Zur Fortbildung Aktuelle Medizin KOMPENDIUM
Kürzlich ist in dieser Zeitschrift das Problem der Übertragbarkeit tierexperimenteller Ergebnisse auf den Menschen angesprochen wor- den*), eine Frage, die seit je den mit der Arzneimittelentwicklung be- schäftigten Pharmakologen be- wegt. Besonders bei den Psycho- pharmaka ist es schwierig, Voraus- sagen vom Tier auf den Menschen zu machen, ein Problem, das in den folgenden Ausführungen dis- kutiert werden soll.
Zunächst muß man festhalten, daß die antipsychotische Wirkung che- mischer Verbindungen in der Klinik und nicht im pharmakologischen Labor entdeckt wurde, und zwar bei der Schizophrenie durch die Franzosen Delay und Deniker, bei der endogenen Depression durch den Schweizer Kuhn. Die Pharma- kologen sind daraufhin an die Ar- beit gegangen, mit den beiden Pro- totypen von Antipsychotika, dem Chlorpromazin (Megaphen®) und dem Imipramin (Tofranil ® ) für die klinische Wirkung relevante Versu- che am Tier zu erarbeiten. Dies be- deutete zehn bis 20 Jahre Arbeit in vielen Laboratorien überall in der Welt. Heute verfügt man über Tests, mit denen man bereits nach dem Tierversuch mit großer Si- cherheit voraussagen kann, ob sich eine neue Verbindung in der Klinik dem Chlorpromazin oder dem Imipramin ähnlich verhalten wird. Es mag so scheinen, als ob auf dem Gebiet der Antipsychotika eine gute Übereinstimmung zwi- schen der pharmakologischen Aus-
sage und den klinischen Befunden erreicht wäre. So korrelieren nach unseren gemeinsam mit der Base- ler Psychiatrischen Universitätskli- nik durchgeführten Untersuchun- gen die antihalluzinatorische Wir- kung der Neuroleptika bei schizo- phrenen Patienten mit dem soge- nannten kataleptogenen Effekt beim Tier und bei der endogenen Depression die antriebssteigernde Wirkung eines Pharmakons mit dem Antagonismus gegenüber der Wirkung von Reserpin oder reser- pinähnlichen Stoffen. Dies ist heute das Schulwissen der Pharmakolo- gie über die klassischen Neurolep- tika und Antidepressiva.
Wir stoßen nun auf ein wichtiges wissenschaftstheoretisches Pro- blem, und zwar müssen wir uns darüber im klaren sein, daß diese empirische Korrelation wirklich nur für die bereits bekannten Vertreter beider Wirkungsgruppen gilt. Die Relevanz dieser Tests braucht aber nicht schlechthin auf alle bei Schi- zophrenie und endogener Depres- sion wirksamen neuen Stoffe zuzu- treffen.
Wir sprechen von Neuroleptika und Antidepressiva und meinen damit Stoffe, die pharmakologisch dem Chlorpromazin und Imipramin ähn- lich sind. Neuroleptikum, um nur eine der beiden Gruppen zu nen- nen, ist aber nicht gleichbedeutend mit „Arzneistoff, der bei Schizo- phrenie wirksam ist", und vice ver- sa. Die erarbeiteten pharmakologi- schen Meßgrößen sind nicht
In der Psychopharmakologie pharmakologische Tests zu entwickeln. die mehr sind als empirische Modelle, stößt auf erhebliche Probleme. Begrif- fe, wie Schizophrenie, De- pression und Neurose sind nur vom Menschen her zu er- fassen, da sie vom Menschen her definiert worden sind. Es handelt sich um existentielle Veränderungen des mensch- lichen Erlebens und Han- delns. Eine Übertragung auf das Tier ist kurzschlüssig, und der Pharmakologe muß sich hüten, solche anthropo- morphen Begriffe unreflek- tiert auf die Welt der Tiere anzuwenden.
schlechthin Kriterien für eine Wirk- samkeit von Verbindungen bei Schizophrenie, sondern nur für die Zugehörigkeit der Stoffe zur Grup- pe des Chlorpromazin, denn an dieser Substanz wurden letztlich die Tests entwickelt.
Diesen Sachverhalt hat uns deut- lich die Entwicklung einer neuen Substanz gezeigt, die kürzlich in Deutschland auf den Markt gekom- men ist: das Clozapin (Leponex®).
