KLINISCHE LEITLINIE
Diagnose und Therapieoptionen beim hepatozellulären Karzinom
Nisar P. Malek, Sebastian Schmidt, Petra Huber, Michael P. Manns, Tim F. Greten
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Die Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms (HCC) ist in den letz- ten Jahren weiter angestiegen. Dies wird auf alkoholtoxische Lebererkrankun- gen, das metabolische Syndrom sowie die zunehmende Zahl der Infektionen mit dem Hepatitis-B- und -C-Virus zurückgeführt.
Methode: Es erfolgte eine systematische Literaturrecherche in Medline nach Beiträgen aus dem Zeitraum 2000 bis 2011. Zu sieben Themenkomplexen wur- den 41 Schlüsselfragen definiert, von denen 15 anhand einer Primärrecherche beantwortet wurden. Zudem wurden weltweit verfügbare Quellleitlinien mit Hil- fe eines Instruments zur systematischen Leitlinienbewertung (DELBI) eingeord- net und genutzt.
Ergebnisse: Ultraschalluntersuchungen zur Früherkennung sollen bei allen Pa- tienten mit chronischen Lebererkrankungen alle sechs Monate durchgeführt werden. Eine Bestimmung des Alpha-Fetoprotein(AFP)-Spiegels ist aufgrund der geringen Sensitivität zur Früherkennung nicht notwendig. Nach Detektion einer Raumforderung soll eine kontrastverstärkte Schnittbildgebung erfolgen, die, wenn sie ein charakteristisches Kontrastmittelverhalten des Tumors zeigt, als Nachweis für ein HCC angenommen werden kann. Die feinnadelgestützte Histologie erreicht eine Sensitivität und Spezifität von mehr als 90 %. Nach Diagnose sollten alle Patienten an einem Zentrum vorgestellt werden, um mög- liche kurative Ansätze (OP, Transplantation, Lokalablation) zu evaluieren. Die Radiofrequenzablation (RFA) ersetzt die perkutane Ethanolinstillation. Sorafenib sollte bei Patienten mit fortgeschrittenem Tumor nur im Child-Pugh-Stadium A angeboten werden und kann das Gesamtüberleben von 7,9 auf 10,7 Monate verlängern.
Schlussfolgerung: Die Anforderungen an Diagnostik und Therapie dieser Erkrankung sind komplex und erfordern in hohem Maße ein interdisziplinäres Vorgehen.
►Zitierweise
Malek NP, Schmidt S, Huber P, Manns MP, Greten TF: Clinical practice guide line: The diagnosis and treatment of hepatocellar carcinoma.
Dtsch Arztebl Int 2014; 111(7): 101–6. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0101
D
as hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist der fünft häufigste Tumor weltweit, und auch in westlichen Ländern wurde in den vergangenen Jahren eine erhebliche Zunahme der Inzidenz dieser Erkran- kung festgestellt (1). Diese Zunahme ist einerseits auf die wachsende Zahl von Patienten mit Hepatitis-B- und -C-Infektionen und andererseits auf die gleich- bleibend hohe Zahl von Patienten mit alkoholtoxi- scher Lebererkrankung zurückzuführen (2). Auch die Fettleberepidemie mit geschätzten Patientenzahlen von 10–20 Millionen Betroffenen allein in Deutsch- land wird in Zukunft zu einer bedeutenden Erhöhung der Zahl von Leberzellkarzinompatienten führen (3).Aufgrund dieser epidemiologischen Trends sowie der hohen Komplexität in der Behandlung hat sich die Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoff- wechselerkrankungen (DGVS) als federführende Fachgesellschaft zur Erstellung einer deutschen Leitli- nie zur Diagnostik und Therapie des HCC entschlos- sen. Eine wichtige Neuerung der aktuellen Leitlinie stellt neben einer Einordnung der Wertigkeiten der verschiedenen Bildgebungsverfahren die Wiederein- führung der Tumorbiopsie bei bestimmten Patienten dar. Die Auswahl des für den Patienten richtigen Be- handlungsverfahrens wird sowohl durch den Grad der Leberzirrhose als auch durch das Stadium der Tumor- erkrankung bestimmt.
