2. Einleitung
2.1. Ewing- Sarkome 2.1.1. Epidemiologie
10- 15% aller primären malignen Knochentumoren sind Ewing- Sarkome [44].
Damit ist dieser Tumor nach dem Osteosarkom der zweithäufigste maligne Tumor des Knochens. Die Inzidenz beträgt 0,6 auf eine Million Einwohner [33].
Es findet sich ein medianes Erkrankungsalter von 15 Jahren. Das Auftreten dieser Tumore vor dem 5. Lebensjahr und nach dem 30. Lebensjahr ist äußerst selten
[17][38].
Beim Ewing- Sarkom ist ein Androtropismus von 1,5: 1 zu beobachten [17].
2.1.2. Morphologie
Bei den Ewing- Sarkomen handelt es sich um eine Gruppe von verwandten Entitäten.
Neben dem Ewing- Sarkom werden der PNET, das atypische Ewing- Sarkom sowie der Askin Tumor der Brustwand zu dieser Familie gezählt [16] [18].
Aufgrund ihrer undifferenzierten Morphologie kann ein Ewing- Sarkom lichtmikroskopisch nur schwer von einem PNET oder Askin Tumor unterschieden werden. Diese drei Tumoren gehören zu einer Gruppe der klein- blau- rundzelligen Malignome [47].
Histologisch werden beim Ewing- Sarkom kleine, runde, chromatindichte Zellkerne beobachtet. Sie haben mäßig viele Mitosen und granuliertes Zytoplasma. Die Zellkerne sind von einem breiten Zytoplasmasaum umgeben. Charakteristisch für die Ewing- Sarkom Gruppe ist der Kapillarreichtum [38].
Es finden sich intrazytoplasmatische Glykogenablagerungen. Die PAS- Reaktion ist positiv [40].
Ungefähr 90% aller Ewing- Sarkome haben eine reziproke chromosomale Translokation t(11; 22) (q24; q12) [1][48].
2.1.3. Lokalisation
Das Ewing- Sarkom kann in jedem Knochen vorkommen. Es tritt bevorzugt in der Dia- und Metaphyse von Tibia und Femur auf. Seltener sind die anderen langen Röhrenknochen betroffen. Weitere häufige Lokalisationen sind die Beckenknochen, die Scapula und die Rippen [17][18][38].
2.1.4. Therapie/ Prognose
Vor Entwicklung der Polychemotherapie hatten Patienten mit einem Ewing- Sarkom kaum Überlebenschancen. Bei alleiniger chirurgischer und/ oder lokaler Strahlentherapie liegt die Überlebensrate unter 10% [5][20].
Erst durch die kombinierte Polychemotherapie mit Operation und/ oder Bestrahlung ist ein Langzeitüberleben möglich geworden [57].
Die 5- Jahres- Überlebensrate des Ewing- Sarkoms liegt derzeit insgesamt bei ungefähr 50% [17].
In Anlehnung an das EICESS- Protokoll 98 werden in Abhängigkeit von der Tumorgröße die Patienten in die Gruppen R1 (Standardrisiko), in R2 (fortgeschrittener Tumor) und in R3 (Hochrisiko) eingeteilt (s. auch Tabelle 1).
Risikogruppen Charakteristika
R1 ∴ 200ml, keine Metastasen R2 a) ο 200 ml
b) Lungen-/ oder Pleurametastasen
R3 extrapulmonale Metastasen
Tabelle: 1 Einteilung der Risikogruppen
Patienten aus allen Gruppen erhalten zunächst eine Induktionstherapie aus sechs Blöcken VIDE (Vincristin, Ifosfamid, Doxorubicin, Etoposid).
Im Anschluß findet eine Konsolidierungstherapie statt.
Die R1- Gruppe erhält VAC (Vincristin, Actinomycin D, Cyclophosphamid) für weitere acht Blöcke. Die R2- Gruppe wird bei Vorliegen von Lungenmetastasen mit VAI (Vincristin, Actinomycin D, Ifosfamid) und zusätzlicher Bestrahlung der Lungen therapiert.
Große Tumore ohne nachweisbare Metastasen werden mit einem Block VAI und anschließender Hochdosistherapie aus Busulphan und Melphalan weiterbehandelt.
Für die R3- Gruppe gibt es kein festes Behandlungsschema. Diese Patienten haben mit den zur Zeit zur Verfügung stehenden Methoden eine sehr schlechte Prognose.
Sie erhalten einen Block VAI und anschließend Hochdosischemotherapie, die aus Busulphan und Melphalan bestehen könnte. Möglich wäre auch eine Bestrahlung der Metastasen und zusätzlicher Hochdosischemotherapie [18].
