelle ist der chronisch lichtexpo- nierte Kopf-Hals-Bereich, aber auch am Rumpf kommt das BZK häufig als multizentrisch-oberfläch-

Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie, Klinikum der Universität München (LMU):

Prof. Dr. med. Berking

Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Kiel:

Prof. Dr. med. Hauschild

Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie, Universitätsklinikum Regensburg: Prof. Dr. med. Kölbl Klinik und Poliklinik für Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie, Klinikum der Universität München (LMU):

Dr. med. Dr. med. dent. Mast

Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie, Medizinische Hochschule Hannover:

Prof. Dr. med. Gutzmer

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lich wachsender Subtyp vor. Neben hellem Hauttyp und UV-Strahlung stellen Immunsuppression, Arsen- exposition, Narben und Erbkrankheiten wie nävoides BZK-Syndrom (syn. Gorlin-Goltz-Syndrom) und Xeroderma pigmentosum Risikofaktoren dar (6, 9) (Tabellen 1 und 2).

Klinisch beziehungsweise histologisch unter- scheidet man den mit rund 50 % am häufigsten vor- kommenden Subtyp, das solide (synonym: noduläre) BZK, von den infiltrativ wachsenden Varianten (sklerodermiforme BZK und mikronoduläre BZK) und vom multizentrisch-oberflächlichen BZK (syn.:

Rumpfhautbasaliom) mit einer Häufigkeit von jeweils etwa 25 % (6). Weitere seltenere Formen stellen das pigmentierte BZK (1 %) und verwilderte, ul- zerierend-destruierend wachsende Subtypen (Ulcus terebrans, Ulcus rodens) dar. In Abhängigkeit vom Wachstumsmuster und von der Lokalisation stehen verschiedene Therapieoptionen zur Verfügung, die im Folgenden vorgestellt werden (Tabelle 3).

Ziel dieser Arbeit ist es dabei, einen Überblick über die aktuellen Therapiemöglichkeiten des BZK

zu geben. Hierfür wurde eine selektive Literatur - recherche in der Datenbank PubMed, zuletzt im Januar 2014, mit den Stichwörtern „basal cell carcinoma“ und „randomized controlled trial“ sowie

„epidemiology“, „hedgehog inhibitor“, „review“,

„photodynamic therapy“, „imiquimod“, „5-fluoro - uracil“, „radiation therapy“ durchgeführt. Außerdem fanden die aktuelle S2-Leitlinie zum BZK und die S3-Leitlinie zur Hautkrebsprävention Berücksich - tigung (5, 7).

Operative Therapie

Die Therapie der ersten Wahl ist die vollständige Re- sektion des BZK. Vor allem im Gesicht an „Problem- lokalisationen“, zum Beispiel im Bereich der Augen, Lippen und Nase, hat sich die mikroskopisch-kontrollierte (syn.: mikrografische) Chirurgie (MKC,

„Mohs surgery“) mit systematischer histologischer 3-D-Randschnittkontrolle etabliert (7). Durch die Kennzeichnung der Ränder, an die der Tumor bei mi- kroskopischer Beurteilung angrenzt, können – unter Schonung der angrenzenden gesunden Haut – geziel- te Nachexzisionen erfolgen. Die MKC hat zu einer deutlichen Senkung der Rezidivquoten von 3–4,1 % auf 2–2,5 % bei Primärtumoren und von 3–12,1 % auf 0–2,4 % bei Rezidivtumoren geführt (14, 15).

Alternativ wird die Exzision mit tumoradaptiertem Sicherheitsabstand und konventioneller Histologie durchgeführt. Da bei den infiltrativen Subtypen mit höheren Rezidivquoten gerechnet werden muss, wird bei der konventionellen Chirurgie ein größerer Si- cherheitsabstand (0,3–1 cm) empfohlen. Bei multizentrisch-oberflächlichen BZK im Stamm- und Ex- tremitätenbereich kann in Ausnahmefällen eine horizontale Exzision („Shave-Exzision“) mit konventioneller Histologie erwogen werden.

Auch wenn es keine kontrollierten randomisier - ten Studien zur Operation des BZK im Vergleich zu nichtoperativen Therapieoptionen gibt, wird die Operation als Therapie der ersten Wahl in den Leitli- nien empfohlen. Neben der geringen Rezidivrate besteht der Vorteil der chirurgischen Therapie in dem zeitlich effektiven und kontrollierten Eingriff und in der histologischen Kontrolle. Zudem ist die Therapie unabhängig von der Compliance der Patienten.