Methode
Leitlinienkonzept und Entwicklung
Zunächst erfolgte eine Festlegung auf sieben relevante Themenkomplexe. Im Anschluss wurden mit Hilfe ei- ner systematische Recherche nach internationalen Leit- linien für den Zeitraum Oktober 2009 bis Januar 2010 286 Publikationen identifiziert, von denen 51 poten- zielle Quellleitlinien übrig blieben. Aus dieser Auswahl wurden dann insgesamt 32 Leitlinien mit dem deut- schen Instrument für systematische Leitlinienbewer- tung (DELBI) beurteilt. Die Leitlinien der amerikani- schen Arbeitsgemeinschaft zum Studium der Leber (AASLD) wurde als Quellleitlinie festgelegt (4). Des Weiteren wurden die S3-Leitlinien der DGVS zur Di- agnostik und Therapie der Hepatitis B und Hepatitis C genutzt (5, 6).
15 der 41 DELBI-Schlüsselfragen wurden mit Hilfe einer Primärrecherche beantwortet. Die genutzte Datenbank war Medline (Zeitraum vom 01. 01. 2000–
31. 03. 2011). Insgesamt wurden aufgrund ihrer Bedeu-
Medizinische Klinik, Eberhard-Karls-Universität Tübingen: Prof. Dr. med. Malek
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover:
Dr. med. Schmidt, Huber, Prof. Dr. med. Manns
Center for Cancer Research, NIH, Bethesda, USA: Prof. Dr. med. Greten
tung weitere neun Arbeiten zugelassen, die nach dem 31. 03. 2011 publiziert wurden (Grafik 1, eKasten 1 und 2).
Risikofaktoren, Epidemiologie, Prävention Patienten mit einer Leberzirrhose haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines HCC (7). Abhängig von der Ätiologie der Leberzirrhose bestehen durchaus unterschiedlich große Risiken (Tabelle 1), allerdings hat sich die Leitliniengruppe darauf verständigt, keine unterschiedliche Bewertung des Risikos in die Leitlinie aufzunehmen. Deswegen werden alle Patienten, die ei- ne Leberzirrhose haben, unabhängig von der Ätiologie dieser Zirrhose, als Risikogruppe eingestuft.
Eine wichtige Erweiterung stellen Patienten mit einer chronischen Hepatitis-B-Infektion dar, weil diese Patien- ten auch ohne Leberzirrhose ein deutlich erhöhtes HCC- Risiko haben (7). Aufgrund dieser Erkenntnisse ist die primärpräventive Funktion der Hepatitis-B-Impfung oh- ne Frage bewiesen (Level of evidence [LoE] 1a). Insbe- sondere in Endemiegebieten kann die Hepatitis-B-Imp- fung die Entstehung eines HCCs verhindern (4).
Auch die Hepatitis-C-assoziierte Leberzirrhose ist ein Risikofaktor für die HCC-Entstehung. 25–30 % der HCC-Fälle weltweit können derzeit auf eine HCV-In- fektion zurückgeführt werden (5).
In Deutschland ist weiterhin die durch Alkohol - konsum verursachte Leberzirrhose ein wesentlicher Ri- sikofaktor für die Entstehung eines HCC. Man geht heute davon aus, dass ein Drittel der HCC-Erkrankun- gen auf Alkoholkonsum zurückzuführen sind (6). Bei Männern liegt das Zirrhoserisiko bei einem zehnjähri- gen Alkoholkonsum von > 60–80 g/Tag und bei Frauen von > 20 g/Tag zwischen 6 und 41 % (8, 9).
Von großer Bedeutung ist die Überwachung von Patienten mit nichtalkoholischer Fettleberhepatitis (NASH), denn auch diese Patienten ohne Zirrhose haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines HCC (LoE 2b) (10). Die deutliche Zunahme der Zahl der Patienten mit metabolischem Syndrom und Diabetes mellitus und der damit vergesellschafteten Adipositas haben in den letzten Jahren bereits zu einer Zunahme der HCC-Inzi- denz geführt. Die Inzidenz der HCC-Entstehung auf der Grundlage einer NASH wird auf jährlich 2,6 % geschätzt (10). Die Behandlung mit Metformin kann bei diesen Pa- tienten das Risiko der Entstehung eines HCC verringern (LoE 3b). Dieser Zusammenhang konnte mittlerweile in mehreren retrospektiven und auch prospektiven Kohor- tenstudien aufgezeigt werden (11, 12). Aufgrund des synergistischen Effekts, den unterschiedliche Leber - noxen auf die Entstehung des HCC haben, empfiehlt die DGVS grundsätzlich eine Alkoholkarenz, weil Alkohol- konsum bei jeder Form der Lebererkrankung im Verlauf der Erkrankung zur Zirrhose führen kann und die Entste- hung von HCC beschleunigt (6).