In vernünftigen Dosen fehlen die- ser Verbindung beim Tier alle Ei- genschaften eines klassischen Neuroleptikums, und trotzdem hat es sich als wirksames Arzneimittel bei schizophrenen Psychosen er- wiesen.
Anthropomorphe Begriffe auf Tiere nicht übertragbar
Solange wir also nur mit empirisch gewonnenen Modellen arbeiten, wird ihr Wert für die Klinik immer begrenzt sein. Für eine sichere Voraussage wären tierexperimen- telle Modelle erforderlich, die an- hand pathophysiologischer Vorstel- lungen zu gewinnen sind.
*) DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 45/
1973, Seite 3130
Entwicklung von Psychopharmaka
Zur Frage der Übertragbarkeit
tierexperimenteller Untersuchungsergebnisse auf den Menschen
Günther Stille
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 45 vom 7. November 1974 3249
Zur Fortbildung Aktuelle Medizin Psychopharmaka
Wie sollen wir aber in der Psycho- pharmakologie zu pharmakologi- schen Tests kommen, die mehr sind als empirische Modelle, zu Tests, die bereits pathophysiologi- sche Vorstellungen beinhalten?
Sollen wir nach schizophrenen, de- pressiven oder neurotischen Tieren suchen? Die Antwort liegt bereits in der Frage: Schizophrenie, De- pression und Neurose sind nur vom Menschen her zu erfassen, denn diese Begriffe sind vom Men- schen her definiert. Es handelt sich um existentielle Veränderungen des menschlichen Erlebens und Handelns. Eine Übertragung auf das Tier ist kurzschlüssig, und der Pharmakologe muß sich hüten, sol- che anthropomorphen Begriffe un- reflektiert auf die Welt der Tiere anzuwenden. Zudem sind die psychiatrischen Begriffe mit ge- wichtigen psychopathologischen Vorurteilen und Vorstellungen aka- demischer Schulen belastet.
Als Beispiel hier den Begriff der Aggression. Es gibt eine Reihe von Tests, in denen bei Tieren experi- mentell eine gesteigerte Bissigkeit erzeugt wird. Man erreicht dies, in- dem man Tiere zum Beispiel länge- re Zeit isoliert, ihnen schmerzhafte Reize versetzt oder bestimmte ope- rative Eingriffe am Gehirn vor- nimmt. Diese gesteigerte Bissigkeit aber ist kein Äquivalent neuroti- scher oder psychopathischer Ag- gressivität. Prüft man nämlich an diesen Modellen bekannte, klinisch erprobte, aggressionshemmende Substanzen, so zeigt sich, daß die
„aggressionshemmenden" Dosen höher liegen als die jeweiligen mi- nimal toxischen. Diese Versuchs- anordnungen sind als Tests un- brauchbar.
Ähnliches gilt auch für andere pharmakologische Meßgrößen, de- nen ein emotives Verhalten zugrun- de liegen soll und die zur Entwick- lung neuerer Pharmaka verwendet wurden. Ich erwähne das Urinieren der Ratte, das gelegentlich wie das Defäzieren als Symptom der Angst von Pharmakologen verwendet wurde. Urinieren bedeutet für die Ratte nicht in erster Linie Angst,
sondern Abgrenzung des Territo- riums und soziale Aktivität, vor al- lem im Hinblick auf das Ge- schlechtsverhalten.
Der Pharmakologe muß sich vor der oberflächlichen Ähnlichkeit tie- rischen und menschlichen Verhal- tens schützen. Wollen wir bestimm- te tierische Verhaltensweisen als Tests zur Entwicklung neuer Phar- maka heranziehen, müssen wir zu- nächst deren Bedeutung erfassen.
Es kann für uns kein Zweifel beste- heh, daß es somatische Ausdrucks- formen psychischer Abläufe gibt, und auf sie ist ja gerade die ex- perimentelle Psychopharmakologie angewiesen. Aber diese Aus- drucksformen der Innerlichkeit sind bei jeder Spezies andere und müssen jeweils erst mit den Metho- den der Ethologie evaluiert wer- den, bevor man sie zur Entwick- lung neuer Pharmaka einsetzt.
Einfache Kriterien als Modelle Beim Streben nach differenzierten Versuchsanordnungen vergißt man in der Pharmakologie häufig, daß es sehr einfache Kriterien gibt, die mehr aussagen als viele kompli- zierte Verhaltensmodelle. Reduzie- ren wir also zunächst unsere An- sprüche an technischem Aufwand;
verwenden wir lieber elementare Kriterien, als unverstandene und undurchschaubare Modelle zu offe- rieren. Beispiele einfacher Kriteri- en sind die motorische Gesamtak- tivität und der Schlaf-Wach-Rhyth- mus.
