1 Aus der
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie und der
IFB-Tx Core Facility Qualitätsmanagement und Health Technology Assessment Transplantation
der Medizinischen Hochschule Hannover
Entwicklung und Validierung neuer prognostischer Modelle für die Voraussage der 90-Tage-Mortalität nach
Lebertransplantation mit präoperativen Spender- und Empfängervariablen
Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Zahnmedizin an der Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von
Tillmann Moritz Hermann Rainer Focken
aus Hannoversch Münden
Hannover 2016
2 Angenommen vom Senat am: 17.11.2017
Präsident: Professor Dr. Christopher Baum Wissenschaftliche Betreuung: PD Dr. Harald Schrem
1. Referent: Prof. Dr. med. Ulrich Baumann 2. Referent: Prof. Dr. med. Claus Petersen
Tag der mündlichen Prüfung: 17.11.2017
Prüfungsausschuss:
Vorsitz: Prof. Dr. med. Michael Manns 1. Prüfer: Prof. Dr. med. Arnold Ganser 2. Prüfer: Prof. Dr. med. Anibh Das
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Gewidmet meinen Eltern Rosemarie und Norbert, meiner Schwester Friederike und meiner Frau Sarah.
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1. Publikation der vorliegenden Arbeit als Großzitat ... 5
2. Einleitung ... 35
2.1. Entwicklung der Lebertransplantation und heutige Situation in Deutschland ... 35
2.2. Erhebung der Datengrundlage... 36
2.3. Beiträge der einzelnen Autoren zu der Publikation... 37
2.4. Methodische Herausforderungen bei der Entwicklung prognostischer Modelle ... 38
2.5. Ziele der Arbeit ... 38
3. Diskussion ... 39
3.1. Klinische Bedeutung der Ergebnisse in Deutschland und Großbritannien ... 39
3.2. Mögliches Verbesserungspotential durch die Nutzung des LivAS für die Organallokation in Deutschland und Großbritannien ... 39
3.3. Übertragbarkeit des Prognostischen Modells ... 40
3.4. Methodische Limitationen ... 41
3.5. Ausblick ... 42
4. Zusammenfassung ... 42
5. Literaturverzeichnis ... 44
6. Erklärung nach §2 Abs. 2 Nr. 6 und 7 Promotionsordnung ... 47
7. Lebenslauf ... 48
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1. Publikation der vorliegenden Arbeit als Großzitat
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(Schrem et. al. 2016)
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2. Einleitung
2.1. Entwicklung der Lebertransplantation und heutige Situation in Deutschland
Die erste erfolgreiche Nierentransplantation beim Menschen im Jahre 1954 hat weltweit sehr viel Interesse und Enthusiasmus für die Transplantationsmedizin geweckt (Murray et al., 1955; Starzl und Fung 2010; Calne 2012; Barker und Markmann, 2013). Damit wurde insbesondere nach der ersten Definition des Hirntodes als Individualtod im Jahre 1968 der Weg für die späteren Erfolge der Transplantationen von Leber, Herz, Pankreas, Lunge und Dünndarm bis hin zur erfolgreichen Transplantation von Extremitäten und Gesichtern (Harvard Medical School, 1984; Barker und Markmann, 2013) geebnet. Die Einführung von Ciclosporin in den achtziger Jahren hat zu einer deutlichen Steigerung des Momentums der Transplantationsmedizin beigetragen und eine erhebliche Verbesserung des Einjahresüberlebens nach Lebertransplantation von ca. 33% auf 68% ermöglicht (Schrem et al., 2004; Starzl und Fung 2010; Calne 2012; Barker und Markmann, 2013). Diese Erfolge führten zu einer internationalen Konsensuskonferenz in Washington D.C., USA, auf der die Lebertransplantation im Jahre 1983 erstmalig zu einem etablierten Therapieverfahren für Lebererkrankungen im Endstadium erklärt wurde (National Institutes of Health Consensus Development Statement: Liver Transplantation June 20-23, 1983). An vielen Transplantationszentren werden seit Jahren Überlebensraten von über 90% nach einem Jahr und von über 80% nach fünf Jahren erreicht (Klempnauer et al., 2002; Schrem et al., 2008; Agopian et al., 2013; Song et al., 2014).