Früherkennung
Aufgrund des eindeutigen Zusammenhangs zwischen dem Bestehen einer Leberzirrhose und dem Auftreten eines HCC kommt der Früherkennung und Überwa- chung von Risikopatienten eine besondere Bedeutung zu. Man kann davon ausgehen, dass 90 % aller HCC im Rahmen einer Leberzirrhose entstehen (13). Gleichzei- tig ist die Prognose von Patienten, bei denen das HCC im Rahmen von Vorsorgeuntersuchungen diagnostiziert wurde, deutlich besser als das Überleben von Patienten, bei denen das HCC erst infolge der auftretenden Sym - ptomatik diagnostiziert wurde (14). In einer randomi- sierten kontrollierten Studie bei Patienten mit chroni- scher Hepatitis B konnte durch die Ultraschalluntersu- chung eine Senkung der Letalität von 80 % auf 37 % erreicht werden (15). Die alleinigen Untersuchungen von Risikopopulationen mit Hilfe eines Alpha-Feto- Protein(AFP)-Tumormarkers zeigt hingegen nur eine Sensitivität von 55 % bei einer Spezifität von 87 % (16). Die Ultraschalluntersuchung dagegen führt im Rahmen der Früherkennung des HCC zu einer Spezifi- tät von über 90 % bei Sensitivitäten zwischen 60 und 90 % (17). Aufgrund der geringen Sensitivität emp- fiehlt die Leitlinie keine regelmäßige AFP-Bestim- mung, sondern beschränkt die Früherkennungsuntersu- chung auf die halbjährliche Durchführung von Ultra- Abstracts: N=1043
Volltexte: n=313 Verfügbar: n=312
Volltexte ausgeschlossen:
n=259
Volltexte eingeschlossen:
n=74 ausgeschlossene
Abstracts: n=730
Volltexte: n=313 verfügbar: n=312
Handsuche n=21 GRAFIK 1
Vorgehen bei der Literaturrecherche.
Aus: Greten TF, Malek NP, et al.:
Diagnosis of and therapy for hepato-
cellular carcinoma.
Z Gastroenterol 2013; 51:
1269–326.
Abdruck mit freundlicher Genehmigung des Thieme-Verlags, Stuttgart.
TABELLE 1
Regionale Häufigkeit von Risikofaktoren der HCC-Entstehung*
*modifiziert nach Llovet et al. (14)
HCC, hepatozelluläres Karzinom; HCV, Hepatitis-C-Virus; HBV, Hepatitis-B-Virus;
NASH, nichtalkoholische Steatohepatitis Region
Europa Nordamerika Asien und Afrika Japan weltweit
Risikofaktoren (%) HCV
60–70 50–60 20 70 31
HBV 10–15
20 70 10–20
54
Alkohol 20 20 10 10 15
andere 10 10 (NASH) 10 (Aflatoxin)
10 –
schallkontrollen. Eine Sonographie des Abdomens soll- te alle 6 Monate erfolgen bei Patienten mit:
●
einer Leberzirrhose im Stadium Child-Pugh-A oder -B jedweder Genese●
einer chronischen Virushepatitis●
einer Fettleberhepatitis.Mit der Durchführung von Früherkennungsuntersu- chungen im Rahmen des HCC-Screenings sollten ent- sprechend qualifizierte Ärzte betraut werden.
Diagnostik
Für den Nachweis eines HCC steht eine Reihe von bild- gebenden Verfahren zur Verfügung, die allesamt die charakteristische Vaskularisation des HCC als wesentli- ches diagnostisches Kriterium definieren. Insbesondere die arterielle Hypervaskularisation mit raschem Aus- waschen des Kontrastmittels und relativer Kontrastum- kehr zum umgebenden Leberparenchym wird bei Pa- tienten mit zugrundeliegender Leberzirrhose, chroni- scher Hepatitis-B-Infektion oder NASH als ausrei- chend sicherer Nachweis eines HCC (LoE 2b) gewertet (18–20). Zu den kontrastmittelverstärkten Bildge- bungsverfahren wird neben dem Kontrastmittel-CT und dem Kontrastmittel-MRT auch der kontrastmittelver- stärkte Ultraschall (CEUS) gezählt (Tabelle 2).