Im Begriff „motorische Aktivität"
liegt nichts, was nur einer be- stimmten Spezies eigentümlich wäre. Allen Lebewesen ist sie zu eigen. Wir abstrahieren von kom- plexen Bewegungsmustern.
Ähnlich ist die Situation beim Schlaf als Wirkungskriterium. Mö- gen Schlafritual, -rhythmus und -haltung auch von Spezies zu Spe- zies verschieden sein, Schlaf ist al- len gemeinsam. Benutzt man das Elektroenzephalogramm als Meß- größe, so ist man erstaunt, wie ähn-
lich sich die Muster bei Mensch und Tier verhalten und wie emp- findlich sie auf Psychopharmaka reagieren.
Letztes Ziel der psychopharmako- logischen Forschung aber muß es sein, zu Modellen zu kommen, die auf pathophysiologischen Vorstel- lungen und Erkenntnissen beruhen.
Um dies zu erreichen, braucht der experimentelle Pharmakologe die Zusammenarbeit mit dem Kliniker.
Die Vorstellungen der Klinik müs- sen aber für den Pharmakologen operationalisierbar sein, was bei den bekannten psychopathologi- schen Hypothesen nicht der Fall ist.
Die Klinik muß sich um physiolo- gisch meßbare Kriterien für be- stimmte nosologische Einheiten bemühen. Liegen diese vor, so bleibt das weitere dem Pharmako- logen überlassen. Letztlich wird es darum gehen, in der Klinik hirnphy- siologische Vorstellungen von psy- chischen Erkrankungen zu entwik- keln. Ohne Zweifel wird diese Auf- forderung auf viele Psychiater schockierend wirken. Aber ein Be- mühen in dieser Richtung schließt doch keineswegs den Fortschritt zum Beispiel in Psychoanalyse, So- zialpsychiatrie und klassischer Psychopathologie aus. Allerdings würden die psychischen Erkran- kungen von den verschiedenen Richtungen unterschiedlich cha- rakterisiert werden. Aber ist das nicht eher ein Vorteil?
In kleinen Gebieten der Psycho- pharmakologie ist das Bemühen um hirnphysiologische Vorstellun- gen bereits fruchtbar gewesen. Er- wähnt sei an dieser Stelle die Er- kenntnis, daß die Dämpfung durch Psychopharmaka hirnphysiologisch gesehen verschiedener Art ist.
Wir wissen, daß an der Vigilanz, dem Bewußtseinsniveau, die Funk- tion des aufsteigenden retikulären Systems entscheidend beteiligt ist.
Seine elektrische Reizung bewirkt einen Weckeffekt. Es kann nun heute als gesichert gelten, daß die zum Beispiel bei einigen Antide-
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pressiva beobachtete dämpfende Wirkung über dieses System er- folgt.
Dagegen ist die Dämpfung nach den Benzodiazepinen (Gruppe des Libriume, Valium®) vom soge- nannten limbischen System abhän- gig, das für die emotive Tönung ei- ner Handlung mitentscheidend zu sein scheint.
An der motorischen Hemmung durch die antipsychotischen Neuro- leptika ist ein drittes Hirnsystem maßgebend beteiligt, die extrapyra- midalen Anteile, wie man sowohl in der Klinik als auch im Tierversuch zeigen kann.
Die Erkenntnis, daß Dämpfung und Sedation durch Psychopharmaka neu rophysiologisch uneinheitlich sind, scheint mir Beispiel eines be- merkenswerten Erfolges der hirn- physiologischen Methode in der Pharmakologie.
Neue Methoden entwickeln
Alle Diskussionen über den Wert der Hirnphysiologie für die Ent- wicklung neuer Arzneistoffe sind aber „platonisch", solange es bei uns kaum Institute gibt, die appara- tiv und personell in der Lage wä- ren, dieses weite Feld der For- schung anzugehen. Ich habe oben nicht grundlos die Nationalität der Entdecker antipsychotischer Wir- kungen zitiert. Nicht um „Heimat- gefühle auszulösen", sondern um das Bewußtsein dafür wachzurufen, daß wir auf die Dauer in einem großen Forschungsgebiet nicht
„nassauern" können.