Die Behandlung erstreckt sich über 9- 12 Monate. Sie verlängert sich aber häufig durch auftretende Nebenwirkungen. Nach einigen Blöcken Chemotherapie wird zusätzlich eine lokale Therapie durchgeführt, die aus Operation und/ oder Bestrahlung besteht.
Bestrahlt wird mit 35- 60 Gy [17].
Patienten unter 10 Jahren haben eine günstigere Prognose als Patienten über 16 Jahren [25].
Zum Diagnosezeitpunkt haben über 20% der Patienten Metastasen ausgebildet [30].
Trotz anfänglicher Rückbildung der Tumoren unter der Therapie ist die Heilungschance dieser Patientengruppe im Vergleich zu Patienten mit lokalisierten Tumoren schlecht, da es bei ihnen früh zu Rezidiven und Progreß kommt [11][23].
Patienten mit einer Tumorgröße unter 200 ml und ohne nachweisbare Metastasen zum Diagnosezeitpunkt haben eine Überlebensrate von 65%.
Für die R2- Gruppe ohne Metastasen wurde eine 5- Jahres- Überlebensrate von 40- 45%
festgestellt, mit Lungenmetastasen liegt die 5- Jahres- Überlebensrate bei 30- 35% [18].
Patienten aus der R3- Gruppe mit Skelettmetastasen haben eine 4- Jahres Rezidiv- freiheit von 28%. Bei multipler Metastasierung liegt die 4- jährige Rezidivfreiheit bei weniger als 20% [31]. Die Tumorgröße und das Vorliegen von Metastasen zum Diagnosezeitpunkt sind für die Prognose von entscheidender Bedeutung [26].
Sie ist vor allem bei Beckentumoren besonders schlecht.
Eine mögliche Erklärung hierfür ist, daß zentrale Tumore häufig erst spät erkannt werden und dann zum Diagnosezeitpunkt sehr groß sind [22].
2.2. Docetaxel (Taxotere®)
2.2.1. Chemischer Aufbau von Docetaxel
Docetaxel ist ein semisynthetisch hergestelltes Zytostatikum aus der Gruppe der Taxane. Es wird aus der Europäischen Eibe (Taxus baccata L.) extrahiert.
Aus den Nadeln des Baumes wird eine ungiftige Vorstufe, das 10-deacetyl baccatin 3 gewonnen. Docetaxel wird in einem chemischen Verfahren verestert [41].
Abb. 1: Chemische Struktur von Docetaxel
O H
O O
O
CH3 O O
H O
C O O
N
H O
O H O
HO
O CH3 H3C H3C
Docetaxel ist in Ethanol, Methanol, Dichlormethan, Cremophor und DMSO löslich und in Wasser praktisch unlöslich.
2.2.2. Wirkungsmechanismus
Taxane sind während der Mitose wirkende Spindelgifte. Sie stabilisieren Mikrotubuli.
Mikrotubuli bestehen aus D- und E- Tubulin. Diese bilden Dimere, aus denen Protofilamente entstehen. 13 Protofilamente polymerisieren und bilden einen Mikrotubulus. Es besteht ein dynamisches Gleichgewicht zwischen Tubulindimeren und Mikrotubuli. Mikrotubuli sind unter anderem an der Ausbildung der Mitosespindel beteiligt. Taxane binden an das Tubulin und fördern die Polymerisation [35].
Dadurch wird die Mitose behindert und die Zellteilung verhindert.
Taxane sind vor allem während der S- Phase des Zellzyklus wirksam [24].
Docetaxel zeigt bei intravenöser und intraperitonealer Verabreichung Wirkung.
Es hat keine orale Bioverfügbarkeit [6].
2.2.3. Aktivität in vitro
In- vitro Versuche zeigten, dass Docetaxel im Vergleich zu Paclitaxel höhere Konzentrationen im Zellinnern erreicht.
Docetaxel soll eine höhere Affinität an den Mikrotubuli besitzen. Außerdem zeigte es in diesen Experimenten einen langsameren Ausstrom aus den Zellen als Paclitaxel [37].
2.2.4. Anwendungsgebiete, Dosierungen und Nebenwirkungen
Docetaxel ist zugelassen für die Behandlung von fortgeschrittenen nicht- kleinzelligen Bronchialkarzinomen sowie von fortgeschrittenen oder metastasierten anthrazyklin- resistenten Mammakarzinomen.
Wenn es beim Mammakarzinom unter der Behandlung mit Anthrazyklinen zu einem Progress kommt, also eine Anthrazyklinresistenz vorliegt, stand vor der Entwicklung der Taxane keine sinnvolle Therapiealternative zur Verfügung.