Im Gegensatz zur Empfehlung, das AFP nicht für die Überwachungsuntersuchung von Hochrisikopatienten einzusetzen, kann die Bestimmung des AFP nach Diag- nose eines HCC für die Verlaufsbeurteilung hilfreich sein (Good Clinical Practice, GCP) (21, 22). Wenn nach Durchführung eines kontrastmittelgestützten Schnitt- bildverfahrens kein charakteristisches Kontrastverhal- ten detektiert werden kann und der Leberherd < 2 cm ist, empfiehlt die Leitlinie die feinnadelgestützte Biop- sie dieses Leberrundherdes. Der Grund hierfür ist, dass bei Tumoren zwischen 1 und 2 cm Größe eine zweite Bildgebung die Spezifität und die Sensitivität nicht weiter erhöht, sondern in etwa 20 % der Fälle zu falsch- negativen Diagnosen führt (18). Die histologische Sicherung hingegen erreicht eine Sensitivität und Spe- zifität von über 90 % (23, 24). Der im Rahmen der Leitlinie vorgeschlagene Diagnostikalgorithmus ist in Grafik 2 zusammengefasst.
Prognostisch relevante Klassifikationen des HCC müssen neben dem Tumorstadium auch die Leberfunk- tion sowie den körperlichen Leistungszustand des Pa- tienten berücksichtigen. Am weitesten verbreitet und auch für die deutsche Leitlinie maßgebend ist hierbei das sogenannte Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)-Klassifikationssystem, das die oben genannten Parameter integriert und eine Einteilung in verschiede- ne Gruppen therapeutischer Optionen ermöglicht (25).
Allerdings ist aufgrund dieser Einteilung ein direkter Vergleich der einzelnen Therapieoptionen nur schwie- rig möglich.
Therapeutische Möglichkeiten
Für die Behandlung von Patienten mit Leberzellkarzi- nomen steht eine Reihe von unterschiedlichen Thera- pieoptionen zur Verfügung. Grundsätzlich sollen alle
Patienten mit einem HCC in einer interdisziplinären Tumorkonferenz vorgestellt werden. Wesentlich ist, dass hierbei auch die chirurgischen Behandlungsfor- men, insbesondere die chirurgische Resektion sowie die orthotope Lebertransplantation als Therapiemög- lichkeiten innerhalb des Tumorboards besprochen wer- den können. Daher empfiehlt sich die Vorstellung von Patienten mit kurativen Therapieansätzen oder mit auf die Leber begrenztem Tumorwachstum in einem Zen- trum mit ausreichender leberchirurgischer beziehungs- weise transplantationsmedizinischer Erfahrung.
Patienten mit Leberzirrhose
Die Lebertransplantation stellt bei Patienten mit Leber- zirrhose, welche die Milan-Kriterien (3 Herde < 3 cm oder 1 Herd < 5 cm) erfüllen, das Verfahren der Wahl zur Behandlung des HCC dar (LoE 3), die 5-Jahres- Überlebensraten liegen hier bei 70 %, die Lokalrezidiv- rate liegt bei unter 15 % (4).
Die Therapieplanung bei Patienten, die keiner Le- bertransplantation zugeführt werden können, richtet sich nach der Zahl und Größe der vorhandenen Tu - moren. Bei Patienten mit 1–3 Tumoren < 3 cm und adäquater Leberfunktion (Child-Pugh-Stadium A und Child-Pugh-Stadium B) sowie geringer oder mäßig- gradiger portaler Hypertension (Bilirubin < 2 mg/dL, keine Splenomegalie, Thrombozyten > 100 000) kann eine Radiofrequenzablation (RFA) oder eine Resekti- on durchgeführt werden (GCP) (26). Bei Patienten mit 1–3 Tumoren, die eine Größe von 3–5 cm haben, und die ebenfalls eine adäquate Leberfunktion und nur ge- ringe portale Hypertension aufweisen, kann zwischen Radiofrequenzablation und Resektion interdisziplinär abgewogen werden. Allerdings sollte hier vor der Ra- diofrequenzablation eine Embolisation der Herde er- folgen (27). Bei Patienten mit Tumoren > 5 cm mit den oben genannten Voraussetzungen kann eine Re- sektion nach Vorstellung im Tumorboard durchgeführt werden (GCP). Das 5-Jahres-Überleben liegt hier in selektierten Patientengruppen bei 30–50 % (28).
