(2R)-2-Acetylamino-3-mercaptopropansäure - N-Acetylcystein Struktur-Wirkungs-Beziehungen

(1)

1. Arzneistoff: Acetylcystein Indikation:

- Mukolytikum

- Antidot bei Paracetamolintoxikation Chemische Struktur:

- (2R)-2-Acetylamino-3-mercaptopropansäure - N-Acetylcystein

Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

- freie Sulfhydrylgruppe reduziert Disulfidbrücken zwischen Mukoproteinen

ÆFolge: Depolymerisation des Schleims, Viskosität des Schleims nimmt ab, Abhusten wird erleichtert - stellt Körper Cystein zur Verfügung (wichtig bei Glutathion-Mangel)

- antioxidativ, Radikalfänger Biotransformation:

- geringe orale Bioverfügbarkeit (10%) - Verteilung in Leber, Niere, Lunge

- Metabolismus: schnelle Diacetylierung in Leber Æ Cystein und Cystin entstehen

HS OH

O HN H H₃C O N-Acetylcystein

(2)

zu Acetylcystein:

Nasschemische Analytik:

- unangenehmer Geruch & Geschmack (ACC 600^® Brausetabletten) - leicht löslich in Wasser u. Alkohol, keine Färbung

- Löslich in NaOH, keine Färbung - löslich in HNO3, rosa-rote Färbung - unlöslich in H2SO4, keine Färbung - Mandelin: gelb Æ grün Æ hellblau - Marquis: keine Reaktion

- Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2)

- Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung.

Gehalt:

0,140 g Substanz werden in 60 ml Wasser gelöst und mit 10 ml verd. HCl versetzt.

Nach Abkühlen in Wasser-Eis-Mischung wird 10 ml KI-Lösung zugegeben und anschliessend unter Zusatz von 1 ml Stärke-Lösung mit Iod-Lösung (0,05mol/l) titriert. Hierbei wird die Thiol-Gruppe zum Disulfid oxidiert, gleichzeitig wird das I2 so lange reduziert, wie noch freie SH-Gruppen vorhanden sind. Ab dem Äquivalenzpunkt wird das Iod nicht mehr verbraucht, was durch die Blaufärbung des Iod-Stärke-Komplexes erkennbar ist.

(3)

2. Arzneistoff: Acetylsalicylsäure Indikation:

- Schmerzen - Fieber

- akute und chronische Entzündungen - Thrombose-/Embolieprophylaxe

- Prävention zerebraler Durchblutungsstörungen - KHK incl. akutem Koronarsyndrom u. Prävention

Wirkmechanismus:

- Acetylierung des Serin 530 im aktiven COX-Zentrum.

Chemische Struktur:

- 2-Acetoxybenzoesäure

- irreversible Hemmung der Cyclooxygenase durch Acetylierung des Ser530 im aktiven Zentrum der COX

Acetylsalicylsäure O O CH₃

O OH

(4)

zu Acetylsalicylsäure Biotransformation:

- ASS wird im Organismus rasch in Salicylsäure und Essigsäure gespalten - Leber: Konjugation von SS mit Glycin oder Glucuronsäure oder Ringhydroxylierung - Ausscheidung:

renal ÆpH-abhängig, d.h. 5-10% bei saurem Urin (gute tubuläre Rückresorption) bis 85% bei alkalischem Urin

- Sprühreagenz: Cromocresol Æ grünlich gelb - farblose, kristalline Substanz

- schwer löslich in Wasser, Säuren

- leicht löslich in Ethanol 96%, Alkalilauge

- Identität: SS entsteht durch Verseifung bei Aufkochen von ASS mit verd.NaOH Æ Violettfärbung mit Eisen(III)chlorid - Geruch nach Ethylacetat nach Erwärmen mit 2ml EtOH+2 ml konz. Schwefelsäure

- ASS + konz. Schwefelsäure: hellgelbe Färbung - Froehde-Reaktion : Blauviolett

- Mandelin-Reaktion: Olivgrün - Marquis-Reaktion: Rosa

(5)

zu Acetylsalicylsäure

Gehalt: 1,000g Substanz wird in einem Erlenmeyerkolben in 10 ml EtOH 96% R gelöst. Nach Zusatz von 50,0 ml NaOH-Lösung (0,5 mol/l) wird der Kolben verschlossen und 1h lang stehen gelassen. Nach Zusatz von 0,2 ml Phenolphthalein-Lösung R wird mit Salzsäure (0,5 mol/l) titriert. Eine Blindtitration wird durchgeführt.

1ml NaOH-Lösung (0,5 mol/l) entspricht 45,04 mg ASS

Synthese:

Kolbe-Schmitt-Synthese

(6)

3. Arzneistoff: Alendronsäure Indikation:

- Postmenopausale Osteoporose

- Bisphosphonat, stickstoffhaltig Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

- hemmt mit Pyrophosphat-ähnlicher P-C-P-Struktur verschiedene Proteine in Osteoklasten, die diese Bindung nicht hydrolysieren können Ækeine Resorption der Knochensubstanz durch Osteoklasten, keine Calcium-Freisetzung aus Knochen

Biotransformation:

- nur geringe intestinale Resorption bei oraler Einnahme (0,5-1%) - kurze HWZ im Blut (bis 2h)

- 50% des aufgenommenen WS werden in Knochen eingebaut (HWZ dort 10 Jahre) - 50% des aufgenommenen WS werden fast vollständig unverändert renal eliminiert.

primäres aliphatisches Amin: Folins Reagenz oder Ehrlichs Reagenz Fällung des Calciumsalzes mit CaCl2 als Phosphonat

Gehalt:

HPLC im Vergleich zum Standard in einer Mischung aus Natriumcitrat x 2 H2O und Natriumhydrogenphosphat, mobile Phase: Acetonitril / Methanol

Alendronsäure HO P P

OH OH OH

NH₂ HO

O O

(7)

4. Arzneistoff: Allopurinol Indikation:

- Urikostatikum zur Reduktion der Harnsäurebildung und damit Mittel der Wahl zur Dauerbehandlung der manifesten Gicht - Ferner zur Auflösung von Harnsäuresteinen, sowie zur Verhinderung der Bildung von Harnsäure- und Calciumoxalatsteinen.

1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol

- Hemmer der Xanthinoxidase

- Aufgrund der Ähnlichkeit (Strukturanalogon) zu Hypoxanthin bindet Allopurinol an die Xanthinoxidase. Diese wird in niedrigen Konzentrationen kompetitiv, in höheren Konzentrationen nicht kompetitiv gehemmt. Dadurch kommt es zu einem verminderten Abbau des Hypoxanthins zu Harnsäure und zur

Akkumulation von Hypoxanthin und Xanthin, die besser wasserlöslich sind und renal eliminiert werden.