In der Folge haben diese immensen Fortschritte in der Transplantationsmedizin und die damit einhergehende Zunahme an durchgeführten Transplantationen bei gleichzeitiger Ausweitung der Indikationen zu einer zunehmenden relativen Knappheit an zur Verfügung stehenden Spenderorganen von hirntoten Spendern geführt. Vor diesem Hintergrund wurde von Rudolf Pichlmayr in Hannover 1987 die Split-Lebertransplantation entwickelt und in die Transplantationsmedizin eingeführt (Pichlmayr et al., 1988). Erstmals gelang es so die zusehends knapp werdenden Spenderorgane zu teilen und auf zwei Empfänger, zuerst auf einen Erwachsenen und ein Kind, später auf zwei Erwachsene, zu verteilen (Pichlmayr et al., 1988;
Takebe et al., 2009; Schrem et al., 2014).
Die deutsche Transplantationsmedizin sieht sich trotz dieser positiven Entwicklung in den vergangenen Jahren zusehends vor größere Probleme gestellt. Mit dem Bekanntwerden von Skandalen an mehreren deutschen Kliniken 2012, bei denen offenbar Patientendaten von Lebertransplantationsempfängern manipuliert wurden, sank das öffentliche Vertrauen in die aktuelle Vorgehensweise bei der Organtransplantation dramatisch (Pondrom, 2013). In Folge
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dessen haben die Organspenden im Jahr 2013 im Vergleich zum Vorjahr um über 16 % abgenommen (DSO-Pressemitteilung 2014).
Aktuell wird zur Steuerung der Spenderleberallokation in vielen Ländern weltweit, darunter in den USA und in Deutschland, der MELD Score verwendet (Moylan et al., 2008; Bundesärztekammer, 2013; Wiesner et al., 2003). Seit der Einführung der MELD-basierten Organallokation in Deutschland im Januar 2007 hat die Wartelistenmortalität von etwa 20 auf 10% abgenommen (Weismüller et al., 2011, Schlitt et al., 2011), wohingegen das postoperative 1 Jahres- Patientenüberleben derzeit ca. 20 % schlechter als in den Vereinigten Staaten und Großbritannien ist (Schrem and Kaltenborn, 2013; Seehofer et al., 2013).
Die Transplantationsmedizin in Deutschland ist somit mit einer aktuell problematischen Situation konfrontiert. Auswege hieraus werden durch weltweit fehlende, valide prognostische Modelle, die die Erfolgsaussicht einer Lebertransplantation mit präoperativen Spender- und Empfängerdaten zuverlässig prognostizieren können, erschwert (Schrem et al., 2012; Reichert et al., 2013).
Weiterhin wird die öffentliche Vertrauensbildung durch offensichtliche regulatorische Defizite und eine ineffektive externe Qualitätssicherung von Transplantationsprogrammen erschwert (Metz und Hoppe, 2013). Das Fehlen eines nationalen Transplantationsregisters führt in Deutschland dazu, dass für eine Optimierung der Organallokationsregeln derzeit die dafür notwendige Datenbasis fehlt. Auch das momentane Fehlen von schlüssigen Konzepten für effektive Qualitäts- managementsysteme, die den Bedürfnissen der betroffenen Patienten adäquat Rechnung tragen, verschlechtert die aktuelle Ausgangslage für gezielte Verbesserungen weiter (Schrem und Kaltenborn, 2013).
Vor diesem aktuellen Hintergrund ist die vorliegende Arbeit mit dem Ziel entstanden, ein valides prognostisches Modell mit präoperativ verfügbaren Daten für die Erfolgsaussicht der Lebertransplantation zu entwickeln und zu validieren.
2.2. Erhebung der Datengrundlage
Die dieser Arbeit zugrundeliegenden Daten wurden in zwei deutschen Transplantationszentren (Hannover und Kiel), sowie einem britischen Transplantationszentrum (Birmingham) retrospektiv als Primärdaten erhoben. Die Datengrundlage dazu wurde zunächst in Hannover aus Patientenakten, Daten aus dem Transplantationsbüro, Entlassungsbriefen, sowie Pathologieberichten erfasst. Nach Analyse dieser umfangreichen Daten wurde ein prognostisches Modell erstellt, das dann mit weiteren Daten aus Kiel und Birmingham, die explizit für eine externe Validierung des in Hannover erstellten Modells erhoben wurden, weiter untersucht wurde. Hierbei wurde systematisch darauf geachtet, dass es sich um grundsätzlich vergleichbare Daten handelt.
