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A2086 Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 103⏐⏐Heft 31–32⏐⏐7. August 2006
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in lang gehegter Traum der Krebs- forscher wurde jetzt Wirklichkeit.Der erste Impfstoff gegen Krebs ist vor kurzem in den USA auf den Markt gekommen. Die Vakzine ist gegen die wichtigsten krebsauslösenden Viren des Zervixkarzinoms, die humanen Pa- pillomviren HPV 16 und 18, gerichtet.
Sie kann nach dem Ergebnis umfangrei- cher Studien in 70 Prozent aller Fälle vor Gebärmutterhalskrebs schützen.
Zudem verhindert sie die Infektion mit den Niedrigrisiko-Typen HPV 6 und 11, die für 90 Prozent aller Genitalwarzen verantwortlich sind.
Die Entwicklung des Impfstoffs ist ei- ne Erfolgsgeschichte, in der es allerdings auch einige Hürden zu überwinden galt.
Dass diese Geschichte geschrieben wer- den kann, basiert vor allem auf For- schungsarbeiten der Wissenschaftler um den Virologen Prof. Dr. med. Dr. h. c.
mult. Harald zur Hausen (Heidelberg), den langjährigen wissenschaftlichen Vorstand des Deutschen Krebsfor-
schungszentrums (DKFZ) in Heidel- berg. Sie konnten beweisen, dass Gebär- mutterhalskrebs tatsächlich durch Viren ausgelöst wird, und legten damit den Grundstein für die Impfstoffentwick- lung. Kürzlich wurde die erste auf dem Markt zugelassene Vakzine der Pharma- firma Sanofi Pasteur MSD namens
„Gardasil®“ beim DKFZ vorgestellt.
Zur Hausen beschrieb den Weg von der Vermutung zur Erkenntnis. Epide- miologische Studien hatten schon lange den Verdacht nahe gelegt, dass ein durch Geschlechtsverkehr übertra- gener Erreger für die Entstehung von Gebärmutterhalskrebs verantwortlich sein könnte. Die untersuchten bekann- ten Erreger von Geschlechtskrankhei- ten hatten das onkogene Potenzial je- doch nicht.
Ende der 60er-Jahre kamen dann die Viren in den Fokus der Forscher: In der Arbeitsgruppe zur Hausens gelang es erstmals, in frischem Tumormaterial, un- ter anderem beim Burkitt-Lymphom,das
Erbgut des Epstein-Barr-Virus nachzu- weisen. Beim Gebärmutterhalskrebs wurde zunächst intensiv nach dem Her- pes-simplex-Typ-2-Virus gesucht, weil amerikanische Forscher einen Zusam- menhang postuliert hatten: „Komplett erfolglos“, erinnert sich zur Hausen.
Eine umfangreiche Literaturrecher- che brachte den Virologen auf die richti- ge Spur. Er fand Berichte darüber, dass Genitalwarzen – wenn auch selten – ma- ligne entarten können. Als Erreger die- ser Warzen war das humane Papillomvi- rus (HPV) bereits bekannt. Die Forscher spekulierten, dass das Warzenvirus wo- möglich auch etwas mit dem Gebärmut- terhalskrebs zu tun haben könnte.
Seit Anfang der 70er-Jahre beschäf- tigten sich die Wissenschaftler mit die- ser Virengruppe, die sich als äußerst he- terogen herausstellte, wie der damalige Doktorand zur Hausens, Lutz Giss- mann, erstmals herausfand. Ihm war es in der Zeit von 1980 bis 1982 gelungen, die genitalen Warzenviren zu isolieren.
HPV-Vakzine
Der erste Impfstoff gegen Krebs
Die Wirkdauer der Vakzine zur Prävention des Zervixkarzinoms,
an dessen Entwicklung Forscher des Deutschen Krebsforschungszentrums maßgeblich beteiligt waren, liegt bei fünf Jahren.
Die mit Pfei- len gekenn- zeichneten Zellen sind mit humanen Papillomviren infiziert, erkennbar am hellen Hof um den Zellkern.
Foto:Roche
Enttäuschend war, dass diese Viren nicht oder kaum im Tumormaterial des Zervixkarzinoms gefunden wurden.
Wenig später wurden die Hauptver- ursacher dieser weltweit zweithäufig- sten Krebsart bei Frauen in der Freibur- ger Forschergruppe zur Hausens ding- fest gemacht: HPV 16 war für die Hälfte und HPV 18 für etwa ein Fünftel dieser Tumoren verantwortlich.