Nachteile sind die üblichen Operationsrisiken, ästhe- tisch oder funktionell störende Narben und Pigmen- tierungsveränderungen sowie mögliche Wundhei- lungsstörungen. Pigmentierungsveränderungen kön- nen sowohl eine Hypo- als auch eine Hyperpigmen- tierung sein im Vergleich zur gesunden Haut.

Strahlentherapie

Die Strahlentherapie wird bei lokaler Inoperabilität aufgrund der Größe oder Lage des BZK oder bei all- gemeiner Inoperabilität aufgrund von Begleiterkran- kungen oder fehlender Bereitschaft des Patienten zur OP durchgeführt. Eine weitere Indikation stellt eine inkomplette chirurgische Exzision des BZK (R1, R2) ohne Möglichkeit einer Nachresektion dar.

TABELLE 1

Risikofaktoren für das Auftreten von BZK (10–12)

BZK, Basalzellkarzinom; OR, Odds Ratio; KI, Konfidenzintervall;

RR, relatives Risiko; k. A., keine Angabe Risikofaktor

heller Hauttyp (I und II) intermittierende UV-Exposition (Sonnenbrände)

BZK in der Eigenanamnese therapeutische ionisierende Strahlung

genetische Syndrome wie nävoides BZK-Syndrom;

Xeroderma pigmentosum chronische Arsenexposition Immunsuppression

Risiko

OR 5,1 (95-%-KI: 1,4–11,3) im Vergleich zu Hauttyp IV OR 1,4 (siehe Tabelle 2) 3-Jahres-Risiko 44 % (33–70 %)

RR 2,3 (95-%-KI: 1,7–3,1) Auftreten von multiplen BZK schon im Kindesalter möglich k. A.

k. A.

TABELLE 2

Relatives Risiko* (mit 95-%-KI) für das Auftreten von BZK bei unterschiedlichen Sonnenexpositionen (13)

* im Vergleich zu Kontrollgruppen mit möglichst niedriger Exposition 95-%-KI, 95-%-Konfidenzintervall; BZK, Basalzellkarzinom; RR, relatives Risiko

Art der Sonnenexposition gesamt (kumulativ) beruflich

nichtberuflich oder intermittierend Sonnenbrand in jedem Alter

RR für BZK 0,98 (0,68–1,41) 1,19 (1,07–1,32) 1,38 (1,24–1,54) 1,40 (1,29–1,51)

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Gemäß der Empfehlung der S2K-Leitlinie werden in der Hochvolttherapie (Elektronen, Photonen) Pri- märtumoren zumeist mit Einzeldosen von 2–3 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 60–70 Gy bestrahlt, nach R1-Resektion mit Gesamtdosen von 50–60 Gy und nach R2-Resektion von 60–70 Gy (7).

In der Orthovolttherapie (weiche Röntgenstrah- len) kommen höhere Einzeldosen (zum Beispiel 5 Gy) bei niedrigeren Gesamtdosen zum Einsatz.

Durch die Verwendung moderner Bestrahlungstech- niken (Intensitäts-modulierte Strahlentherapie, Tomotherapie) ist man heute in der Lage, auch große Tumoren oder Tumoren an ungünstigen Lokalisatio- nen (zum Beispiel periorbital) zu bestrahlen (16, 17).

In größeren retrospektiven Behandlungsserien werden in Abhängigkeit von der Tumorgröße lokale 5-Jahres-Kontrollraten von 96,1 % (T1), 95,6 % (T2) und 88,6 % (T3) angegeben (18). Obgleich die frü- her beschriebenen stärkeren lokalen Spätfolgen (zum Beispiel chronische Radiodermatitis) bei der heute üblichen Bestrahlungsplanung keine Bedeutung mehr haben (19), muss bei Indikationsstellung gera- de bei jüngeren Patienten das theoretische Risiko ra- diogen induzierter Sekundärmalignome berücksich- tigt werden. Eine Kontraindikation besteht generell bei nävoidem BZK-Syndrom und Xeroderma pigmentosum.