Dies wurde mit Plausibilitäts- und Richtigkeitsanalysen sichergestellt, die die Methodik der Datenerfassung und die Messmethodik der Daten nach eingehender Diskussion mit den Experten
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der anderen Transplantationszentren vor Ort umfasste. Hierbei wurde festgestellt, dass die histologische Methodik für die Feststellung der makrovesikulären Verfettung von Spenderlebern in Prozent in Birmingham grundlegend anders als in Deutschland war. Dies führte zu einer histologischen Neubewertung aller Spenderleberbiopsien in Birmingham nach der in Hannover etablierten Methode durch die Pathologen in Birmingham. Hierfür wurden Teaching-Slides zwischen den Pathologen in Hannover und Birmingham ausgetauscht. Dieses Vorgehen wurde in der Publikation, die sich als Großzitat in dieser Arbeit befindet, im Detail beschrieben um einen Vergleich des Grades der makrovesikulären Spenderleberverfettung in den an dieser Analyse beteiligten Zentren ermöglichen zu können. Die Ethikkommission der MHH hat bezüglich dieser Analyse und dem grundsätzlichen methodischen Vorgehen keine ethisch oder rechtlichen Bedenken feststellen können (Bearbeitungsnummer der Ethikkommission der MHH: 1683-2013).
2.3. Beiträge der einzelnen Autoren zu der Publikation
Die in der Publikation aufgelisteten Autoren waren wie folgt an der Erstellung des dieser Arbeit zu Grunde liegenden Artikels „The New Liver Allocation Score (LivAS) for Transplantation is Validated in Germany Improving Transplant Survival Benefit but Not in the UK“ beteiligt:
Moritz Focken: Studienkonzepterstellung, Erhebung der Daten, Literaturrecherche, statistische Auswertung der Daten, Durchführung sämtlicher Berechnungen, Interpretation der Ergebnisse, kritische Evaluation und Diskussion der Ergebnisse, federführendes Erstellen des Manuskriptes der Publikation und dessen kritische Korrekturen.
PD Dr. Harald Schrem: Studienkonzepterstellung, Erhebung der Daten, Literaturrecherche, Interpretation der Ergebnisse, kritische Evaluation und Diskussion der Ergebnisse, federführendes Schreiben des Manuskriptes. Anleitung und Schulung im Rahmen der statistischen Auswertungsstrategie, Festlegung der Publikationsstrategie.
Bridget Gunson: Hilfe bei der Studienkonzepterstellung, Unterstützung bei der Datenerhebung in Birmingham, Interpretation der Ergebnisse, kritische Evaluation und Diskussion der Ergebnisse, Hilfe bei der Erstellung des Manuskriptes und dessen kritische Korrektur.
Benedikt Reichert: Literaturrecherche, Unterstützung bei der Datenerhebung, Hilfe beim Erstellen des Manuskripts und dessen kritischer Korrektur.
Darius Mirza: Hilfe bei der Studienkonzepterstellung, Literaturrecherche, Interpretation der Ergebnisse, kritische Evaluation und Diskussion der Ergebnisse, Hilfe bei der Erstellung des Manuskriptes und dessen kritische Korrektur.
Hans-Heinrich Kreipe: Unterstützung bei der Datenerhebung, Hilfe beim Erstellen des Manuskripts und dessen kritischer Korrektur.
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Desley Neil: Hilfe bei der Studienkonzepterstellung, Unterstützung bei der Datenerhebung in Birmingham, Interpretation der Ergebnisse, kritische Evaluation und Diskussion der Ergebnisse, Hilfe bei der Erstellung des Manuskriptes und dessen kritische Korrektur.
Alexander Kaltenborn: Literaturrecherche, Unterstützung bei der Datenerhebung, Hilfe beim Erstellen des Manuskripts und dessen kritischer Korrektur.