Studien konnten zeigen, daß durch eine Monotherapie mit Docetaxel in 41% der Fälle eine Remission erzielt werden konnte. Hieraus kann geschlossen werden, dass zwischen Anthrazyklinen und Docetaxel keine Kreuzresistenz vorliegt [55].
In Phase I/II Studien zeigte sich, dass mit Docetaxel- Konzentrationen im Bereich von 75- 100 mg/m², die als 1-stündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen infundiert wurden, die besten Effekte bei tolerablen Nebenwirkungen erzielt werden [8][19][52].
In Phase I- Studien wurde eine Docetaxel- Dosis im Bereich von 5-115mg/m² verabreicht. Die maximal tolerierte Dosis lag bei 115mg/m² [19].
Docetaxel zeigt klinisch an einer Vielzahl von soliden Tumoren gute Wirksamkeit ( Tabelle 2).
Als bedeutendste dosislimitierende Nebenwirkung von Docetaxel wurde eine dosisabhängige Neutropenie beobachtet. In Phase I- Studien trat sie ab 55mg/m² auf.
Bei Patienten, die 70mg/m² erhielten, kam es in 40% der Fälle zu einer Neutropenie.
Bei Verabreichung von 100mg/m² wurde sie bei 75% beobachtet [19]. Nach WHO Klassifizierung erreicht sie einen Schweregrad 4 (Neutrophile unter 500 /mm²).
Der Nadir liegt im Median bei 7 Tagen. Durch Prophylaxe mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren kann das Auftreten von Neutropenien positiv beeinflußt werden.
Bei 83 % der Patienten kam es zu einer reversiblen Alopezie. Häufig kommt es zu einer ausgeprägten allgemeinen Abgeschlagenheit, Muskel- und Gelenkschmerzen [46].
Das Auftreten von reversiblen peripheren Neuropathien , die sich durch Taubheitsgefühl und Parästhesien bemerkbar machen, wurde beobachtet [19][51].
Charakteristische Nebenwirkungen der Taxane sind Hypersensitivitätsreaktionen, die sich durch Hypotonie, Angioödem und Bronchospasmus bemerkbar machen. Es kommt zur Ausbildung von peripheren Ödemen, seltener zum Aszites, Pleura- und Perikarderguß. Durch eine Prämedikation von Cortison kann das Auftreten von solchen Reaktionen deutlich vermindert werden [32].
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollte zu Beginn der Therapie mit einer um 25% reduzierten Anfangsdosis begonnen werden, da in diesen Fällen die Metabolisierung reduziert ist.
Das Toxizitätsprofil bei Kindern ist ähnlich wie bei Erwachsenen [9].
Remissionsgrad*
Tumor
[ Erwachsene]
n
CR PR SD PD RR
Remissionsdauer [ Monate]
Plattenepithel- Ca
im Kopf- Hals Bereich [14]
37 5,4 27 35 32 32 6 (2.7-8,8+)
Kleinzelliges Bronchial- Ca [43]
28 0 32 25 43 32
Nicht- kleinzelliges Bronchial- Ca [15]
37 3 19 43 35 22 9
Mamma- Ca [21] 32 16 56 18 9 72 8,5
Magen- Ca [45] 33 0 24 33 42 24 7,5 (3-11+) Weichteilsarkome [51] 29 0 17 31 41 17 5
[Kinder]
Solide Tumore [9]° 44 2,3 2,3 4,5 k.A. k.A. k.A.
Tabelle 2: Anwendungsgebiete von Docetaxel; *Daten der Remissionsraten in %
°Rhabdomyosarkom, PPNET, Osteosarkom, Ewing-Sarkom, Wilmstumor, Hepatoblastom, sonstige; ( Abkürzungen s. S.65)
2.2.5. Pharmakokinetik, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung
Ab einer Docetaxel- Konzentration von 85mg/m² und höher zeigt sich ein triphasisches Eliminationsprofil. Die Halbwertzeiten betragen tD1/2 = 5 min., tE1/2 = 1 h, tF1/2 = 10 – 18 h (13,5 h ! 7,5 h).
Die Plasma-Clearance beträgt 21,1 ! 5,3 Liter/h/m² [19].
Docetaxel ist bis zu 98% an Plasmaproteine gebunden. In klinisch relevanten Konzentrationen ist die Proteinbindung konzentrationsunabhängig. Im Plasma bindet sich Docetaxel vor allem an Lipoproteine, Albumin und alpha- 1 saures Glykoprotein [50].