- Nach rascher Resorption erfolgt die Oxidation des Allopurinols durch Xanthinoxidase zu Oxipurinol. Oxipurinol ist ein ebenfalls aktiver und lang wirksamer Metabolit.

- In geringen Mengen wird auch Allopurinol-Ribunucleotid gebildet.

- Nach oraler Gabe werden 10% unverändert, etwa 70% als Oxipurinol renal und der Rest über die Fäces eliminiert.

- Beim Erhitzen einer Allopurinol-Lösung mit Nesslers-Reagenz (HgI2 und KI werden frisch gemischt, es entsteht K2[HgI4]) entwickelt sich ein gelber Niederschlag

- Beim Versetzen mit Silbernitrat-Lösung entsteht eine weiße Fällung - Kupplungsreaktion mit diazotierter Sulfanilsäure: orangebraun - Farbkomplex mit Kupfersulfat-Lösung: grünblau

Gehalt:

- Quantitative HPLC-Analyse (lt. PhEur)

Allopurinol N

N N

H N OH

(8)

zu Allopurinol

Synthese:

bzw.

4 (D) – 5-Aminopyrazol-4-carbonsäureethylester 11(A) – 5-Amino-1H-pyrazol-4-carboxamid 14 – Formamid

15 – Allopurinol

(9)

5. Arzneistoff: Amantadin, Amantadin HCl Indikation:

- Parkinson-Syndrom, medikamentös-induzierte extrapyramidale Symptomatik - Alzheimer Krankheit

- Prophylaxe gegen Influenza A

- Adamantan-Derivat, primäres Amin Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

- lipophiler Teil Æ ZNS-Gängigkeit Biotransformation:

- keine Metabolisierung - Ausscheidung 90% renal

NH₂

Amantadin

(10)

zu Amantadin

Nasschemische Analytik: (des Hydrochlorids) - leicht löslich in Wasser und EtOH

- Zugabe Pyridin und Acetanhydrid, Erhitzen Lösung in verd. HCl gießen, Abkühlen NS waschen, trocknen

NS schmilzt bei 147-151 Grad

- mit 0,1 M HCl und Natriumnitrit: weißer NS - 0,2 g Substanz in 1 ml 0,1 molarer HCl lösen

1 ml 50 %-ige Natriumnitritlösung zugeben, das Nitrosyl-Kation entsteht; Diazotierung des Amins erfolgt, danach Hydrolyse des Diazomiumadamantans; weißer Niederschlag des Adamantanols fällt aus:

NH₂

+ NO⁺ - H₂O

N₂⁺

+H₂O - H⁺

OH

- Identitätsreaktion auf Chlorid

- Vanillin-Schwefelsäure: leicht entfärbt - Dragendorff: schwach orange

- konz. Salpetersäure: gelb

- konz. Schwefelsäure: Gasentwicklung

- Ehrlichs Reagenz: pos. Reaktion auf primäre Amine - Folins Reagenz: pos. Reaktion auf primäre Amine

Gehalt:

- Substanz mit HCl und EtOH lösen

- Titration mit 0,1M NaOH Æ Potentiometrie

(11)

6. Arzneistoff: Ambroxolhydrochlorid

Indikation:

- Sekretolyse bei bronchiopulmonalen Erkrankungen mit Störung der Schleimbildung/Schleimtransport Chemische Struktur:

- N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-4-hydroxycyclohexanammoniumchlorid - Primäres arom. Amin, Sekundäres Amin, Alkohol, Halogen

Biotransformation: 90% in Form von Metaboliten, renal. Ambroxol ist ein Metabolit von Bromhexin:

N H

H

H Br

NH₂ Br

CH₃

Bromhexin

NH₂⁺

OH H

H Br

NH₂

Br Cl^-

(12)

zu Ambroxol-Hydrochlorid

- Diazo-Kupplung: Gelber NS und rotbraune Lösung - Nachweis von Aldehyden: Rosa

- Vitali-Morin: Rotbraun - Konz. Salpetersäure: Gelb

- Mandelin: Orangebraun, verblassen (bzw. Hydrochlorid: hellgrün) - Vanillin-H2SO4: gelblich

- Ehrlich-Reagenz: braungelb - Dragendorff: orange

- K-Permanganat: gelb

- Simon-Awe-Reaktion auf sekundäre Amine mit Acetaldehyd und Nitroprussid-Natrium: positiv, farbiger Eisenkomplex

Gehalt:

- Titration mit 0,1M Natriumnitrit-Lsg. Gegen 1ml Tropaeolin 00

(13)

7. Arzneistoff: Amiodaron Indikation:

- Dauertherapie: therapieresistente supraventrikuläre und ventrikuläre Herzrhythmusstörungen

- Akuttherapie (i.v.) ventrikuläre und supraventrikuläre Tachykardie, therapierefraktäres Kammerflimmern

- Benzofuran-Derivat (s. auch Benzbromaron) - Iod

- Ketofunktion - tert. Amin - Etherstruktur

- substituiertes aromat. System und ein basischer, bei physiol. pH protonierbarer N sind über eine in der Länge und im Substitutionsmuster variable Kette miteinander verbunden

- N-Desethylierung Æ liefert aktiven Metaboliten - Deiodierung

- Identitätsreaktion auf Chlorid

- Chen-Kao-Reaktion auf Ethanolamine positiv

- Nachweis des tertiären Amins mit Dragendorff-Reagentz

- Ketofuktion durch Bildung des Hydrazons mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin - IR

Gehalt:

- Lösen in HCl undEtOH, Titration mit NaOH, Potentiometrische Indizierung des Endpunktes

Amiodaron O

CH₃

O

O N CH₃

I

CH₃

(14)

8. Arzneistoff: Amitriptylin - HCl Indikation:

- tricyclisches Antidepressivum bei endogenen Depressionen mit Erregung

- Dibenzocycloheptadien - tert. Amin

- basische Funktion in der Seitenkette, die mit dem Dibenzocycloheptadien-Ringsystem über eine exozyklische DOBI verknüpft ist Biotransformation:

- Metabolismus hauptsächlich in der Leber

- N-Demethylierung (CYP3A4) ÆHauptmetabolit Nortriptylin (pharmakologisch aktiv)

- Hydroxylierung (von Amitriptylin und Nortriptylin) Æ entstandene 10-Hydroxymetabolite (ca. Hälfte der pharmakol. Aktivität von Amitriptylin)

- Farbreaktion: behandeln mit 10%iger H2SO4 mit KMnO4 Æ Permanganat Farbe verschwindet; ein entstandener brauner NS wird dann in H2O gelöst. Nach Zusatz von NH3 und Chloroform färbt sich die Chloroform-Phase violett