Alon Goldis: Unterstützung bei der Datenerhebung, Hilfe bei der statistischen Auswertung, Hilfe beim Erstellen des Manuskripts und dessen kritischer Korrektur.
Christian Krauth: Unterstützung bei der Datenerhebung, Hilfe beim Erstellen des Manuskripts und dessen kritischer Korrektur.
Keith Roberts: Hilfe bei der Studienkonzepterstellung, Unterstützung bei der Datenerhebung in Birmingham, Interpretation der Ergebnisse, kritische Evaluation und Diskussion der Ergebnisse, Hilfe bei der Erstellung des Manuskriptes und dessen kritische Korrektur.
Thomas Becker: Unterstützung bei der Datenerhebung, Hilfe beim Erstellen des Manuskripts und dessen kritischer Korrektur.
Jürgen Klempnauer: Unterstützung bei der Datenerhebung, Hilfe beim Erstellen des Manuskripts und dessen kritischer Korrektur.
James Neuberger: Hilfe bei der Studienkonzepterstellung, Literaturrecherche, Interpretation der Ergebnisse, kritische Evaluation und Diskussion der Ergebnisse, Hilfe bei der Erstellung des Manuskriptes und dessen kritische Korrektur.
2.4. Methodische Herausforderungen bei der Entwicklung prognostischer Modelle
Die Entwicklung und Validierung von prognostischen Modellen in der Transplantationsmedizin wurden in einer systematischen Review-Arbeit von Jacob und Mitarbeitern (Jacob et al., 2005) herausgearbeitet. Diese Arbeit zeigte, dass die bis dahin publizierten prognostischen Modelle in der Regel grundlegende Qualitätskriterien insbesondere bei der Modellvalidierung nicht berücksichtigen. Aus diesem Grunde wurde in der vorliegenden Arbeit das von Jacob et al.
vorgeschlagene grundsätzliche methodische Vorgehen bei der Entwicklung und Validierung von prognostischen Modellen vollständig umgesetzt.
2.5. Ziele der Arbeit
Das primäre Ziel dieser Arbeit ist die Entwicklung und Validierung eines prognostischen Modells für die Voraussage der 90-Tagemortalität nach Lebertransplantation unter Verwendung von präoperativ verfügbaren Spender- und Empfängerdaten. Hierbei soll ein Instrument geschaffen
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werden, das dazu geeignet ist, die im Transplantationsgesetz geforderte Erfolgsaussicht einer Transplantation im Spenderorganallokationsprozess adäquat zu berücksichtigen (Bundesärztekammer 2006 und 2013). Hierbei soll das Instrument „LivAS“ als Methode zur Darstellung der voraussichtlichen Erfolgsaussicht einer Lebertransplantation als ein Gegengewicht dienen, um die mit dem MELD-Score bereits abgebildete Dringlichkeit der Lebertransplantation möglichst objektiv abwägen zu können.
3. Diskussion
3.1. Klinische Bedeutung der Ergebnisse in Deutschland und Großbritannien
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass das entwickelte multivariate prognostische Modell mit der Bezeichnung LivAS (Akronym für Liver Allocation Score), das ausschließlich präoperative Spender- und Empfängervariablen enthält, in Deutschland mit externen Daten validierbar ist und einen prognostischen Wert hat, der allgemein akzeptierte Kriterien für prognostische Modelle erfüllt. Dieses Modell ist weltweit das erste derartige Modell, das mit externer Validierung zeigen kann, dass dies möglich ist. Mit diesem prognostischen Modell wird nun erstmalig die Erfüllung der im deutschen Transplantationsgesetz geforderten objektiven Abwägung der Dringlichkeit mit dem MELD-Score und der Erfolgsaussicht mit dem LivAS möglich.
Für Großbritannien ziehen die Ergebnisse dieser Arbeit aufgrund der nicht möglichen Validierbarkeit des LivAS mit Daten aus Birmingham keine dringende Handlungskonsequenz nach sich. Allerdings werden neue Fragen aufgeworfen, die sich um die zugrundeliegenden Ursachen mit offensichtlich tiefgreifenden Unterschieden im Bereich Lebertransplantation in Europa drehen.