In den folgenden Jahren fand zur Hau- sens Mitarbeiterin Elisabeth Schwarz am DKFZ heraus, dass die HPV-DNA auf charakteristische Weise ins Erbgut der Zelle eingebaut wird und dass zwei Gene des Virus, E6 und E7, in den Zellen des Gebär- mutterhalses aktiv sind. Magnus von Knebel-Doeberitz aus dem Labor zeigte, dass die Aktivität dieser beiden Gene tatsächlich für das bösartige Wachstum der Zel- len verantwortlich ist. Frank Rösl aus der Forschergruppe fand her- aus, warum manche der HPV-in- fizierten Zellen trotz Aktivität der Onkoproteine E6 und E7 nicht zu bösartigen Zellen trans- formieren.
Normalerweise gehen Zellen, in welchen die Proliferation indu- ziert wird, in Apoptose. Nur wenn sich Mutationen durch die Aktion von E6 und E7 akkumulieren, die mit dem Überleben der Zellen kompatibel sind, kommt es zur malignen Transformati- on. „Das erklärt auch, warum Gebär- mutterhalskrebs nur eine seltene Folge dieser ungemein häufigen Virusinfekti- on ist“, folgert zur Hausen. Außerdem begründet es den langen Zeitraum bis zur malignen Entartung.
Desinteresse der Industrie
Wenn Viren in dem Maße an der Krebsentstehung beteiligt sind, sollte es möglich sein, einen Impfstoff dagegen zu entwickeln. 1984 hat sich zur Hausen mit dieser Idee an deutsche Pharmafir- men gewandt, war jedoch auf wenig Be- geisterung gestoßen. Die Ätiologie des Krebses sei zu unklar, und es gäbe wohl keinen guten Markt für einen Impfstoff.
Später haben amerikanische Firmen dann diese Idee aufgegriffen. Damit sei- en etwa fünf Jahre in der Impfstoffent-
wicklung verloren gegangen, bedauert zur Hausen.
Wie muss man das Immunsystem ak- tivieren, um eine HPV-Infektion zu verhindern? Diese Frage stand am An- fang der Impfstoffentwicklung, erin- nert sich Prof. Dr. rer. nat. Lutz Giss- mann, der heutige Leiter der Abteilung Genomveränderungen und Carcinoge- nese am Deutschen Krebsforschungs- zentrum. Der Infektionsverlauf mit Papillomviren bei Hunden, Kaninchen
und Rindern gab den Hinweis. Es wur- de gezeigt, dass so genannte neutra- lisierende Antikörper, die dreidimen- sionale Strukturen auf Viruspartikeln erkennen, die Infektion verhindern können.
Wie kann nun das menschliche Im- munsystem zur Produktion solcher neu- tralisierender Antikörper gebracht wer- den? Das war die nächste Frage. Der klassische Weg der Impfherstellung – die Inaktivierung und Vermehrung in- fektiöser Viren – konnte nicht beschrit- ten werden, da sich Papillomviren in Zellkulturen nicht gut vermehren.
Somit musste man die Gentechnik heranziehen, um einen rekombinanten Impfstoff zu bekommen. Man stieß auf die Virus-like-particles (VLPs): „Diese Virusproteine lagern sich zu einer Struktur zusammen, die der Protein- kapsel des Virus entspricht, aber ,leer‘
ist“, erläuterte Gissmann. Aufgrund dieser Eigenschaft erweisen sich die VLPs als geradezu ideal für einen Impf- stoff: Sie werden wegen ihrer identi- schen Struktur vom Immunsystem wie
ein infektiöses Virus wahrgenommen, sind es aber nicht: Sie sind immunogen, aber nicht infektiös.
Im Jahre 1992 wurden die ersten VLPs der Papillomviren öffentlich ge- macht. Ein Jahr später kam der Durch- bruch, als Gissmann in Kooperation mit amerikanischen Forschern am Na- tional Institute of Health (NIH) zeigen konnte, dass nur ein bestimmtes Virus- protein, das L1-Gen des „Hochrisiko- virustyps“ HPV 16, in der Lage ist,
große Mengen von VLPs zu bilden. Die Patentrechte auf das Gen wurden nach anfänglichen Problemen mit dem Ur- heberrecht schließlich dem DKFZ und dem NIH gemeinsam zugespro- chen. Damit war die Basis für den jetzt zugelassenen Impfstoff geschaffen, und die Pharmafirmen sind auf den Plan ge- treten.