Studien an Hunden und Mäusen mit radioaktiv markiertem Docetaxel zeigten, daß die Ausscheidung vor allem durch hepatische Metabolisierung und biliäre Exkretion erfolgt [46].
2.2.6. Resistenz
Verschiedene Mechanismen, die an der Resistenzentstehung beteiligt sind, werden diskutiert. Vermutet wird, daß ein strukturell verändertes Tubulin für die
Resistenzentwicklung verantwortlich ist. Die Untereinheiten des Tubulins sollen ihre Kapazität zur Polymerisation verringern [12].
Ein bekannter Mechanismus, der auch für eine Docetaxelresistenz verantwortlich sein könnte, ist die Ausbildung eines kanalbildenden Transportproteins, das P- Glykoprotein.
Dieses Phänomen wird als Multidrug- Resistance (MDR) bezeichnet. Die zytostatischen Substanzen werden mit einer energieabhängigen Pumpe aus der Zelle heraustransportiert [10].
In in- vitro Versuchen an Mäusen mit einer B16 Melanomzelllinie, die sensibel auf Docetaxel reagierte, zeigte sich, dass sich eine Resistenz langsam entwickeln kann.
Diese Zelllinie exprimiert schwach das MDR- Gen. Erst eine 17- monatige wiederholte Docetaxelbehandlung mit der MTD (maximal tolerable Dosis) führte zur vollständigen Resistenz [7].
Docetaxel zeigte an einer Taxol resistenten Makrophagen- Zelllinie Wirkung [36].
Bei Vorliegen einer Resistenz gegen Etoposid, Vincristin, 5-Fluorouracil bzw. Cisplatin war Docetaxel in- vitro wirksam. Docetaxel zeigte in in- vitro Versuchen eine zytotoxische Wirkung bei Zellen die gegen Zytostatika resistent sind, die auch in der Therapie von Ewing- Sarkomen Anwendung finden. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass gegen diese Substanzen keine Kreuzresistenz von Docetaxel vorliegt [27].
2.3. Carboplatin
2.3.1. Chemischer Aufbau von Carboplatin und Wirkungsmechanismus Carboplatin (Cis- Diamin-1,1-cyclobutane dicarboxylate platinum II) ist ein Platinderivat der zweiten Generation. Carboplatin wirkt im wesentlichen über den selben Wirkungsmechanismus wie das ältere Platinderivat Cisplatin. Unterschiede zeigen sich in den pharmakokinetischen Eigenschaften und den Nebenwirkungen.
Die Wirkung von Carboplatin gleicht denjenigen von bifunktionalen alkylierenden Verbindungen, die eine intra- und intermolekulare Verknüpfung von DNA- Strängen bewirken. Es bilden sich vor allem Verknüpfungen zwischen benachbarten Guanin- Resten innerhalb eines DNA- Stranges (intrastrand cross linking) aus. Es kommt zusätzlich zu einer Vernetzung zwischen benachbarten DNA- Strängen
(interstrand cross linking) und zwischen DNA und Proteinen.
Durch die Vernetzungen der DNA wird die Zellteilung gehemmt.
Carboplatin wirkt vor allem in der S- Phase des Zellzykus [56].
2.3.2. Anwendungsgebiete, Dosierungen und Nebenwirkungen
Präklinische Studien zeigten, dass in einem Dosisbereich von 300 bis 500 mg/m², die alle vier Wochen verabreicht werden die besten Wirkungen bei tolerablen
Nebenwirkungen erzielt werden [13].
Carboplatin ist zugelassen für die Mono- oder Kombinationstherapie des Ovarialkarzinoms, des kleinzelligen Bronchialkarzinoms, des Zervixkarzinoms und für Tumoren im Kopf- Hals- Bereich [56].
In verschiedenen klinischen Studien werden mit der Kombination von Platinderivaten und Taxanen gute Erfolge erzielt [4][53].
Dosislimitierende Nebenwirkung von Carboplatin ist eine Myelosuppression.
Es kommt vor allem zu einer ausgeprägten Thrombozytopenie. Anämie und Leukopenie sind geringer ausgeprägt [39].
Eine weitere Nebenwirkung ist Übelkeit, die mäßig stark ausgeprägt und gut therapierbar ist [29].
Die Übelkeit beginnt 6h - 12h nach Gabe von Carboplatin und hält selten länger als 24h an [13][42].
2.3.3. Pharmakokinetik, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung
Carboplatin wird zu 23% an Plasmaproteine gebunden. Es wird v. a. über die Niere ausgeschieden. Die Halbwertzeit beträgt tE1/2 = 24h - 40 h. Die AUC (Area under the curve) ist linear abhängig von der verabreichten Carboplatindosis [13].