Hierbei spielen mit Sicherheit grundlegend verschiedene Allokationsregeln und Gesundheitssysteme ebenso eine Rolle wie die Tatsache, dass in Großbritannien seit mehr als 10 Jahren ein Transplantationsregister mit funktionierender externer Qualitätskontrolle existiert.
3.2. Mögliches Verbesserungspotential durch die Nutzung des LivAS für die Organallokation in Deutschland und Großbritannien
Die 90-Tagemortalität nach Transplantation lag in Hannover bei 13,7%, in Kiel bei 12,1% und in Birmingham bei 8,3%. Die vorausgesagten 90-Tagemortalitäten ohne Transplantation, basierend auf den vor der Transplantation erhobenen MELD-Scores, lagen bei 20,5% in Hannover, 19,9% in Kiel und 11,1% in Birmingham. Auf Grundlage dieser Zahlen resultiert ein theoretischer 90-Tage Überlebensvorteil in Höhe von 6,8% in Hannover, 7,8% in Kiel und 2,8% in Birmingham.
Bei der Verwendung des LivAS, um die Allokation der knappen Spenderlebern nur an denjenigen Patienten durchzuführen, die unterhalb des von uns definierten Cut-Offs mit der besten Sensitivität
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und Spezifität für die Voraussage der postoperativen 90-Tagemortalität lagen, würde die 90- Tagemortalität in beiden Transplantationszentren in Deutschland zusammen von 13,4% auf 5,9%
voraussichtlich sinken. Das Langzeitüberleben würde dann von 78,0% auf 86,3% nach einem Jahr und von 72,5% auf 81.9% nach drei Jahren steigen. Dies würde zu vergleichbaren Überlebensraten führen, wie sie aktuell aus England bzw. den USA berichtet wurden (Schrem und Kaltenborn, 2013).
Der theoretische Transplantationsvorteil würde durch die Nutzung des LivAS in beiden deutschen Transplantationszentren von durchschnittlich 7,2% auf 12,9% voraussichtlich ansteigen. In Birmingham hingegen hätte die Verwendung des LivAS für diesen Zweck jedoch voraussehbar keinen positiven Effekt.
3.3. Übertragbarkeit des Prognostischen Modells
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass es im Bereich Lebertransplantation fundamentale Unterschiede zwischen England und Deutschland gibt, die sich bereits in den Patientenkohorten und der Verteilung der Variablen zeigen, die den klinischen Zustand der Patienten vor Lebertransplantation charakterisieren. Dies gilt auch für die relevanten Parameter, die die Spenderkohorten beschreiben. Die diesbezüglichen Details sind im Abschnitt 1 „Publikation der vorliegenden Arbeit als Großzitat“ dargestellt.
Das LivAS-Modell könnte sich als klinisch relevant für die gezielte Verbesserung der Leberallokationsrichtlinien in Deutschland herausstellen. Dies begründet sich mit der erfolgreichen externen Validierung mit Daten aus dem Kieler Zentrum, die gezeigt haben, dass dieses Modell bei deutschen Patientenkohorten in unterschiedlichen Transplantationszentren für die Voraussage der 90-Tagemortalität nach Lebertransplantation potentiell klinisch geeignet ist. Alle hierfür notwendigen statistischen Maße bestätigen dies in ausreichendem Umfang. Eine prospektive Überprüfung dieser Annahmen in einem nationalen Transplantationsregister oder im Rahmen einer deutschen prospektiven Multicenter-Studie erscheint der naheliegende nächste Schritt zu sein.
Hierbei sollte auch der prognostische Stellenwert der makrovesikulären Spenderleberverfettung in Prozent weiter untersucht und validiert werden, nachdem ein umfassender Konsensus bezüglich der Methodik erzielt werden konnte.
Die Ergebnisse dieser Arbeit legen nahe, dass mit Hilfe des LivAS eine Verbesserung der Leberallokationsregeln im britischen Gesundheitssystem mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht zu erwarten ist.
Ein weiteres wesentliches Ergebnis dieser Arbeit ist die Erkenntnis, dass ein Patientenkollektiv aus englischen und deutschen Patienten mit vorliegendem Spenderleberbiopsiebefund interessanterweise die Entwicklung eines weiteren prognostischen Modells mit dem von uns
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gewählten Akronym FAT-LivAS ermöglicht hat. Der so genannte FAT-LivAS wurde aus Platzgründen in der oben zitierten Publikation (Großzitat) nicht weiter dargestellt. Hieraus ergibt sich eine weitere geplante Publikation.