- als tert. Amin setzt sich A. nicht mit Chinhydron-Lsg zu einem farbigen Aminochinon um (Nortriptylin ergibt rote Färbung)

- Helch-Rkt. positiv. Bildung eines Toluol-löslichen blauvioletten Farbkomplexes nach versetzen miot H2SO4, H2O2 und Kaliumdichromat-Lösung - Entfärbung von alk. KMnO4, hervorgerufen durch cis-Hydroxylierung der DOBI an C5

Gehalt:

- Amitriptylin-1-HCl kann als einwertige Kationsäure mit NaOH (0,1 mol/l) in EtOH unter potentiometrischer Indizierung des Äquivalenzpunktes titriert werden

Amitriptylin N

(15)

9. Arzneistoff: Amlodipin Indikation:

Zur Behandlung des Bluthochdrucks bei chronisch stabiler Angina pectoris (Belastungsangina)

1,4-Dihydropyridinderivat

- Amlodipin gehört zur 3. Generation der DHP-Derivate und zeigt daher verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften. Wichtig hierbei sind Ester in Positionen 3 und 5, Dihydropyridin-Struktur, sowie der Cl-Substituent am aromatischen Ring.

- Die basische Seitenkette an Position 2 ist dafür zuständig, dass der Stoff bei physiologischem pH als Kation vorliegt.

Der Stoff unterliegt einem hohen „First-Pass-Effekt“. Metabolite sind inaktiv und werden renal eliminiert.

Amlodipin HN H₃C

O NH₂

H₃C O O CH₃

O O

Cl

(16)

zu Amlodipin-HCl

- Ester: als Hydroxamsäure, ohne SOCl2 bereits positiv - primäres Amin: Ehrlichs Reagenz, Folins Reagenz - Chen-Kao-Reaktion positiv (Aminoethanol-Derivat)

Gehalt:

HPLC über Peakfläche

Synthese: ^OC²^H⁵

Cl O

O

+ ^H^O ^N³ ^NaH ^OC²^H⁵

O O

O N₃

+

H₃COOC

C

H₃ NH₂

+

CHO

Cl

CH3OH

N H O

H₃CO OCH₃

O Cl

C H₃

O

N₃

N H O

H₃CO OCH₃

O Cl

C H₃

O

NH₂ Zn/HCl oder

H2/Pd(CaCO3)

(17)

10. Arzneistoff: Amoxicillin Indikation:

- Infektionen der oberen Atemwege (Sinusitis, Otitis media, Bronchitis) - Harnwegsinfektionen

- Gallenwegsinfektionen

(2S, 5R, 6R)-6-[[(2R)-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure

- elektronegatives Heteroatom am α-C-Atom der Acyl-Funktion Æ Säure-Stabilität ↑ - α-amino-benzyl-penicilline Æ erweitertes Wirkspektrum (incl. Grampositive Keime)

- p-Hydroxylierung am aromatischen Ring des Ampicillins Æ Resorption nach oraler Einnahme ↑ Biotransformation:

- im Wesentlichen unveränderte, renale Elimination

- durch Spaltung des β-Lactamringes entsteht entsprechende Penicillosäure

- Formaldehyd/Schwefelsäure-Reaktion Æ intensive Gelbfärbung

- Ca. 10 mg Substanz in 2 ml Wasser lösen, 2 min. im Wasserbad erhitzen und während des Erhitzens mit 0,5 ml Millons Reagenz R versetzen Æ rote Lösung und roter Niederschlag entsteht

- Hydroxamsäure-Reaktion des β-Lactams durch Ringöffnung mit NH2OH - primäres Amin: Folins Reagenz

- phenolische OH-Gruppe mit FeCl3

- Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2)

Amoxicillin NH

N S

HO O CH₃

CH3

H

COO^- O

+H3N H H

(18)

zu Amoxicillin

Gehalt:

- HPLC

- Mercurimetrie: β-Lactamring durch alkalische Hydrolyse bei RT zu Penicillosäure spalten (im GG mit Penamaldsäure). (Freie primäre Aminogruppe mit Acetanhydrid acetylieren). Penamaldsäure in acetatgepufferter Lösung 15 Minuten bei 35-40 °C mit 0,02 M Quecksilber-(II)-nitratlösung unter Bildung eines Hg-Mercaptids titrieren (potentiometrischer Endpunkt).

Synthese:

• Ausgangssubstanz: Natriumsalz von (R)- 4- Hydroxyphenglycin (1)

• Zugabe von Acetessigsäuremethylester→ Überführung ins Enamin (2)

• Zugabe von trocknem Aceton oder Dichlormethan

• Überführung in das gemischte Anhydrid (3) mit Chlorkohlensäureethylester (R= OC2H5) oder Pivaloylchlorid (R= (CH3)3C) bei – 10 bis -15°C in Gegenwart eines basischen Katalysators

• Das Anhydrid setzt man mit 6- Aminopenicillansäure als Triethylaminsalz in Dichlormethan um→ man erhält das N- geschützte Amoxicillin(5)

• Hydrolyse in verdünnter HCl (pH 1,5- 2,5) bei 0°C zu Amoxicillin

(19)

11. Arzneistoff: Ascorbinsäure Indikation:

- Therapie von Vitamin-C-Mangelkrankheiten

- (5R)-5-[(1S)-1,2-Dihydroxyethyl]-3,4-dihydroxyfuran-2(5H)-on

- unveränderte renale Eliminierung

Ascorbinsäure O

HO OH

O HO

H OH

(20)

zu Ascorbinsäure

- Silbernitrat-Lösung zu salpetersauren Lösung der Substanz geben Æ grauer Niederschlag

- Leicht löslich in Wasser, stark reduzierende Lösung: Fehling-Probe positiv bereits ohne Erhitzen, Reduktion von ammoniakalischer AgNO3-Lösung (Silberspiegel), Entfärbung von KMnO4-Lösung

- pH-Wert der Prüflösung 2,1-2,6 - Ninhydrin-Reaktion: schwach rot

- Eisen-(III)-chlorid-Reaktion: violett zwischen ph6 und pH 8 (evtl. Zusatz von 1 ml 10%iger methanolischer Pyridinlösung notwendig) - Zwikker-Reaktion: Schwach violett

- Konz. HNO3: rot

- Mandelin-Reaktion: lindgrün Æ hellblau

- Lösung von 5 mg Substanz in 5 ml Wasser entfärbt 10 ml Tillmanns Reagenz

Ebenso werden i.d. Kälte ammoniakalische Silbersalz-Lösungen, Fehlingsche Lsg, sowie Kaliumpermanganat-Lsg. reduziert

Gehalt:

- 0,150 g Substanz in einer Mischung von 10 ml Schwefelsäure 10% R und 80 ml kohlendioxidfreiem Wasser R lösen. Nach Zusatz von 1 ml Stärke-Lösung R wird mit 0,1 N-Iod-Lösung bis zur bleibenden Blauviolettfärbung titriert (1 ml 0,1-N-Iodlösung entspricht 8,81 mg Ascorbinsäure)

Synthese:

(21)

12. Arzneistoff: Atropinsulfat Indikation: Parasympatholytikum - bradykarde Herzrhythmusstörungen - Alkylphosphat-Intoxikation

- Mydriasis i.d. Ophthalmologie

- Minderung vagaler Nebenwirkungen anderer Pharmaka

(1R,3R,5S)-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl(2RS)-3-hydroxy-2-phenylpropanoat

- bis zu 50 % innerhalb von 24 Std. unverändert renal eliminiert - Tropasäure nur geringfügig im Urin

- Vitali-Morin-Reaktion: blauviolett (Zugabe von rauchender Salpetersäure, bis zur Trockene eindampfen, Rückstand mit Aceton und methanolischer Kalilauge versetzen) Nitrierbare Aromaten bilden das Meisenheimer Salz

- Mandelin-Reaktion: Braun Æ hellgrün - Sulfat-Nachweis nit BaCl2

- Carbonsäureester: Hydroxamsäöure-Reaktion (ohne SOCl2)

Gehalt:

- Titration des Sulfats in wasserfreier Essigsäure mit Perchlorsäure-Maßlösung SO42- + CH3COOH2+ Æ HSO4-+ CH3COOH

Atropin N

O O

OH

(22)

13. Arzneistoff: Azithromycin

Indikation: Azithromycin gehört zu den Makrolid-Antibiotika. In vitro und im Tierexp.

wurde ein breites antibakterielles Spektrum beschrieben (H. influenzae, N. gonorrhoae, S.

aureus, B. catarrhalis, Campylobacter und Legionella spp., E. coli, Salmonellen, Shigellen, Yersinia, Streptokokken). Insgesamt entspricht die antibakterielle Akt. etwa der von

Erythromycin, jedoch erweitert auf E. coli, Salmonellen, Shigellen und Yersinia enterocolitica.

Chemische Struktur: Makrolid-Antibiotikum

- ((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L- ribo-hexopyranosyl)oxy]-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,6,8,10,12,14-

heptamethyl-11-[[3,4,6-trideoxy-3-(di-methylamino)-β-D-xylohexopyranolsyl]oxy]-1-oxa- 6-aza-cylcopentadecan-15-on;

- N-Methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A;

- 10-Dihydro-10-deoxo-11-methyl-11-azaerythromycin A;

- 4''-Epi-9-Deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a- homoerythromycin A) Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

- erhöhte Stabilität im Vergleich zu Erythromycin (Keine Spiroketal-Bildung möglich, da die Carbonylgruppe des Erythromycins nicht mehr exisiert.

O O

O-Cladinose Desosamin-O

HO

O HO OH

-H₂O

O O

Erythromycin Spiroketal

1 N

4 7 6

10 13

HO

Azithromycin

- 5 mg Substanz werden mit 5 ml einer 0,02%igen Lsg. von Xanthydrol in HCl 36%/HAc 30% (1+99 (V/V)) versetzt. Beim Erhitzen der Lsg. auf dem Wasserbad entsteht eine Rotfärbung

- Dragendorff: rot

- Schmelzp.: 113 bis 115°C, 142°C (Zers.).

O O

CH₃ CH₃

OH OH

H₃C

CH₃

HO CH₃

N

H₃C

H₃C H₃C

O

O OH

H₃C N H₃C

H₃C

OCh₃

CH₃ CH₃ OH

Azithromycin

Cladinose Desosamin

1 2

6 4 8

10 11 14

(23)

zu Azithromycin

Gehalt:

1. HPLC: Stationäre Phase: Supelcosil LC-18-DB; mobile Phase: 0,002 M Ammoniumphosphat Puffer (pH 9,0)/2-PrOH/CH3CN (15+25+60); Detektion:

Photodiodenarray-Detektor 215 nm.

2. HPLC: Stationäre Phase: Nucleosil C-18; mobile Phase: s.1.; Detektion: Variabler Wellenlängendetektor 215 nm.

3. HPLC: Stationäre Phase: Nova-Pak C18; mobile Phase: 56 mM NaAc-Puffer/CH3CN/MeOH (56+50+4), pH mit HAc auf 7,0 eingestellt; Detektion:

elektrochem. bei +0,9 V gegen Ag/AgCl-Elektrode. Anmerkung: Die beschriebene HPLC-Methoden eignen sich zum gleichzeitigen Nachw. von Synthesevorstufen und evtl. auftretenden Abbauprodukten.

Synthese:

Halbsynth. aus Erythromycin A: Ringerweiterung des Erythromycin A durch Beckmann-Umlagerung, anschl. katalytische Hydrierung mit H2/PtO2 in EtOH oder HAc unter Ringöffnung zum Azathromycin; N-Methylierung des Azathromycins in Position 11 mit HCHO/HCOOH nach Eschweiler-Clarke zum Azithromycin

O O

O-Cladinose Desosamin-O

HO

O HO OH ₁

4 7 6

10 13

Erythromycin A

H₂N-OH HO

N HO

7

10 HN

HO OH

P-TSS N O HO

7 PtO₂/H₂ EtOH

N HO CHCl₃

HCHO, HCOOH Beckmann-Umlagerung Eschweiler-Clarke

(24)

14. Arzneistoff: Benserazid Indikation:

- Peripherer DDC-Hemmer (Dopa-Decarboxylase-Hemmer; Produkt-Analogon) bei Morbus Parkinson:

- Benserazid gehört zu den peripheren Decarboxylasehemmern → Carbidopa.

- Es wird außerdem in Kombination mit der aromatischen Aminosäure Levodopa peroral zur Beh. des Morbus Parkinson sowie des postencephalitischen, toxischen oder arteriosklerotisch bedingten Parkinson-Syndroms verwendet.

- Benserazid selbst hat keine direkten Effekte auf die Parkinson-Symptome, doch beeinflusst es die pharmakologischen Eig.

von Levodopa signifikant. Levodopa ist ein "Prodrug", das als Aminosäure die Blut-Hirn-Schranke überwindet, um so seinen Wirkort zu erreichen. Die Wirkung kann nach Umwandlung in das pharmakologisch aktive Dopamin eintreten. Da Levodopa aber bereits extracerebral zu mehr als 70 % decarboxyliert wird, gelangen letzendlich weniger als 1 % einer peroralen Dos. in das Gehirn. Darüber hinaus ist das außerhalb des ZNS gebildete Dopamin für einen großen Teil der UW verantwortlich. Bei gleichzeitiger Gabe des peripheren Decarboxylasehemmers Benserazid läßt sich die vorzeitige

Aktivierung von Levodopa außerhalb des ZNS nahezu vollständig verhindern.