Trotzdem muss nach Resektion eines HCC in einer zirrhotischen Leber von einer Rezidivrate bis zu 50 % ausgegangen werden (29).
Im Hinblick auf die Durchführung lokal ablativer Verfahren empfiehlt die deutsche Leitlinie ausschließ- lich die Radiofrequenzablation (RFA) als Standardme- thode der perkutanen Lokalablationen von HCC (LoE
TABELLE 2
Vergleich verschiedener bildgebender Verfahren
modifiziert nach (18–20) Verfahren
Kontrast-Ultraschall Kontrast-CT Kontrast-MRT
Sensitivität (%) 50–86 44–87 44–94
Spezifität (%) 79–100 95–100 85–100
2b). Die RFA beweist insgesamt eine gute Wirksamkeit als Behandlungsform von HCC-Herden innerhalb der Milan-Kriterien und bei erhaltener Leberfunktion. Sie ist ein sicheres und komplikationsarmes Verfahren mit einer Mortalität von 0,5 %. Blutungskomplikatio- nen, subkapsuläre Hämatome, Gallenwegsverletzungen oder Verletzungen der angrenzenden Organe sind sehr selten (30). Die 1-, 3- und 5-Jahres-Überlebensraten in Studien lagen bei 97, 67 und 41 % mit einem medianen Überleben von 49 Monaten (31). Allerdings ist die Lo- kalrezidivrate in allen Studien bei der RFA höher als bei Resektion. Die Entscheidung zur Durchführung von Resektion oder Ablation wird sich im Einzelfall nach den Gegebenheiten des behandelnden Zentrums richten müssen. Die empfohlenen kurativen Therapieoptionen in Abhängigkeit von der Größe und Anzahl der Tumo- ren sowie dem Grad der portalen Hypertension fasst Grafik 3 zusammen.
Transarterielle Verfahren
Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) ist fes- ter Bestandteil des Behandlungsalgorithmus für Pa- tienten mit fortgeschrittenem HCC. Die Leitlinie emp- fiehlt den Einsatz der TACE bei Patienten, bei denen ein kuratives Verfahren nicht möglich ist und die ent- weder solitäre oder multifokale HCC ohne extrahepati- schen Befall und ein Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Stadium < 2 bei einer Leberzirrhose im Child-Pugh-Stadium A oder B aufweisen (LoE 1b) (32, 33).
Eine systemische Metastasierung stellt keine absolu- te Kontraindikation gegen eine Chemoembolisation dar, da beispielsweise ein Lymphknotenbefall die Pro - gnose des Patienten nicht wesentlich verändert (34).
Auch segmentale Pfortaderthrombosen müssen nicht zwingend als Kontraindikation einer TACE gesehen werden (GCP). Grundsätzlich ist die TACE bei Patien-
malignitätsverdächtiger Rundherd in Hochrisikogruppe
CE-MRT/CE-CT oder CE-US
charakteristisches KM-Verhalten
2. alternative Bildgebung CE-MRT/CE-CT oder CE-US
≥ 2 cm
≤ 2 cm
< 1 cm ≥ 1 cm
ja
ja ja
ja ja
nein nein
nein
nein
nein wächst stabil
bioptischer Zugang
2. alternative Bildgebung CE-MRT/CE-CT oder CE-US
bioptische Sicherung
geeignetste Bildgebung nach 3 Monaten
charakteristisches KM-Verhalten
konklusive Histologie
charakteristisches KM-Verhalten
HCC
ggf. Ausbreitungsdiagnostik intrahepatisch: CE-MRT extrahepatisch: CT-Thorax GRAFIK 2
Diagnosealgorithmus des hepatozellulären Karzinoms (HCC)
CE, kontrastmittelverstärkt; CT, Computertomographie; MRT, Magnetresonanztomographie; KM, Kontrastmittel; US, Ultraschall Aus: Greten TF, Malek NP, et al.: Diagnosis of and therapy for hepatocellular carcinoma. Z Gastroenterol 2013; 51: 1269–326.