Dieses Modell ist in der randomisierten internen Validierungskohorte des Patientenkollektivs aus englischen und deutschen Patienten validierbar und zeigt somit ein Potential auf, das den Weg für weitere notwendige Untersuchungen weist. Hiermit wird der Stellenwert der präoperativen Spenderleberbiopsie mit Bestimmung der makrovesikulären Steatosis in Prozent mit der Methode, wie sie in der Pathologie der Medizinischen Hochschule Hannover entwickelt wurde, klar belegt.
Dies hat bereits jetzt dazu geführt, dass die Pathologie in Birmingham die Bestimmungsmethode der makrovesikulären Steatose in Prozent an das Vorgehen in Hannover angepasst hat. Der logische nächste Schritt ist die Verabschiedung eines internationalen Konsensus für die Methodik der histopathologischen Evaluation von Spenderlebern mit relevantem Einfluss auf die Ergebnisse nach Transplantation zum Beispiel im Rahmen einer Konsensuskonferenz.
3.4. Methodische Limitationen
Beurteilbare Spenderleberbiopsien lagen nur bei einem kleinen Anteil der untersuchten Patientenkohorten vor, so dass eine artifizielle Variable abgeleitet werden musste, deren Validität diskutiert werden muss. Dies bedeutet, dass neben der methodischen Standardisierung der Bestimmung der quantitativen makrovesikulären Verfettung auch deren prognostische Bedeutung in einer prospektiven Observationsstudie überprüft werden sollte. Allerdings zeigten die Arbeiten von Austin und Mitarbeitern (Austin et al., 2010) und von Dutkowski und Mitarbeitern (Dutkowski et al., 2012) bereits die prognostische Bedeutung der makrovesikulären Spenderleberverfettung für den Erfolg der Lebertransplantation.
Eine wesentliche methodische Limitation der vorliegenden Arbeit ist in ihrem retrospektiven Charakter zu sehen. Hier wäre eine prospektive Multicenter-Studie aus grundsätzlichen Erwägungen natürlich methodisch deutlich überlegen, bevor Prognoseinstrumente in Allokationsregeln installiert werden, die sich möglicherweise dann zukünftig als nicht tragfähig erweisen könnten.
Dem zusätzlich entwickelten Prognosemodell FAT-LivAS fehlt eine externe Validierung. Weiterhin ist das Patientenkollektiv aus englischen und deutschen Patienten mit vorliegenden Spenderbiopsieergebnissen vergleichsweise klein.
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3.5. Ausblick
Die nun mögliche Abwägung der Dringlichkeit versus der Erfolgsaussicht mit dem MELD-Score und dem LivAS in deutschen Kohorten wirft neue Fragen mit neuen ethischen Dimensionen auf.
Was wiegt mehr – Erfolgsaussicht oder Dringlichkeit? Wie soll dies quantitativ gegeneinander abgewogen werden? Wie kann hierüber ein gesellschaftlicher und politischer Konsens erreicht werden? Diese neue Situation erfordert neue Maßnahmen auf breiter gesellschaftspolitscher Grundlage, weil nur so das bereits verlorene gegangene Vertrauen in die Transplantationsmedizin langfristig wieder zurückgewonnen werden kann.
Eine breite gesellschaftspolitische Diskussion kam aus heutiger Sicht vor dem Hintergrund der Transplantationsskandale bei der Ausarbeitung des Transplantationsgesetztes 1996 zu kurz.
Rückblickend zeigte sich damals schon, dass die Grundlage, die für dieses Gesetz maßgeblich von Medizinern und Juristen erarbeitet wurde, einen notwendigen breiten gesellschaftlichen Konsensprozess nicht beinhaltet hatte. Weiterhin wurde versäumt, erforderliche Strukturmaßnahmen einzuleiten, die sicherstellen, dass das Ergebnis eines gesellschaftlichen Willensbildungsprozesses umgesetzt wird. Zu dieser Thematik erschien ein interessanter Artikel in der Frankfurter Allgemeinen Zeitung, der über eine soziologische Promotionsarbeit aus dem Jahr 1997 berichtet, die diese Schwachpunkte bereits vor dem Auftreten der Transplantationsskandale kritisiert hatte. In dieser Arbeit wurden wesentliche Fragen aufgeworfen, die bis heute weitgehend unbeantwortet blieben und die nun als „Menetekel eines Skandals“ bezeichnet wurden (Frankfurter Allgemeine Zeitung, 2013).