Der von Sanofi Pasteur MSD ent- wickelte Impfstoff wurde als erster im Juni von der amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen und steht jetzt in den USA und Mexiko zur Verfügung. Wie Prof. Dr. med. Peter Hillemanns (Direktor der Abteilung für Geburtshilfe und Allgemeine Gynä- kologie der Medizinischen Hochschule M E D I Z I N R E P O R T
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Genese des Zervixkarzinoms
Persist. HPV-Infektion CIN I, CIN II
CIN III
Normales Epithel HPV-Infektion
Alter Immundefizienz
HPV-Typ Geburtenzahl
HPV-Typ + Last Alter
Immundefizienz Parität, OC
Integration von HPV-DNA Genetische Faktoren?
Promiskuität
> 7 Jahre
10 – 40 % 10 – 25 %
10 – 80 %
Karzinom
Quelle: Dr. med. Karl-Ulrich Petry, Abteilung für gynäkologische Onkologie, Medizinische Hochschule Hannover
Foto:Digene
Hannover) ausgeführt hat, wurden die Sicherheit und Wirksamkeit der Vakzi- ne bereits in den Phase-II-Studien ge- zeigt und jetzt in den Phase-III-Studien (Villa LL et al.; Lancet Oncol 2005, 6[5]: 271–8) mit mehr als 25 000 Pro- bandinnen überzeugend belegt. Hille- manns ging explizit auf die Ergebnisse einer Phase-III-Studie zur Wirksam- keit des tetravalenten Impfstoffs Gar- dasil mit 5 455 Frauen in den Alters- gruppen zwischen 16 und 23 Jahren ein (Villa LL et al.; Eurogin Congress, Paris 2006; SS 15–2: 106). Endpunkt war das Auftreten von HPV 6/11/16/18 indu- zierten Zervixdysplasien (CIN) und Ge- nitalwarzen. Die Frauen wurden nach einer mittleren Nachbeobachtung von 20 Monaten mit HPV-Abstrich, Zyto- logie und Biopsie nachuntersucht.
Bei den 2 240 geimpften Probandin- nen wurde keine einzige Dysplasie ge- sehen. In der Placebogruppe waren es 37. Auch äußere Genitalläsionen, bei- spielsweise Feigwarzen und Dysplasien an der Vulva und Vagina, wurden durch die Impfung zu 100 Prozent verhindert.
40 Läsionen wurden dagegen in der Placebogruppe gesehen. Die Verträg- lichkeit der dreimaligen Impfung (Tag eins, Monat zwei und sechs) war sehr gut. In 90 Prozent sei es lediglich zu ei- ner lokalen Reaktion an der Injekti- onsstelle mit Schmerzen und Rötung gekommen. In zehn Prozent der Fälle sei Fieber aufgetreten.
Hillemanns betonte, dass die Imp- fung lediglich zur Vorbeugung einer Papillomvirus-Infektion indiziert sei.
Bereits bestehende Dysplasien ließen sich dadurch nicht beeinflussen. Die belegte Wirkdauer des Impfstoffes lie- ge bei fünf Jahren. Ob eventuell eine Auffrischimpfung nötig sein könnte, wird in einer Folgestudie in Skandina- vien überprüft.
Hillemanns zufolge könnten durch Einführung einer flächendeckenden Impfung – bis zu 70 Prozent aller Män- ner und Frauen machen einmal eine HPV-Infektion durch – zahlreiche Ein- griffe bei Krebsvorstufen verhindert werden. Allein 50 000 Konisationen würden jährlich in Deutschland durch- geführt. Die Impfung mache die Früh- erkennungsuntersuchung mit Zervix- abstrich aber keineswegs überflüssig, warnte der Gynäkologe. Die Gefahr sei
dann, dass es zum Aufschießen unent- deckter Dysplasien komme, die durch die Impfung nicht eliminiert werden könnten.