Kryochirurgie (Stickstoff) und ablative Lasertherapie

Für kleine und oberflächliche Basalzellkarzinome wird gelegentlich noch die Kryochirurgie mit flüssi- gem Stickstoff (–196 °C) im direkten Kontakt- oder offenen Sprayverfahren durchgeführt. Die Abhei- lungsraten lagen in zwei randomisierten kontrollier-

ten Studien bei 85–95 % (20, 21). Allerdings ist in der klinischen Praxis die Durchführung individuell sehr unterschiedlich und nicht standardisiert. In der Regel liegt die Applikationsdauer im 10- bis 20-Se- kundenbereich.

Als Nebenwirkungen treten örtlich bei 20–50 % der behandelten Patienten Schmerzen, Erythem, Bla- sen und Krusten auf, und die Abheilung erfolgt unter Hinterlassung von Hypopigmentierungen und gege- benenfalls Narben, was neben der fehlenden histologischen Kontrolle einen weiteren Nachteil dieses Verfahrens darstellt (20).

Ähnlich verhält es sich mit der ablativen Laserthe- rapie, die zum Beispiel mit CO₂-Laser oder Erbi- um:YAG-Laser durchgeführt wird.

TABELLE 3

Therapieoptionen des Basalzellkarzinoms Subtyp

solide/sklerodermiform

oberflächlich-multizentrisch

lokal fortgeschritten, Chirurgie nicht geeignet/kontraindiziert

Therapieform Operation

Operation Kryochirurgie

Laserchirurgie 5-Fluorouracil Imiquimod photodynamische Therapie Strahlentherapie Hedgehog-Inhibitoren, systemisch oral

Beschreibung

Exzision im gesunden Gewebe bzw. mit 0,3–1 cm Sicherheitsabstand;

im Gesichtsbereich: mikroskopisch-kontrollierte Chirurgie Exzision wie oben, ggf. horizontale Exzision

flüssiger Stickstoff, Applikation im direkten Kontakt- oder Sprayverfahren

ablative Lasersysteme (CO₂, Erbium:YAG) 5 % Creme 2-mal täglich für 3–12 Wochen 5 % Creme 5-mal/Woche für 6 Wochen MAL-PDT, 2 Zyklen im Abstand von 1–4 Wochen Hochvolttherapie (Einzeldosis 2–3 Gy bis Gesamtdosis von 60–70 Gy)

Vismodegib 150 mg täglich

LDE225 (nicht zugelassen) 200–800 mg täglich

Abbildung 1: Oberflächlich-multizentrisches Basalzellkarzinom axillär, a) vor und b) nach photodynamischer Therapie

a b

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Topische medikamentöse Therapien

Verschiedene Wirksubstanzen stehen in einer topischen Formulierung zur Therapie von oberflächlich wachsenden BZK zur Verfügung.

Der Immunmodulator Imiquimod bindet an den Toll-like-Rezeptor-7 und induziert dabei die Freiset- zung von pro-inflammatorischen Zytokinen, wie IFN-alpha, TNF-alpha und IL-12. Imiquimod ist als 5%ige Creme zur Behandlung kleiner (< 7,25 cm²) superfizieller BZK zugelassen und wird über sechs Wochen fünfmal pro Woche über Nacht auf die Haut aufgetragen. Die histologisch kontrollierte komplette Abheilungsrate lag in der randomisierten kontrollierten Zulassungsstudie bei etwa 80 % (22).

Die topische photodynamische Therapie (PDT) mit 5-Aminolävulinsäure bzw. mit seinem Methyles- ter (MAL, 160 mg/g Creme) in Kombination mit Rotlicht stellt eine weitere Therapieoption von BZK dar (Abbildung 1). Die MAL-Creme wird auf das BZK aufgetragen und mittels Okklusivverband für drei Stunden dort belassen. In den Tumorzellen wird während dieser Zeit vermehrt Photosensibilisator (Protoporphyrin IX) synthetisiert, der durch die an- schließende Belichtung mit Rotlicht eine Reaktions- kette anstößt mit der Bildung von reaktiven Sauer- stoffspezies, die zytotoxisch wirken. Die PDT für BZK sollte im Abstand von 1–4 Wochen wiederholt werden. Eine komplette Remission zeigte sich in einer randomisierten kontrollierten Studie für ober- flächliche BZKs in 92 % (23).