Diese oben genannten Maßnahmen erfordern neue Allokationsregeln, die im Idealfall mit einem prospektiven deutschen Transplantationsregister in ihren Auswirkungen überwacht werden. Hierbei ist mit Sicherheit in der aktuellen Situation in Deutschland aufgrund der Betrugsvorwürfe eine strenge Auditierung der Qualität und Richtigkeit der Rohdaten, die von den Transplantationszentren an das Register berichtet werden müssten, notwendig.
4. Zusammenfassung
Der in dieser Arbeit entwickelte und in der international angesehendnen Fachzeitschrift „Liver Transplantation“ publizierte Score LivAS ist das erste in Deutschland extern validierte prognostische Modell für die Voraussage der 90-Tagemortalität nach Lebertransplantation mit präoperativen Spender- und Empfängervariablen. Dieses Modell war in einer großen englischen Kohorte im Rahmen dieser Arbeit allerdings nicht validierbar. Dies liegt, wie diese Arbeit zeigen konnte, an unterschiedlichen Allokationsregeln für Spenderorgane, verschiedenen Gesundheitssystemen und sehr unterschiedlichen Patienten- und Spenderkohorten.
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Die Unterschiede im Bereich Lebertransplantation sind offensichtlich innerhalb Europas fundamental und bedürfen weiterer systematischer Untersuchungen. Die Abwägung der Erfolgsaussicht und der Dringlichkeit ist im deutschen Transplantationsgesetz eindeutig gefordert.
Hierfür sind allerdings gut validierte prognostische Modelle erforderlich, die eine möglichst zuverlässige Prognoseabschätzung für die betroffenen Patienten mit und ohne Transplantation erlauben. Der in dieser Arbeit entwickelte LivAS kann bereits jetzt schon bei Allokationsentscheidungen in Hinblick auf die Kombination bestimmter Spender- und bestimmter Empfängervariablen zumindest in deutschen Kohorten klinisch entscheidend sein, z.B. im Rahmen der Akzeptanzentscheidungen des Transplantationszentrums bei personengebundenen Organangeboten durch Eurotransplant.
Die in dieser Arbeit aufgezeigten relevanten Unterschiede des erreichbaren Transplantationsbenefits hinsichtlich der 90-Tagemortalität ab dem Transplantationszeitpunkt und im Langzeitverlauf in Deutschland im Vergleich zu England werfen weitreichende Fragen bezüglich der Effizienz der Allokationssysteme und der Zugänglichkeit der Lebertransplantation für Patienten mit Lebererkrankungen im Endstadium in beiden Ländern auf.
Der in Deutschland entwickelte und von uns dort extern validierte LivAS ist sehr wahrscheinlich in der Lage, die Allokationsregeln in Deutschland entscheidend zu verbessern. Hiervon kann erwartet werden, dass der bereits jetzt in Deutschland festgestellte größere Überlebensvorteil durch die Transplantation im Vergleich zur untersuchten englischen Kohorte, weiter zunimmt.
Die vorliegende Arbeit konnte zeigen, dass der LivAS in Großbritannien aufgrund profunder Unterschiede der behandelten Kohorten dort nicht extern validierbar war. Dies zeigt bedeutende Unterschiede bezüglich der Selektionskriterien der Patienten für die Lebertransplantation in beiden Ländern auf. Diese Arbeit legt deshalb nahe, dass nationale prognostische Modelle zur Verbesserung der Allokationspolitik für Spenderorgane in Europa und darüber hinaus notwendig sind. Die berechneten Überlebensvorteile durch die Transplantation waren in Deutschland in den ersten 90 Tagen erheblich höher, obwohl die 90-Tagemortalität nach Transplantation in den deutschen Kohorten fast doppelt so hoch war. Die in dieser Arbeit gezeigten Unterschiede stellen weiterhin Analysen mit Daten aus dem europäischen Lebertransplantationsregister ELTR, das zu einem großen Anteil auch Daten aus Deutschland und Großbritannien enthält, in Frage, sofern die hier gefundenen relevanten nationalen Unterschiede bei der Analyse nicht berücksichtigt wurden.