Mag die Psychiatrie in Deutschland noch ihren Anteil an den großen psychopharmakologischen Ent- wicklungen der letzten 25 Jahre haben, die Pharmakologie ist dar- an weitgehend unbeteiligt. Was aber auf diesem Gebiet an Kennt- nissen erarbeitet wurde, kommt überwiegend aus der Industrie. Es besteht bei uns eine Insuffizienz und auch eine gewisse Interessenlosig- keit, wenn es sich um die Testung
neuer chemischer Verbindungen überhaupt handelt. Es ist offenbar viel reizvoller für den in der The- matik seiner Arbeit freien Pharma- kologen, den Wegen der Bioche- mie und molekularen Biologie zu folgen. Neuen Methoden zur Ent- wicklung von Arzneimitteln nachzu- gehen und zu evaluieren überläßt man gern den „Pharmakographen"
in der Industrie.
Es wäre erfreulich, wenn es gelän- ge, die akademische Pharmakolo- gie wieder an die Entwicklung neu- er Arzneimittel zurückzuführen.
Dies würde auch die Arzneimittel- kontrolle aus ihrer Polarität zwi- schen Industrie und Staat befreien und die pharmakologische Wissen- schaft wieder in die klinische Medi- zin zurückführen. Vor allem aber brauchen wir außerhalb der Indu- strie dringend Ausbildungsstätten, um junge Pharmakologen, entspre- chend der Facharztordnung, auf den hohen internationalen Stan- dard der Arzneimittelentwicklung und -prüfung vorzubereiten. Beson- ders dringend ist dies auf dem Ge- biet der Psychopharmaka, deren Gebrauch immer mehr die Formen des Mißbrauchs annimmt, nicht zu- letzt auf Grund verbreiteter Un- kenntnis der pharmakologischen Grundlagen.
Anschrift des Verfassers:
Privatdozent Dr. med. Günther Stille 497 Bad Oeynhausen
Brandenburger Straße 25 a
Notizen
Keine Gefährdung durch Emaille-Pulver
Eine Strahlengefährdung durch uran- haltige Emaille-Pulver, insbe- sondere auch für Kinder, braucht nicht befürchtet zu werden, teilte jetzt die Pressestelle des Bundes*- gesundheitsamtes mit. Das Pulver wird beim Verarbeiten weder durch die Lunge noch durch den Ma- gen-Darm-Kanal aufgenommen.
Die Überprüfung ergab, daß nur
wenige Emaille-Farben radioaktive Substanzen enthalten; trotzdem ist es empfehlenswert, möglichst kein uranhaltiges Emaille-Pulver zu ver- wenden, um den Menschen so we- nig wie möglich mit Strahlen zu be- lasten. DÄ
Impfung bester Schutz vor Virusgrippe
Die Influenza, die echte Virusgrip- pe, ist als schwere Infektionskrank- heit anzusehen. Sie kann zwar mit dem grippalen Infekt einige Krank- heitssymptome gemeinsam haben, unterscheidet sich aber von ihm durch die plötzlich einsetzenden schweren Krankheitsbilder sowie häufiges Versagen von Herz und Kreislauf; auch bereits bestehende andere Leiden können durch sie verschlimmert werden. Im Gegen- satz zum grippalen Infekt führt die Influenza oft zum Tod.
In den letzten Jahren ist die Influ- enza immer wieder epidemisch oder pandemisch aufgetreten. Eine spezifische Therapie der Virusgrip- pe gibt es noch nicht. Die sicherste Prophylaxe ist nach wie vor die Schutzimpfung; ohne Auffrischung geht die Immunität nach etwa ei- nem Jahr verloren. Der gegen die Schutzimpfung erhobene Einwand, daß Patienten trotz Vakzination an
„Grippe" erkrankten, kann auf ei- ner Verwechslung von Influenza mit grippalem Infekt beruhen. Mit der Schutzimpfung kann nur die Gefahr einer Influenzainfektion ver- mindert werden.
Die Grippeschutzimpfung gehört zu den bestverträglichen Schutzimp- fungen überhaupt. Gelegentliche Röteln, leichte Infiltrationen der Impfstelle sowie Unbehaglichkeits- gefühl mit Kopfschmerzen sind un- gefährlich. Absolute Kontraindika- tion besteht allerdings bei Über- empfindlichkeit gegen Hühnerei- weiß. Die Schutzimpfung wird vom niedergelassenen Arzt in Betrieben und seiner Praxis durchgeführt; die Kosten tragen in der Regel die
Kassen. Dr. B.
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