Dopamin-Derivat bzw. Pyrogallol-Derivat ((RS)-Serin-[2'-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid]; N1-[(RS)-Seryl]-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin; DL- Serin-2-[(2,3,4-trihydroxyphenyl)methyl]hydrazid)

(Eselsbrücke: Trihydroxybenzyl-serinyl-hydrazid

- Benserazid ist ein Pyrogallol-Derivat. Polare Effekte der flexiblen Seitenkette werden durch den gewünschten Effekt der dritten Hydroxylgruppe ausgeglichen.

- Der Km-Wert von Benserazid ist ähnlich dem 5-Hydroxydopamin, dem Pyrogallol-Analogon des Dopamins.

(Lautala P, Ulmanen I, Taskinen J, Molecular mechanisms controlling the rate and specificity of catechol O-methylation by human soluble catechol O-methyltransferase, Mol Pharmacol. 2001;59(2):393-402)

Benserazid OH

HO HO

NH

HN OH

O NH₂

(25)

zu Benserazid Biotransformation:

Prodrug: terminale Aminogruppe des Hydrazinelements ist mit Serin acyliert (Ausscheidung unveränderung zu 53 – 64 % renal, ca. 30 % in Fäzes)

- Stärkenachweis mti Jod funktioniert in Anwesenheit von Benserazid nicht!!!

- phenol. OH-Gruppe mit FeCl3

- Fehling-Probe positiv (Hydrazin-Derivat mit reduzierenden Eigenschaften) - Chen-Kao-Reaktion auf Ethanolamin-Derivate positiv

Synthese (nicht klausurrelevant im SS 2010):

(RS)-Serinhydrazid wird mit dem Benzaldehyd (1) zum Benzalhydrazid (2) kondensiert. Anschl. Hydrogenolyse mit Pd/C und nachfolgende Hydrierung mit PtO2 führt zum Benserazid.

H₃N OH O

NH NH₂

Cl + RO OR

OR O

(RS)-Serinhydrazid-HCl 2,3,4-Tribenzyloxy- benzaldehyd

H₂N OH O

NH N

RO OR

OR

1. H₂/Pd-C

2. H₂/PtO₂ Benserazid

Mit H2/Pd-C wird der Benzylrest hydrogenolytisch unter Abspaltung von Toluol abgespalten.

(26)

15. Arzneistoff: Benzbromaron Indikation:

- Benzbromaron ist das wichtigste Urikosurikum, das zur Beh. der Hyperurikämie eingesetzt wird.

- Benzbromaron ist etwa 10mal stärker wirksam als Probenecid. Die harnsäuresenkende Wirkung beruht auf einer Hemmung der Reabsorption von Harnsäure im proximalen Tubulus. Der Harnsäureplasmaspiegel wird sowohl beim Gesunden als auch bei Hyperurikämie um ca. 50 % gesenkt.

- Benzofuran-Derivat (3,5-Dibromo-4-hydroxyphenyl-2-ethyl-3-benzofuranyl-keton;

(2-Ethyl-3-benzofuranyl)-(3,5-dibrom-4-hydroxyphenyl)keton;

(3,5-Dibromo-4-hydroxyphenyl)-(2-ethyl-3-benzofuranyl)-methanon) (vgl. von der Struktur her auch Amiodaron)

- Urosurikum: Steigerung der Harnsäure-Ausscheidung durch Hemmung der tubulären Rückresorption von Urat (Harnsäure) im proximalen Tubulus Biotransformation:

- Hauptmetabolit Benzaron u.a. als Glucuronid im Urin detektiert

- Rotviolette Fbg. mit FeCl3-Lsg. Helv VII

- Grüne Flammenfärbg. beim Erhitzen am zuvor ausgeglühten Kupferdraht Ph. Eur. 4

- 0,1 g Substanz werden in NaOH-Lsg. (EtOH) mit Raney-Nickel erhitzt. Nach dem Abkühlen wird HNO3 zugesetzt und filtriert. Das Filtrat wird mit CHCl3 und Chloramin-T-Lsg. versetzt. Beim Schütteln färbt sich die CHCl3-Phase blau

- Weißes oder sehr schwach gelbliches, geruchloses, krist. Pulver - Schmelp.: 149 bis 153 °C

- Löslichkeit: leicht löslich in Aceton, CHCl3, CH2Cl2, DMF, Dioxan; löslich in Ether; schwer löslich in EtOH, Isopropanol; fast unlöslich in H2O - UV: _A_1cm¹^%= 450 (242 nm, NaOH)/ _A_1cm¹^%= 517 (357 nm, NaOH)

- IR: 3080, 2945, 1600, 1580, 1520, 1470, 1440, 1390, 1270, 1230, 1160, 1030, 1000, 960, 920, 880, 800, 760, 720, 670 cm^-1 (KBr).

- Marquis: braun

Benzbromaron O

O

CH₃ Br OH Br

(27)

Zu Benzbromaron

Gehalt:

0,3 g Substanz in 50 ml DMF gelöst, werden mit 0,1 M Tetrabutylammoniumhydroxid-Lsg. titr. Der Endpunkt wird potentiometrisch best. Helv VII/ 0,35 g Substanz, in 50 ml DMF werden mit 0,1 M Natriumethanolat-Lsg. gegen Thymolblau titriert.

1 ml 0,1 M Tetrabutylammoniumhydroxid-Lsg. bzw. 0,1 M Natriumethanolat-Lsg ≙ 42,41 mg Benzbromaron Synthese:

Salicylaldehyd reagiert mit Chloraceton zum 2-Acetyl-1-benzofuran, das mit Hydrazin-Hydrat und Raney-Nickel als Katalysator reduziert wird. 2-Ethyl-1- benzofuran wird mit 4-Methoxybenzoylchlorid zu 2-Ethyl-3-(4-methoxybenzoyl)-1-benzofuran umgesetzt, dessen Methoxygruppe anschl. mit

Pyridinhydrochlorid desalkyliert wird. Das entstandene Benzaron wird in Eisessig zu Benzbromaron bromiert.