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Erklärung nach §2 Abs. 2 Nr. 6 und 7 Promotionsordnung
Ich erkläre, dass ich die der Medizinischen Hochschule Hannover zur Promotion eingereichte Dissertation mit dem Titel
„The New Liver Allocation Score (LivAS) for Transplantation is Validated in Germany Improving Transplant Survival Benefit but Not in the UK “
in der Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie unter Betreuung von PD Dr. Harald Schrem
mit der Unterstützung durch Prof. James Neuberger, NHS Blood an Transplant, Organ Donation and Transplant, Bristol, United Kingdom und Alexander Kaltenborn ohne sonstige Hilfe durchgeführt und bei der Abfassung der Dissertation keine anderen als die dort aufgeführten Hilfsmittel benutzt habe.
Die Gelegenheit zum vorliegenden Promotionsverfahren ist mir nicht kommerziell vermittelt
worden. Insbesondere habe ich keine Organisation eingeschaltet, die gegen Entgelt Betreuerinnen und Betreuer für die Anfertigung von Dissertationen sucht oder die mir obliegenden Pflichten hinsichtlich der Prüfungsleistungen für mich ganz oder teilweise erledigt.
Ich habe diese Dissertation bisher an keiner in- oder ausländischen Hochschule zur Promotion eingereicht. Weiterhin versichere ich, dass ich den beantragten Titel bisher noch nicht erworben habe.
Ergebnisse der Dissertation wurden/werden in folgendem Publikationsorgan
"Liver Transplantation" veröffentlicht.
Hann. Münden den 27.11.2017 _________________
Moritz Focken
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Lebenslauf
Kontaktdaten
Name Tillmann Moritz Hermann Rainer Focken
Adresse Kattenbühl 16
34346 Hann. Münden
Mobil +49 171/2946614
Email Moritz.Focken@zahnarzt-muenden.de Geburtstag/-Ort 18.07.1986 Münden, jetzt Hann. Münden Familienstand verheiratet
Nationalität deutsch
Schulische Laufbahn
2006 – 2007 Arbeiter-Samariter-Bund
Landesschule Hessen, Aus- und Weiterbildungszentrum Mainz 1999 – 2006 Grotefend Gymnasium Hann. Münden
1997 – 1999 Orientierungsstufe Hann. Münden 1993 – 1997 Grundschule Königshof Hann. Münden
Studium und Beruf
Seit Mai 2016 Selbstständig in eigener Praxis in Hann. Münden
2014 - 2016 Angestellt als Ausbildungsassistent in der Zahnarztpraxis Dr. Max-Joseph Wagner, Stegaurach
2013 Staatsexamen Zahnmedizin
2008 - 2013 Studium der Zahnheilkunde an der Medizinischen Hochschule Hannover
2006 - 2008 Arbeit als Rettungshelfer/-Sanitäter bei Arbeiter-Samariter-Bund in Hann. Münden
Berufserfahrung
2006 - 2008 Arbeit als Rettungshelfer bzw. Rettungssanitäter, Arbeiter-Samariter-Bunde KV Göttingen-Land
Liste bereits publizierter Arbeiten
• Schrem H., Klußmann A., Focken M., Emmanouilidis N., Oldhafer F., Klempnauer J., Kaltenborn A. Post Operative Hemorrhage After Liver Transplantation: Risk Factors and Long-Term Outcome. Ann Transplant.
2016 Jan 28;21:46-55.
• Schrem H, Focken M, Gunson B, Reichert B, Mirza D, Kreipe HH, Neil D, Kaltenborn A, Goldis A, Krauth C, Roberts K, Becker T, Klempnauer J, Neuberger J. The new liver allocation score for transplantation is validated and improved transplant survival benefit in Germany but not in the United Kingdom.Liver Transpl. 2016 Jun;22(6):743-56.