Das Zytostatikum 5-Fluorouracil ist als 5%ige re- zeptpflichtige Creme erhältlich und soll zweimal täglich für 3–12 Wochen bis zum Auftreten von Ero- sionen aufgetragen werden. Obwohl das Präparat

schon seit vielen Jahren auf dem Markt ist, lagen bis- lang keine prospektiv randomisierten Studien zu den Abheilungs- und Rezidivraten vor.

In einer 2013 publizierten, multizentrischen, einfach verblindeten, kontrollierten und randomisierten Ver- gleichsstudie mit 601 Patienten mit oberflächlichen BZK betrugen die kompletten Abheilungsraten für Imi- quimod 83 %, für 5-Fluorouracil 80 % und für MAL- PDT 73 % (24). In einer systematischen Übersichtsar- beit über klinische Studien zur Therapie von oberfläch- lichen BZK werden durchschnittliche Abheilungsraten für Imiquimod von 86 % (95-%-Konfidenzintervall 82–90 %) und für PDT von 79 % (71–87 %) angegeben, während für 5-Fluorouracil die Studiendatenlage zu gering war (21). Vorteile der topischen Cremebe- handlung und der PDT sind die narbenfreie Abheilung und die Möglichkeit einer Flächentherapie. Nachteile von 5-Fluorouracil und Imiquimod sind die zum Teil sehr stark entzündlichen und erosiven Reaktionen (obwohl diese im Hinblick auf die antitumorale Wirkung vorteilhaft sind) nach individuell sehr unterschiedlichen Zeiträumen (mehrere Tage bis mehrere Wochen) und die Abhängigkeit von einer guten Compliance der Patienten. Nachteile der PDT sind die Schmerzhaftig- keit während der Bestrahlung und die über 1–2 Wochen andauernden örtlichen Reaktionen (Rötung, Erosionen, Pusteln, Verschorfung).

Nachteile sämtlicher topischer Cremeanwendungen und der PDT sind die fehlende histologische Kontrolle und die begrenzte Eindringtiefe, so dass die Gefahr von verbleibenden Tumorresten in der Tiefe mit dem Risiko eines klinisch spät zu erkennenden Rezidivs in Anbe- tracht der oben angegebenen Erfolgsraten nicht unter- schätzt werden darf.

GRAFIK Hedgehog-Signal-

weg: Der in der Embryogenese wichtige Hedgehog- Signalweg ist in adulten Zellen in der Regel inakti- viert. Dargestellt sind Mutationen (rote Umrandung), die zu einer Aktivie- rung des Hedgehog- Signalwegs in ein Basalzellkarzinom führen, und Inhibi- toren, die diesen Signalweg hemmen (graue Umrandung).

PTCH, Patched;

SMO, Smoothened;

SHH, Sonic Hedge- hog; SUFU, Sup- pressor of Fused;

Gli, Gli-Transkrip - tionsfaktoren (mo- difiziert nach [27])

aktivierende Mutation

SMO

SHH PTCH1

PTCH-Verlust oder inaktivierende

Mutation Zellmembran

Cyclopamin Vismodegib LDE225 (Sonidegib)

SUFU Gli 1/2/3

aktivierende Mutation?

Zellkern

GLI 1/2/3 Zielgene Wachstum/Überleben

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von BZK unter der täglichen Einnahme von 150 mg Vismodegib bestätigt: Bei 63 Patienten mit lokal fortgeschrittenem BZK betrug die objektive Ansprechrate 43 % (13 komplette und 14 partielle Remissionen) und in weiteren 38 % wurde eine Stabilisierung der Erkrankung (Tumorgrößenänderung ≤ 30 %) erreicht (35). Bei 33 Patienten mit metastasiertem BZK lagen die objektive Ansprechrate bei 30 % und die Stabili- sierungsrate bei 64 %. Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 9,5 Monaten in beiden Kohorten.

Von Prof. A. Sekulic aus den USA (globaler Studien- leiter der ERIVANCE-Zulassungsstudie) wurde auf dem amerikanischen Onkologie-Kongress (ASCO) im Juni 2013 ein 18-Monats-Update vorgestellt. Hier betrug beim lokal fortgeschrittenen BZK die mediane Behandlungszeit 12,7 Monate, beim metastasierenden BZK waren es 13,3 Monate. Die mediane Dauer des Therapieansprechens lag beim lokal fortgeschrittenen BZK bei 20,3 Monaten, für das metastasierende BZK bei 14,7 Monaten, bei allen Patienten zusammenge- fasst bei 16,8 Monaten. Gründe des Therapieabbruchs waren Krankheitsprogress (16 % lokal fortgeschrittenes beziehungsweise 53 % metastasiertes BZK), uner- wünschte Nebenwirkungen (29 % beziehungsweise 15 %) oder Patientenwille (41 % beziehungsweise 15 %).