(28)

16. Arzneistoff: Benzocain Indikation:

- Lokalanästhetikum

- p-Aminobenzoesäureethylester Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

- ein atypisches Lokalanästhethikum ohne basische N,N-Diethylaminofunktion (Nicht-Löfgren-Struktur) Biotransformation:

- Esterspaltung Æ 4-Aminobenzoesäure, Konjugation mit Glucuronsäure und Glycin, renale Ausscheidung

- Diazo-Kupplungsreaktion: Rot - Hydroxamsäure-Reaktion: Rot - Iodoform-Reaktion: Positiv

- Mandelin-Reaktion: Violett Æ Braun Æ Rot

- 50mg Substanz mit 3 Tropfen Eisessig und 5 Tropfen konz. Schwefelsäure erwärmen Æ Geruch nach Ethylacetat

Gehalt:

- Die primäre aromatische Aminogruppe wird nitritometrisch bestimmt - E^1%1cm in 0,1N-HCl: 790 bei 227 nm und 100 bei 272 nm

Synthese:

Benzocain H₂N

O CH₃ O

(29)

17. Arzneistoff: Bezafibrat Indikation:

- Lipidsenker (PPARα-Agonist) - Transkription ↑

o Enzyme der Fettoxidation

o Proteine für den Fett Fettsäure-Transport durch Membranen o Proteine des Lipoprotein-Stoffwechsels (z.B. Apolipoproteine) o Enzyme für den Abbau von Triglyceriden (z.B. Lipoproteinlipase)

- Clofibrinsäure-Derivat

Cl

O COOH

CH₃ CH₃ Clofibrinsäure

- Clofibrinsäure-Gerüst ist essentell für die Wirkung Biotransformation:

- Wird schnell im GIT absorbiert, Elimination erfolgt renal: 40% unverändert, der Rest als Glucuronide

Bezafibrat HN

O OH

CH₃ H₃C

Cl

O

(30)

zu Bezafibrat

- Schmelzpunktbestimmung: 155 – 156 ^oC(Aceton)

- IR-Spektrum: Charakteristische Peaks bei 3360,1715, 1608, 1540, 1226, 1143 cm-1 (KBr) - DC

Gehalt:

- Titration in verd. EtOH mit 0,1M-NaOH. Bestimmung des Endpunktes mit Phenolphtalein als Indikator

Synthese:

(31)

18. Arzneistoff: Biotin Indikation:

- Wasserlösliches Vitamin der Gruppe B

- Prosthetische Gruppe bei Carboxy-Transferase o Gluconeogenese

o Fettsäurestoffwechsel

o Carboxybiotin als „Energiespeicher“

- bizyklisches Harnstoff-Derivat

- Übertragung des aktiven CO2 erfolgt mit Hilfe N1-Atoms:

S

N N H

HOOC H

O

H COOH

1-N-Carboxybiotin

1-N-Carboxybiotin ist Bestandteil von Carboxylasen, z.B. Pyruvat-Carboxylase, Acetyl-CoA-Carboxylase.

- Elimination erfolgt weitgehend renal und biliär als unverändertes Biotin

Biotin NH HN S

HOOC HH

H

O

(32)

zu Biotin:

- Schmelzpunktbestimmung: 229 – 233 ^oC

- IR-Spektrum: Charakteristische Peaks bei 3270, 3080-2270, 2910, 1960-1910, 1630, 1450, 1310, 1280, 1270, 1000, 830, 760 cm-1 (KBr) - DC

- 10 mg Substanz werden unter Erwärmen in 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird erkalten gelassen. Nach Zusatz von 0,1 Bromwasser R wird dieses entfärbt - Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2)

Gehalt:

- Titration in wasserfreiem Medium als schwache Säure mit potentiometrischer Endpunktanzeige

Synthese:

(33)

19.Arzneistoff: Bisacodyl Indikation:

- Laxans

- 4,4´-(Pyridin-2-ylmethylen)bis(4,1-phenylen)-diacetat

- Die freien Phenole wirken als Kontakt-Laxans im Dickdarm.

Nach oraler Gabe wird Bisacodyl durch intestinale und bakterielle Enzyme zum Desacetylbisacodyl hydrolysiert und im Dünndarm resorbiert. Nach

Konjugation in der Leber wird das Glucuronid biliär sezerniert. Die hydrophilen Konjugate gelangen in den Dickdarm, wo sie mikrobiell in Desacetylbisocadyl gespalten werden.

Bisacodyl N

O O

H₃C CH₃

O O

(34)

zu Bisacodyl:

- Konz. H2SO4 oder konz. HCl Æ Violett - Konz. HNO3 Æ Nach 5 min gelb - Froehde-Reaktion Æ Blauviolett - Mandelin- Reaktion Æ Violett - Marquis-Reaktion Æ Violett - Stas-Otto Æ IB und II - DC: sichtbar unter UV

Eisen (III)-chlorid-Iod-Reagenz Æ ocker, braun

Eisen(III)-chlorid-Kaliumhexacyanoferrat(III)-Reagenz Æ türkis Schwefelsäure, methanolisch Æ violett

Vanillin-Schwefelsäure-Reagenz Æ violett

- Nachweis auf Pyridinderivate ist positiv (Zincke-König-Spaltung):

5mg Substanz werden mit 10mg 1-Chlor-2,4-dinitrobenzol verrieben und kurz geschmolzen. Die erkaltete Schmelze wird in 2ml 0,5 N-ethanol. Kalilauge gelöst. Es entsteht eine rote Färbung.

- Hydroxamsäure-Reaktion Æ Rotviolett

Man versetzt 50-100mg der Substanz mit 1 ml 7%iger Hydroxylaminhydrochlorid-Lösung und gibt 2N-Methanol dazu. Kalilauge bis zum Umschlag nach blau. Schließlich fügt man einen Überschuß von 5 Tropfen der Lauge zu. Es wird kurz zum Sieden erhitzt, abgekühlt und mit 3N-Salzsäure bis zum

Verschwinden der Blaufärbung versetzt. Nach Zugabe einiger Tropfen einer 10%igen Eisen(III)-chlorid-Lösung tritt Rotfärbung auf (Eisen-Hydroxamsäure- Komplex), zuweilen erst nach Zugabe weiterer Salzsäure. Säureamide und Säureanhydride ergeben die gleiche Reaktion.

- 50mg Substanz werden nach Zusatz von 1ml Ethanol und 1ml konz. Schwefelsäure erhitzt. Es ist der Geruch von Ethylacetat wahrnehmbar

- 50mg Substanz werden mit 1ml Ethanol, 3 Tropfen 3N-NaOH und 5 Tropfen frisch zubereiteter 5%iger Kaliumhexacyanoferrat(III)-Lösung versetzt. Die Mischung zeigt spätestens nach Erwärmen eine kräftige rotviolette Färbung.

Gehalt:

- potentiometrischeTitration in Eisessig mit 0,1 N Perchlorsäure.