Mit der europäischen Zulassung des Impfstoffs durch die EMEA ist nach Aussage von Dr. med. Erika Harzer (Sanofi Pasteur MSD) Anfang kom- menden Jahres zu rechnen. Der Expo- sitionsgipfel mit dem Virus läge zwi- schen 15 und 17 Jahren, wenn die sexu- elle Aktivität einsetzt. Idealer Impf- zeitpunkt wäre deshalb die beginnende Pubertät. Um dies umzusetzen, bedürfe es der Kooperation und des Einsatzes unterschiedlicher Fachgruppen, wie zum Beispiel der Kinder- und Jugend- ärzte, der Gynäkologen und der Allge- mein- und Hausärzte. Am besten wäre ihrer Einschätzung nach die Imple- mentierung der HPV-Impfung im Rah- men eines Programms ähnlich der Rö- telnimpfung.
Entwicklungsländer brauchen Impfstoff am nötigsten
Weltweit erkranken jährlich etwa eine halbe Million Frauen an Gebärmutter- halskrebs, der Großteil davon in Ent- wicklungsländern. In Europa liegt die Neuerkrankungsrate bei 33 500, in Deutschland bei 8 000 Frauen pro Jahr.
Nach dem Brustkrebs ist das Zervix-
karzinom europaweit die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache bei jungen Frauen unter 44 Jahren: In 2002 starben in Europa 14 638 Frauen. Die Infekti- onsrate mit HPV ist bei sexuell aktiven Menschen zwar hoch, in den allermei- sten Fällen wird es durch die körperei- gene Abwehr jedoch wieder eliminiert.
Bei etwa zehn bis 20 Prozent kommt es zu persistierenden Infektionen und Zervixläsionen unterschiedlicher Gra- duierung. Nur in einem Prozent der Fäl- le entwickle sich letztlich ein Zervix- karzinom, erklärte Gissmann.
Nach Einschätzung zur Hausens liegt das Problem einer flächendeckenden Impfstrategie weniger in den westlichen Industrieländern als vielmehr in den Ländern der Dritten Welt. Aufgrund fehlender Früherkennungsprogramme sei das Zervixkarzinom in Ländern wie Afrika, Indien und Thailand drei- bis viermal häufiger. Er appellierte an die Herstellerfirmen, Überlegungen anzu- stellen, wie die Preise für den Impfstoff langfristig zu senken seien. Möglicher- weise müssten neue Wege der Impfher- stellung gefunden werden, die es finan- ziell erlaubten, diese Impfstoffe auch in den Entwicklungsländern einzusetzen.
Die Dreifachimpfung kostet in den USA derzeit 360 Dollar. Nach An- gaben der Firmensprecherin wird der Preis in Europa etwa bei 300 Euro liegen. Ingeborg Bördlein M E D I Z I N R E P O R T
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Humane Papillomviren (HPV) sind weltweit die häufigsten Erreger sexuell übertragbarer Viruser- krankungen. Die verbreitetste klinische Manife- stationsform der sexuell übertragbaren HPV-In- fektionen sind die benignen genitoanalen War- zen. In den USA und in Europa werden Warzen des Genitoanalbereichs bei circa ein Prozent der sexuell aktiven Erwachsenen zwischen dem 15.
und 45. Lebensjahr nachgewiesen.
Die latente HPV-Infektion mit alleinigem la- bortechnischen Nachweis viraler DNA ohne klinische, histologische oder zytologische Auf- fälligkeit findet sich bei etwa zehn Prozent der Geschlechtsaktiven. Der Anteil von HPV-Anti- körper-positiven Personen wird auf 60 Prozent der Bevölkerung geschätzt. Der Antikörper- nachweis ist hinweisend auf eine frühere oder aktuelle Infektion mit HPV.
Die Inkubationszeit genitoanaler Warzen ist bei mindestens vier Wochen bis zu mehre- ren Monaten sehr variabel. Begleitumstände wie Balanitis, nässende Ekzeme, Ausfluss und Ödeme sowie Fehlbildungen können die In- fektion mit HPV fördern.
Den wichtigsten unabhängigen Risikofak- tor stellt die Anzahl der Sexualpartner wäh- rend des Lebens dar. Andere sexuell übertrag- bare Erkrankungen wie HIV-Infektion, Herpes genitalis, Syphilis und die Infektion mit Chlamydia trachomatis können einen Einfluss auf den Verlauf und auch auf die Behandlung der Genitalwarzen haben. Ein wichtiger Ko- faktor ist das Zigarettenrauchen. Auch Dro- gen, beispielsweise Cannabis, Kokain so- wie immunsuppressive Medikamente, spielen eine Rolle. Quelle: AWMF online