Die Ergebnisse dieser Phase-I- und Phase-II-Stu- dien haben zur Zulassung von Vismodegib durch die Systemische medikamentöse Therapie

Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren

Für die Pathogenese von BZK spielt der durch Muta- tionen aktivierte Hedgehog-Signalweg eine entschei- dende Rolle (Grafik) (25–29). Die topische Anwen- dung der Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren Cyclopa- min und LDE225/Sonidegib am Menschen hat zur Verkleinerung von BZK geführt (30, 31). Die erste erfolgreiche systemische Gabe erfolgte mit dem Hedgehog-Signalweg-Inhibitor Vismodegib (32).

Mit LDE225/Sonidegib (33), Cur61414, IPI-926, BMS-833923, TAK-441 sowie Itraconazol (34) be- finden sich weitere Hedgehog-Signalweg-Inhibito- ren in der klinischen Testung.

Klinische Studienergebnisse mit Vismodegib

Die Wirksamkeit von Vismodegib wurde erstmals 2009 in einer Phase-I-Dosisfindungsstudie gezeigt, bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metas- tasierten BZK, die für eine operative Therapie oder Strahlentherapie nicht mehr geeignet waren (32). Die orale Einnahme von Vismodegib führte bei 18 von 33 Patienten (55 %) zu einer objektiv gemessenen Tumorverkleinerung beziehungsweise zu einer Voll- remission in zwei Fällen.

In einer darauffolgenden Phase-II-Studie ERIVAN- CE BCC (Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal cell carcinoma) wurden die Ansprechraten

a

c

b

d

Abbildung 2: Sporadisch aufgetretenes, lokal fortgeschrittenes Basalzellkarzinom an der Kopfhaut einer 89-jährigen Patientin a) vor und b) 10 Wochen nach Therapie mit dem Hedgehog-Signalweg-Inhibitor Vismodegib. Multiple BZK am Rücken eines 62-jährigen Patienten mit nävoidem BZK-Syndrom c) vor und d) 8 Monate nach Beginn einer Therapie mit dem Hedgehog-Signalweg-Inhibitor LDE225. Die sebor- rhoischen Keratosen haben sich unter der Therapie nicht verändert.

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Food and Drug Administration in den USA am 30.01.2012 geführt. Die European Medicines Agen- cy (EMA) hat am 12.07.2013 für Vismodegib die eu- ropaweite Zulassung erteilt zur Behandlung von er- wachsenen Patienten mit symptomatischen metastasierenden oder lokal fortgeschrittenen BZK, die nicht für Chirurgie oder Strahlentherapie geeignet sind. Diese Zulassung beruht auf einer nichtrando - misierten Studie ohne Kontrollarm (35). Der Ge- meinsame Bundesausschuss hat am 06.02.2014 be- schlossen, dass ein Zusatznutzen von Vismodegib gegenüber Best-Supportive-Care bei Patienten mit symptomatischem metastasiertem BZK nicht belegt ist und bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem BZK, für die weder eine Operation noch eine Strah- lentherapie geeignet ist, Anhalt für einen geringen Zusatznutzen besteht (www.g-ba.de). Die Therapie- kosten für Vismodegib (Apothekenabgabepreis) lie- gen bei 113 172,16 Euro pro Jahr (Stand: Februar 2014).

In einer weiteren Phase-II-Studie wurden 41 Pa- tienten mit nävoidem BZK-Syndrom untersucht, die mindestens 10 BZK bis zwei Jahre vor Einschluss in die Studie hatten (36). Im Vergleich zur Plazebo- Gruppe war unter Vismodegib-Therapie das Neuauf- treten von BZK (2 versus 29 Fälle pro Gruppe und Jahr) signifikant geringer. Das galt auch für die Grö- ße bereits bestehender BZKs (prozentuale Verände- rung vom Ausgangswert der Summe des größten Durchmessers –65 % versus –11 %).