O O

CH₃

N

O O

CH₃

O^-

N

O^- O

N

O^- O^-

N

O [O]

H₂O, HO^-

Bisacodyl Phenolat mesomeriestabilisiertes Anion

(35)

20. Arzneistoff: Bromazepam Indikation:

- Tranquillans, Sedativum, Schlafmittel und Muskelrelaxans Chemische Struktur:

- 7-Bromo-5-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-on

- Wie Diazepam (s.u.) Biotransformation:

- Halbwertszeit 11-16 h, allerdings geht die Wirkung schon nach 3-4 Stunden durch Umverteilung ins Fettgewebe verloren (Lipophilie!), fast 100 % Bioverfügbarkeit,

- wird durch ein Enzym der CYP-450-Famillie (CYP3A4) zum Primärmetaboliten Hydroxybromazepam umgesetzt. Dann folgt Glucuronidierung und renale Ausscheidung.

Nach saurer Hydrolyse entsteht:

- Azokupplung der primären aromatischen Aminogruppe(NaNO2 / H⁺, mit β-Naphthol) - Zincke-König-Spaltung des Pyridin-Systems

- Gelbfärbung nach Erhitzen mit HNO3 (vgl. Diazepam)

Bromazepam N HN

N Br

O

(36)

21. Arzneistoff: Budesonid

Indikation:

- Mittel der 1. Wahl bei Asthma bronchiale, COPD, allergischem Schnupfen, Nasenpolypen sowie rektale Therapie von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn

- Steroidgerüst, Prednisolon-Derivat mit Halbacetal-Gruppe

- Die Acetalisierung an C17 führt normalerweise zu einer hohen metabolischen Stabilität, Budesonid wird allerdings rasch zu 16-α-Hydroxyprednisolon metabolisiert, was schwächer wirksam ist. Acetale weisen normalerweise eine geringere Gewebsaffinität auf, Budesonid ist deutlich höher affin. Die zusätzliche Doppelbindung zwischen C1 und C2 im Ring A (Δ1-Doppelbindung) führt zur Abnahme der mineralocorticoiden Eigenschaften und zur

Verstärkung der glucocorticoiden Eigenschaften im Verhältnis zu Cortisol, das diese Doppelbindung nicht hat. Die Halbacetalisierung erhöht die Lipophilie und damit die Möglichkeit, die Zellmembran zu permeieren.

- Haupteliminationsorgan ist die Leber. Metaboliten sind 6-ß- und 16-α-Hydroxybudesonid, welche pharmakologisch sehr schwach sind. Budesonid wird zu 60% renal ausgeschieden, fast ausschließlich in Form von Metaboliten. Halbwertszeit: 2,8h. Die Konzentration im Lungengewebe ist etwa 8 mal höher als im Plasma. Aufgrund eines hohen „First-Pass-Effekts“ beträgt die perorale Bioverfügbarkeit etwa 10%, während sie nach oraler Inhalation bei 73% liegt.

- IR - DC

- Substanz + Schwefelsäure Æ gelbe Färbung innerhalb von 5 Minuten, die nach 30 Minuten rotbraun wird. Nach Zugabe von Wasser verblasst die Färbung;

Lösung bleibt klar

- TTC-Reaktion auf Hydroxymethylketone

Gehalt:

- HPLC durch Peakflächen

O

HO O

O OH

O H

CH₃

Budesonid

(37)

22. Arzneistoff: Buprenorphin

Indikation:

- Indikation für Buprenorphin sind schwere Schmerzzustände nach Operationen und Traumen sowie bei Herzinfarkt und Tumoren.

Buprenorphin wirkt am µ-Morphinrezeptor als Partialagonist und besitzt dort eine hohe Rezeptoraffinität (20- bis 30-mal stärker als Morphin) Partielle Agonisten sind aber auch immer partielle Antagonisten, daher Abschwächung der Wirkung von z.B. Morphin möglich bei gleichzeitiger Gabe..

- Morphin-Grundstruktur, im Gegensatz zu Codein (phenol. OH-Gruppe methyliert) ist die aliphatische OH- Gruppe methyliert.

- Cyclopropylmethylrest am N erhöht die Lipophilie.

- Buprenorphin ist partieller Agonist am µ-Opioidrezeptor, die Affinität ist ca. 20 – 30 mal stärker als die von Morphin.

- Es gelten dieselben wirkungsbezogenen strukturellen Eigenschaften wie beim Morphin:

ein sterisch fixiertes, aromatisches System

Aromat als Substituent an einem quartären C-Atom

verbunden mit einem basischen N-Atom

der Abstand von zwei C-Atomen zwischen quartärem C-Atom und N-Atom

die S-Konfiguration des quartären C-Atoms

- Buprenorphin wird in der Leber entweder direkt oder nach Desalkylierung zu Norbuprenorphin konjugiert (an Glucuronsäure). Diese Metaboliten sind pharmakologisch inaktiv. Nur ein Teil (5 bis 25 %) des Buprenorphins wird in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden. Freies Buprenorphin erscheint nicht im Urin. Ein größerer Teil des Buprenorphins oder seiner Metaboliten unterliegt wahrscheinlich einem enterohepatischen Kreislauf, mit dem intaktes

N

O OH

O CH₃

HO CH₃

CH₃ CHCH₃₃

H

quartäres C-Atom mit S-Konf iguration

*

S R

Buprenorphin

(38)

zu Buprenorphin

- Hier gelten dieselben Nachweisreaktion wie beim Morphin.

Marquis: wird Buprenorphin mit Formaldehyd/Schwefelsäure versetzt, so entsteht eine Purpurfärbung, die nach violett umschlägt.

Die Reaktionen nach

• Fröhde: Schwefelsäure/ammoniummolybdat

• Husemann: Schwefelsäure/Salpetersäure

• Mandelin: schwefelsäure/Ammoniumvanadat

• Pellagri: Schwefelsäure/Neutralisation/Zgabe von Iod fallen beim Buprenorphin negativ aus. Begründung:

Bei den oben genannten Reaktionen kommt es zur Bildung von Apomorphin. Als Voraussetzung für den Start der Umlagerungsreaktion sind die Hydroxy-Gruppe in Position 6 und die Doppelbindung von 7 und 8. Außerdem muss in 13 ein quartäres C-Atom vorliegen und sich an der Position 14 ein Proton befinden und sich an der Position 14 ein Proton befinden. Da nur eine dieser Bedingungen für Buprenorphin gegeben ist, werden diese Nachweißreaktionen beim Buprenorphin negativ ausfallen.

Um zwischen Morphin und Buprenorphin unterscheiden zu können eignet sich eine DC, da ein anderes Fließverhalten für Buprenophin – aufgrund der zusätzlichen Hydroxylgruppe - zu erwarten ist. Die Reinheit wird ebenfalls über eine Flüssigkeitschromatographie bestimmt

Gehalt:

- 0,400 g Substanz, in 40 ml wasserfreier Essigsäure R gelöst, werden mit Perchloressigsäure (0,1 mol/l) unter Zusatz von 0,1 ml Kristallviolett-Lösung R bis zum Farbumschlag von Violettblau nach Grün titriert.