Abdruck mit freundlicher Genehmigung des Thieme-Verlags, Stuttgart.
rung des Überlebens von Patienten mit fortgeschritte- ner Erkrankung führen. Auch die Einführung geeigne- ter prädiktiver Marker, die zu einer Personalisierung der Behandlung von Patienten mit HCC führen könn- te, ist ein wichtiger Bereich zukünftiger Forschungs- arbeiten.
Förderung
Die Erstellung der Leitlinie wurde ihm Rahmen des Leitlinienprogramms Onko- logie von der deutschen Krebshilfe gefördert.
Interessenkonflikt
Prof. Malek wurde für Vorträge honoriert von der Firma Bayer und für Berater- tätigkeiten von der Firma Lilly.
Prof. Manns wurde honoriert für Beratertätigkeit (Advisory Board) von den Fir- men Boehringer Ingelheim und BMS. Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihm zuteil von den Firmen Bayer, Boehringer Ingelheim, BMS, Novartis, Pfizer und Transgene.
Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht 9. 9. 2013, revidierte Fassung angenommen: 21. 11. 2013
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ten mit fortgeschrittenem HCC und ausreichender Le- berfunktion der rein supportiven Therapie überlegen.
Der Überlebensgewinn liegt hierbei zwischen 6 und 10 Monaten. Dies gilt jedoch nicht für Patienten im Child- Pugh-Stadium C, denen keine Therapie angeboten wer- den sollte, weil die zugrundeliegende Leberfunktion hier der alleinige prognosebestimmende Faktor ist. Ei- ne begleitende antiemetische und analgetische Therapie zur Verhinderung des Postembolisationssyndroms (Schmerz, Übelkeit, Erbrechen, Fieber) ist selbstver- ständlich günstig.
Bisher gibt es kein standardisiertes Verfahren zur Durchführung der Chemoembolisation. Die Leitlinie geht aus diesem Grund ausführlich auf die technische Durchführung der transarteriellen Chemoembolisation ein und empfiehlt hier in jedem Fall eine maximal se- lektive und dem Vaskularisationsmuster der Tumorher- de angepasste Vorgehensweise. Grundsätzlich gilt, dass die TACE ein Verfahren darstellt, welches mehrfach angewandt werden sollte, um den maximalen Nutzen für den Patienten zu entfalten (35). Die in den letzten Jahren in verschiedenen Zentren eingeführte selektive intrazelluläre Radiotherapie (SIRT), für die mittlerwei- le einige klinische Studien vorliegen, in denen die SIRT mit der konventionellen TACE verglichen wurde, stellt derzeit noch kein Standardverfahren zur Behandlung des HCC dar.
Systemische Therapien
Der Multikinaseinhibitor Sorafenib ist die derzeit einzi- ge zugelassene Therapie des metastasierten oder lokal nicht kontrollierbaren HCC. In der SHARP-Studie wurde das Gesamtüberleben im Vergleich zu Placebo von 7,9 auf 10,7 Monate verlängert. Die wichtigsten Nebenwirkungen der Sorafenib-Therapie sind das Hand-Fuß-Syndrom, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Verschlechterung der Leberfunktion und in seltenen Fällen das Auftreten von gastrointestinalen Blutungen.
In den bislang verfügbaren Metaanalysen ist für Sorafe- nib sowohl eine Verlängerung des progressionsfreien als auch des Gesamtüberlebens gezeigt worden. Aller- dings konnte bislang kein Vorteil für die Behandlung von Patienten mit einer Leberzirrhose im Child-Pugh- Stadium B gezeigt werden. Die Leitlinie empfiehlt da- her den Einsatz von Sorafenib nur für Patienten mit gu- ter Leberfunktion (Child-Pugh-Stadium A) und gutem Allgemeinzustand (ECOG 0–2) (LoE 1a) (36, 37). Eine Fortführung der Therapie über den symptomatischen oder radiologischen Progress hinaus erscheint hierbei nicht sinnvoll. Weitere systemische Therapieoptionen bestehen derzeit nicht. Derzeit wird eine Vielzahl von neuen Substanzen in verschiedenen Linien der Behand- lung des HCC erprobt, so dass der Einschluss von Pa- tienten in diese Studien hohe Priorität haben sollte.