Bei etwa 1 200 Patienten wird über die interna - tionale einarmige offene Phase-II-Studie STEVIE (SafeTy Events in VismodEgib) die Sicherheit von Vismodegib bei Patienten mit fortgeschrittenen BZK untersucht. Die dritte Zwischenanalyse von 300 Pa- tienten bestätigte das Sicherheitsprofil und die hohe Tumorkontrollrate (Grobb JJ et al. JCO 2013, 31, suppl; abstr 9036).

Abbildung 2 zeigt exemplarisch den therapeuti- schen Effekt von Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren bei zwei Patienten mit lokal fortgeschrittenem BZK bzw. multiplen BZK.

Unerwünschte Wirkungen von Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren Inhibitoren des Hedgehog-Signalwegs sind in hohem Maße teratogen und embryotoxisch. Daher müssen strenge Regeln zum Schwangerschaftsausschluss und zur verlässlichen Schwangerschaftsverhütung eingehalten werden.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Vismode- gib gehören Muskelkrämpfe (71 %), Haarausfall (65 %), Geschmacksstörungen (55 %) und Ge- wichtsabfall (51 %). Weitere unerwünschte Wirkun- gen sind Fatigue (42 %), Übelkeit (33 %) und Diar- rhö (27 %) (35). Daher ist eine sehr gute Aufklärung und Führung der Patienten notwendig. Zur besseren Verträglichkeit und Akzeptanz der Medikation lau- fen derzeit Studien, die definierte Therapieunterbre- chungen (on-off schedule) oder neoadjuvante Ansät- ze vorsehen.

Interessenkonflikt

Prof. Berking erhielt Vortrags- und Beraterhonorare von den Firmen Almirall Hermal, Biofrontera, Galderma, Leo Pharma, Novartis und Roche Pharma. Sie bekam Teilnahmegebührenerstattung für Kongresse/Fortbildungen und Reise-/

Übernachtungskostenübernahme von den Firmen Roche Pharma, Galderma und Novartis. Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihr zuteil von den Fir- men Biofrontera, Galderma, Leo Pharma, Novartis und Roche Pharma.

Prof. Hauschild erhielt Vortragshonorare, Beraterhonorare, Teilnahmegebüh- renerstattung für Kongresse/Fortbildungen und Reise-/Übernachtungskosten- übernahme von den Firmen Almirall Hermal, Biofrontera, Galderma, Leo Phar- ma, MEDA Pharma, Novartis und Roche Pharma. Studienunterstützung (Dritt- mittel) wurden ihm zuteil von den Firmen Biofrontera, Leo Pharma, Novartis und Roche Pharma.

Prof. Kölbl erhielt Vortragshonorare sowie Teilnahmegebührenerstattung für Kongresse/Fortbildungen von der Firma Roche Pharma.

Prof. Gutzmer erhielt Beraterhonorare von den Firmen Almirall Hermal, Leo Pharma, Novartis und Roche Pharma. Vortragshonorare, Teilnahmegebühren- erstattung für Kongresse/Fortbildungen sowie Reise-/Übernachtungskosten- übernahme wurden ihm zuteil von den Firmen Almirall Hermal, Roche Pharma und Novartis. Er bekam Forschungsunterstützung (Drittmittel) von den Firmen Roche Pharma, Novartis und Pfizer.

Dr. Mast erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten

eingereicht: 5. 8. 2013, revidierte Fassung angenommen: 19. 3. 2014

LITERATUR

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KERNAUSSAGEN

●

Das Basalzellkarzinom ist der häufigste Krebs des hellhäutigen Menschen.

●

Aufgrund des langsamen Wachstums und der seltenen Metastasierung ist die vollständige chirurgische Entfernung der therapeutische Goldstandard.

●

Bei inoperablen Basalzellkarzinomen ist die Strahlentherapie eine Therapieoption.

●

Für oberflächliche Basalzellkarzinome können topische Therapien oder die photodynamische Therapie erwogen werden.

●

Bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Basalzellkarzinom ist Vismodegib eine neu zugelassene Therapieoption.

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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Carola Berking

Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie Klinikum der Universität München (LMU)

Frauenlobstraße 9–11 80337 München Carola.Berking@med.lmu.de

Zitierweise

Berking C, Hauschild A, Kölbl O, Mast G, Gutzmer R:

Basal cell carcinoma—treatments for the commonest skin cancer.

Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 389–95. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0389

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The English version of this article is available online:

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