- 1 ml Perchloressigsäure (0,1 mol/l) entspricht 46,76 mg Buprenorphin (C29H41NO4) .

(39)

Synthese von Buprenorphin (im Sommersemester 2010 nicht klausurrelevant):

(40)

23. Arzneistoff: Calciumpantothenat Indikation:

- Zur Prophylaxe und Therapie von Pantothensäuremangelzuständen (Vitamin B5) aufgrund von Fehl- und Mangelernährung; bei kompletter parenteraler Ernährung; bei Hämodialysepatienten.

Pantothensäure ist nötig für den Aufbau von Coenzym A (Strukturelement), welches eine wichtige Rolle im Stoffwechselgeschehen spielt (z.B. im Citratzyklus oder der Fettsäure-Oxidation/-Biosynthese als

Acetyl-CoA, Succinyl-CoA, Malonyl-CoA). Es ist ebenso beteiligt am Auf- und Abbau von Kohlenhydraten, Fetten, Aminosäuren und an der Synthese von Cholesterin. Außerdem ist sie an der Bildung von Steroidhormonen beteiligt.

Die freie Pantothensäure ist ölig und instabil. Es werden daher nur die haltbareren Calcium-und Natriumsalze verwendet

- (R)-Pantoinsäure und β-Alanin sind über eine Peptidbindung verknüpft.

- Die Pharmakokinetik. von Calciumpantothenat unterscheidet sich nicht meßbar von der der Pantothensäure.

Auch das Calciumsalz wird schnell im oberen Dünndarm resorbiert und unterliegt einem dualen Aufnahmesystem, wobei sowohl aktive als auch passive Mechanismen beteiligt sind. Pantothensäure wird etwa zu 70 % unverändert über die Nieren und zu etwa 30 % über die Faeces (enterohepatischer Kreislauf) ausgeschieden.

- DAB 10, EuAB 6: Versetzt man 1 ml Prüflösung (2,5 g/ 50,0 ml, H2O) mit 1 ml NaOH (8,5 %) und 0,1 ml CuSO4-Lösung, entsteht ein blaue Färbung.

- ÖAB 81: Hydroxamsäure-Reaktion: 5 Tropfen Prüflösung (3 g/60 ml H2O) werden 1 min im Wasserbad mit 1 ml HCl (7,3 %) erhitzt und nach Abkühlen mit 1 ml Hydroxylaminhydrochlorid-Lsg. (0,75 % m/V) und 1,5 ml NaOH (8 %) 2 min stehen gelassen.

Auf Zusatz von 0,6 ml HCl (7,3 %) und 1 Tropfen FeCl3-Lösung entsteht eine weinrote Färbung - DC

- Nachweis des Ca²⁺ nach EuAB 6, 2.3.1

(R)-(+)-Pantothensäure HO

HN

COOH HO H

O

ß-Alanin (R)-Pantoinsäure

(41)

zu Calciumpantothenat Gehalt:

- potentiometrische Titration mit 0,1 molarer Perchlorsäure in Eisessig

Synthese:

HO

HN

COO^-

HO H

O

2 Ca²⁺

O O

H OH

R

R 2

D-Pantolacton

H₂N

COO^-

Ca²⁺

2 +

Calcium- -Alaninat

Calciumpantothenat

(42)

24. Arzneistoff: Carbamazepin Indikation:

- Carbamazepin ist indiziert bei allen Formen der Epilepsie. Es ist Mittel der Wahl bei Trigeminusneuralgie.

Carbamazepin ist wirksam gegen Schmerzen bei Tabes dorsalis (syphilisbedingte Rückenmarksschwindsucht), Krämpfe bei multipler Sklerose, posttraumatische Parästhesien und Schmerzen bei diabetischen Neuropathien.

- In seiner Struktur ist es ein mit den tricyclischen Antidepressiva verwandtes Antiepileptikum. Während der Tricyclus der Dibenzazepine und Dhydrodibenzazepine in den antidepressiven Wirkstoffen eine charakteristische Seitenkettenstrukutur mit basischer Substitution aufweist, ist bei Carbamazepin eine Harnstoff-Struktur inkorporiert.

- Carbamazein ist stark lipophil und verteilt sich daher in die meisten Organe, mit den höchsten Konz. in Leber und Nieren.

- Carbamazepin ist ein starker Induktor des hepatischen Arzneimittelmetabolismus. Carbamzepin wird hauptsächlich durch einen komplexen hepatischen Metabolismus eliminiert. Die zahlreichen Metabolite des CBZ entstehen durch:

Epoxidierung

Hydroxylierung

Umlagerung/Ringkontraktion

Hydrolyse

Glucuronidierung

- Vitali-Morin-Reaktion

Die Substanz wird mit rauchender Salpetersäure zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Aceton und methanolischer Kalilauge versetzt, wobei eine Violettfärbung auftritt. Heute sind über 100 weitere Verbindungen bekannt, die unter gleichen Bedingungen ähnliche Färbungen ergeben.

- Reaktion mit Salpetersäure:

Eine Lösung von 0,1 g Substanz mit 2 ml HNO3 im Wasserbad 3 min erhitzt, färbt sich orange-rot.

- Reaktion mit Natriumhypobromit:

Eine Lösung der Substanz in 1 ml CHCl3 mit 0,2 ml NaOBr-Lösung 1 min geschüttelt, färbt sich blau-violett (Empfindlichkeit 250 μg/ml).

- Mandelin-Reaktion:

dunkelrot Æ orange

Carbamazepin N O NH₂

(43)

zu Carbamazepin Gehalt:

- DAB 10: 0,1000 g Substanz werden in MeOH zu 100,0 ml gelöst, 5,0 ml dieser Lösung werden mit MeOH zu 50,0 ml verdünnt, 5,0 ml dieser Verdünnung werden erneut auf 50,0 ml verdünnt und die Absorption dieser Lösung im Maximum bei 285 nm gemessen und der Gehalt an Carbamazepin (C15H12N2O) mit Hilfe von A^1cm^1% = 490 errechnet.

- EuAB: HPLC gegen eine Referenzlösung mit bekanntem Gehalt. Die Peakflächen werden verglichen.

Synthese:

Anstelle des giftigen Phosgens (COCl2) kann auch Chlorameisensäureamid eingesetzt werden. Der letzte Schritt mit der Umsetzung mit Ammoniak entfällt dann.

Cl NH₂ O

Chlorameisensäureamid