Resümee
Die neue Leitlinie gibt weitreichende Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie des HCC. Allerdings be- steht weiterhin erheblicher Bedarf in der Entwicklung neuer systemischer Therapien, die zu einer Verbesse-
Milankriterien erfüllt ja LTx-Abklärung LTx nicht möglich nein
keine extrahepatische Tumormanifestation adäquate Leberfunktion (Child Pugh A/B) geringe oder mäßiggradige portale Hypertension (Bili < 2 mg/dL; Thrombozyten > 100000; keine Splenomegalie)
1–3 Tumoren 1 Tumor > 5 cm
< 3 cm 3–5cm Resektion
RFA/Resektion RFA + Embolisation/
Resektion GRAFIK 3
Therapeutisches Vorgehen
LTx, Lebertransplantation; Bili, Bilirubin; RFA, Radiofrequenzablation
Aus: Greten TF, Malek NP, et al.: Diagnosis of and therapy for hepatocellular carcinoma.
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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Nisar P. Malek Medizinische Klinik 1 Universitätsklinikum Tübingen Otfried-Müller-Straße 10, 72076 Tübingen Nisar.Malek@med.uni-tuebingen.de
Zitierweise
Malek NP, Schmidt S, Huber P, Manns MP, Greten TF: Clinical practice guide line: The diagnosis and treatment of hepatocellar carcinoma.
Dtsch Arztebl Int 2014; 111(7): 101–6. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0101
@
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:www.aerzteblatt.de/lit0714 eKästen:
www.aerzteblatt.de/14m0101
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KLINISCHE LEITLINIE
Diagnose und Therapieoptionen beim hepatozellulären Karzinom
Nisar P. Malek, Sebastian Schmidt, Petra Huber, Michael P. Manns, Tim F. Greten
eLITERATUR
e1. Lai SW, et al.: Risk of hepatocellular carcinoma in diabetic pa- tients and risk reduction associated with anti-diabetic therapy: a population-based cohort study. Am J Gastroenterol 2012; 107:
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eKASTEN 1
Über 20 Fachgesellschaften und mehr als 100 Experten haben diese Leitlinie von Oktober 2009 bis Juli 2012 ent- wickelt. Die Evidenz, Bewertung und Aufarbeitung wurde vom Team um Herrn PD Dr. Helmut Sitter am Institut für Chirurgische Forschung (Philipps-Universität Marburg) durchgeführt. Die Leitlinienkoordination lag bei Herrn Prof.
Dr. Tim Greten (NIH), Herrn Prof. Dr. Nisar Peter Malek (Universitätsklinikum Tübingen) und Herrn Dr. Sebastian Schmidt sowie Frau Petra Huber, Medizinische Hochschu- le Hannover.
Die genutzte Datenbank war Medline in einem Zeit- raum von 01.01.2000–31.03.2011, insgesamt wurden auf- grund ihrer Bedeutung weitere 9 Arbeiten (e1–e9) zugelas- sen, die nach dem 31.03.2011 publiziert wurden.
Die systematische Recherche zur Beantwortung der 15 Schlüsselfragen führte zur Identifizierung von 1 043 poten- ziell relevanten Abstracts. Von diesen wurden nach einer ersten Sichtung mittels Abstractscreening 313 Arbeiten ausgewählt, die einer Volltextsichtung unterzogen wurden.
Hierbei wurden 7 Metaanalysen und 11 Randomsierte kontrollierte Studien (RCT) eingeschlossen.
eKASTEN 2
Zusammensetzung der Arbeitsgruppen
AG 1: Risikofaktoren/Screening/Risikogruppen/Prävention Leitung der AG:
●
Hr. Dr. A. Schuler, Geislingen●
Hr. Prof. Dr. J. Trojan, Frankfurt●
Hr. Prof. Dr. H. Wedemeyer, Hannover Mitglieder der AG:●
Hr. PD Dr. T. Bernatik, Erlangen●
Hr. Prof. Dr. F. Kolligs, München●
Hr. Prof. Dr. C. Niederau, Oberhausen●
Hr. PD Dr. V. Schmitz, Bonn AG 2: Diagnostik und Klassifikation Leitung der AG:●
Hr. Dr. M. Dollinger, Ulm, Innere Medizin●
Hr. Prof. Dr. T. Helmberger, München, Radiologie●
Hr. Dr. F. Lehner, Hannover, Chirurgie●
Hr. Prof. Dr. P. Schirmacher, Heidelberg, Pathologie Mitglieder der AG:●
Hr. Prof. Dr. M. Bitzer, Tübingen, Innere Medizin●
Hr. Prof. Dr. M. Düx, Frankfurt, Radiologie●
Hr. Dr. A. Schuler, Geislingen, DEGUM●
Fr. Prof. Dr. D. Strobel, Erlangen, DEGUM●
Fr. Prof. Dr. A. Tannapfel, Bochum, Pathologie●
Hr. Prof. Dr. C. Wittekind, Leipzig, Pathologie●
Hr. PD Dr. C. Zech, München, Radiologie AG 3: Kurative Verfahren bzw. auf die Leber beschränkte VerfahrenLeitung der AG:
●
Hr. Prof. Dr. P. Huppert, Darmstadt, Radiologie, transarterielle Verfahren●
Hr. Prof. Dr. P. Pereira, Heilbronn, Radiologie, ablative Verfahren●
Hr. Prof. Dr. H.-J. Schlitt●
Hr. PD Dr. S. Farkas, Regensburg, Chirurgie Mitglieder der AG:●
Hr. Prof. Dr. P. Bartenstein, München●
Hr. Prof. Dr. A. Chavan, Oldenburg●
Hr. Prof. Dr. O. Drognitz, Freiburg●
Hr. Prof. Dr. T. Greten, Bethesda, USA●
Hr. Dr. D. Habermehl, Heidelberg●
Hr. Prof. Dr. T. Helmberger, München●
Hr. Prof. Dr. K. Herfarth, Heidelberg●
Hr. Dr. R. T. Hoffmann, München●
Hr. PD Dr. T. Jakobs, München●
Hr. Prof. Dr. H. Lang, Mainz●
Hr. PD Dr. A. Lubienski, Minden●
Hr. Prof. Dr. A. Mahnken, Aachen●
Hr. PD Dr. C. Mönch, Frankfurt●
Hr. Prof. Dr. K. Schlottmann, Unna●
Hr. PD Dr. D. Seehofer, Berlin●
Hr. Prof. Dr. C. Straßburg, Hannover●
Hr. Prof. Dr. C. Stroszczynski, Regensburg●
Hr. Prof. Dr. F. Wacker, HannoverAG 4: Systemische bzw. nicht auf die Leber beschränkte Therapien
Leitung der AG:
●
Hr. Prof. Dr. M. Geißler, Esslingen●
Hr. PD Dr. A. Vogel, Hannover Mitglieder der AG:●
Hr. Prof. Dr. G. Folprecht, Dresden●
Hr. Prof. Dr. F. Lordick, Braunschweig●
Hr. Prof. Dr. N. Malek, Hannover●
Hr. PD Dr. M. Möhler, Mainz●
Hr. Prof. Dr. M. Ocker, Marburg●
Hr. Dr. Schulze-Bergkamen, NCT, Heidelberg●
Hr. Dr. A. Weinmann, Mainz●
Hr. Prof. Dr. B. Wörmann, BerlinAG 5 Supportivtherapie (als Ergänzung zu AG 3 und AG 4) Leitung der AG:
●
Hr. Dr. J. Körber, Bad Kreuznach Mitglieder der AG:●
Hr. Dr. J. Arends, Freiburg●
Hr. PD Dr. D. Domagk, Münster●
Hr. PD Dr. M. Holtmann, Datteln●
Fr. PD Dr. M. Keller, Heidelberg●
Hr. Prof. Dr. G. Pott, Nordhorn●
Fr. J. Riemer, Lebertransplantierte Deutschland e.V.●
Fr. U. Ritterbusch, Konferenz Onkologische Krankenpflege●
Hr. I. van Thiel, Deutsche Leberhilfe e.V.Mitglieder des Expertenbeirats:
