Neue Gesichtspunkte zur Pathogenese des Streß- und Steroidulkus

1848

Neue Gesichtspunkte zur Pathogenese des Streß- und Steroidulkus

W . L o r e n z u n d G . Feifei*

Institut für Klinische Chemie und Klinische Biochemie (Direktor: Prof. D r . D r . E . Werle) und Chirurgische Klinik (Direktor: Prof. D r . D r . h . c. R. Zenker) der Universität Müru

Z a h l r e i c h e U n t e r s u c h u n g e n über die Ursachen der E n t - stehung des gastroduodenalen U l k u s haben bis heute z u k e i n e m eindeutigen Ergebnis geführt. Unbestritten als pa- thogenetischer F a k t o r ist lediglich das peptische G e m i s c h aus Salzsäure u n d proteolytischen E n z y m e n . Weitgehende E i n i g k e i t besteht auch d a r i n , eine U n t e r t e i l u n g verschiede- ner F o r m e n v o n Geschwüren v o r z u n e h m e n , deren P a t h o - genese sich offensichtlich v o n e i n a n d e r unterscheidet: z u m Beispiel das M a g e n u l k u s u n d das D u o d e a a l u l k u s , das chronische U l k u s u n d das akute b z w . perakute U l k u s , das d u r c h endogene F a k t o r e n (hormonelle Stimulierung) oder d u r c h exogene F a k t o r e n (Arzneimittel) hervorgerufene U l k u s . D a s perakute U l k u s , v o n den meisten A u t o r e n als Streßulkus bezeichnet, u n d das exogene, unter der Be- h a n d l u n g m i t Steroiden u n d anderen P h a r m a k a auftre- tende U l k u s , h a b e n i n ihrer Pathogenese gemeinsame F a k - toren, weshalb sie hier m i t e i n a n d e r abgehandelt w e r d e n sollen.

Pathologisch-anatomische und klinische Befunde

D a s perakute, i m V e r l a u f weniger Stunden bis z u zwei W o c h e n entstehende U l k u s unterscheidet sich v o m chro- nischen U l k u s v o r a l l e m d u r c h eine geringe Bindegewebs- b i l d u n g i n F o r m v o n G r a n u l a t i o n s - oder N a r b e n g e w e b e . M a k r o s k o p i s c h erscheint das Streßulkus w i e ein ausge- stanzter D e f e k t der M a g e n s c h l e i m h a u t (16).

K e n n z e i c h n e n d für diese a k u t e n Läsionen der M a g e n - schleimhaut s i n d die meist fehlende U l k u s a n a m n e s e , die geringen S y m p t o m e u n d die häufig atypische L o k a l i s a t i o n i m M a g e n oder Zwölffingerdarm sowie das A u f t r e t e n mehrerer Geschwüre gleichzeitig. D i e D i a g n o s e Streßulkus w i r d i m allgemeinen erst nach A u f t r e t e n v o n K o m p l i k a - t i o n e n (Blutung, Perforation) gestellt.

Vorkommen

N a c h Selye (41) s i n d gastrointestinale E r o s i o n e n das re- gelmäßigste S y m p t o m einer vorherrschenden Streßsitua- t i o n . B e k a n n t ist das gehäufte A u f t r e t e n v o n perakuten U l z e r a bei V e r b r e n n u n g e n v o n über 1 5 % der Körperober- fläche (»Curling«-Ulkus). W e i t e r h i n w u r d e n sie nach schweren T r a u m e n u n d Blutverlusten beobachtet, nach ausgedehnten chirurgischen E i n g r i f f e n , besonders bei K a r - z i n o m k r a n k e n (43), bei respiratorischer u n d k a r d i a l e r In- suffizienz. Beschrieben w u r d e n Streßulzera bei septischen

K r a n k h e i t s b i l d e r n , P e r i t o n i t i d e n , Tetanus, G a s b r a n d , Ty- phus, P n e u m o n i e n u n d anderen Infektionskrankheiten (7)- E i n e weitere F o r m des perakuten U l k u s w i r d nach seinem Erstbeschreiber C u s h i n g - U l k u s genannt. Es tritt bei H *^{r n}' t u m o r e n , P o l i o m y e l i t i s , Tabes, nach Schädeltraumen un nach chirurgischen E i n g r i f f e n a m G e h i r n auf. A u c h in de^f T r a n s p l a n t a t i o n s c h i r u r g i e ist das A u f t r e t e n v o n Streß- ulzera eine gefürchtete K o m p l i k a t i o n (29).

D a s Steroidulkus tritt dagegen nach hochdosierter, chr<>

nischer Z u f u h r v o n G l u c o c o r t i c o i d e n auf. D i e Frage,

ob

* Mitglieder des Sonderforschungsbereichs 37 der Deutschen For- schungsgemeinschaft.

Steroide d i r e k t ulzerogen w i r k e n oder n u r einen zusatZ' liehen F a k t o r der Ulkusgenese darstellen, ist trotz ^{z a} ' reicher Untersuchungen nicht endgültig geklärt (16). NaC*¹ unserer A n s i c h t w u r d e allerdings bei Sammelstatistiken

(46) nicht genügend die verabreichte D o s i s der Glucocorti coide berücksichtigt. K a m m e r e r u n d M i t a r b e i t e r (15) ^^e richteten, daß sich während hochdosierter Prednisolon therapie (30 mg/d) bei 3 1 % der Patienten ein U l k u s ent- wickelte, während die Ulkushäufigkeit sonst r u n d 4-18 <°

(40) beträgt. Interesse verdient aber auch der B e f u n d , da bei 23 gesicherten u n d über Jahre beobachteten Fällen von endogenem H y p e r c o r t i s o l i s m u s k e i n M a g e n - oder Du°

d e n a l u l k u s beobachtet w u r d e (44).

Faktoren bei der Pathogenese des Steroidulkus

Für die E n t s t e h u n g des S t e r o i d u l k u s w u r d e n bisher vef schiedene F a k t o r e n als Ursache a n g e n o m m e n :

Sic 1. E i n e gesteigerte M a g e n s a f t - u n d -säuresekretion*

w u r d e bei verschiedenen Säugetieren nachgewiesen, beitf¹ M e n s c h e n sind jedoch die Ergebnisse nicht e i n h e i t n^c N a c h der kritischen Ubersicht v o n C o o k e (3) w i r d d i e M ^ gensaftsekretion d u r c h G l u c o c o r t i c o i d e bei Ratten ^{u t l} H u n d e n stark stimuliert, während sie nach Nebenniere^{1 1} r i n d e n e x s t i r p a t i o n v e r m i n d e r t ist. B e i m M e n s c h e n &

M o r b u s A d d i s o n ist die Sekretion des M a g e n s in ^ meisten Fällen herabgesetzt, d u r c h G l u c o c o r t i c o i d e W*^r sie aber n u r mäßig erhöht.

2. E i n e verminderte Z e l l r e g e n e r a t i o n der M a g e n schien^

haut. In der M a g e n s c h l e i m h a u t des H u n d e s w u rde n a *¹ Z u f u h r v o n C o r t i s o n eine V e r m i n d e r u n g der Zellrege^{n e}^ r a t i o n nachgewiesen (8). B e i der M a u s u n d b e i m ^^e^I schweinchen w u r d e sie nach Stress d u r c h »restraint« l ' 26) beobachtet. B e i m »Curling«-Ulkus w u r d e sie un anderen v o n K i r k s e y u n d M i t a r b e i t e r n (18) beschrieben-

3. V e r m i n d e r u n g der S c h l e i m p r o d u k t i o n der M a g^{e n} Schleimhaut u n d Veränderungen i n der Z u s a m m e n s e i n der M u c o p r o t e i d e des Magensaftes. U n t e r dem Ein*

von G l u c o c o r t i c o i d e n u n d A C T H w i r d weniger Schleim gebildet, so d a ß d i e Schleimbarriere d e r M a g e n w a n d a n einzelnen Stellen, v o r allem i m A n t r u m , Defekte aufweist (27). A n diesen O r t e n k o m m t es d a n n z u r A n d a u u n g durch das peptische G e m i s c h . A u c h d i e Qualität der M u - coproteide ist unter G l u c o c o r t i c o i d m e d i k a t i o n verändert.

Es k o m m t z u einer Verschiebung des Verhältnisses v o n Zuckeranteil z u Proteinanteil zugunsten des letzteren (4).

W e i t e r h i n ist d e r G e h a l t a n Sialinsäure i n den M u c o p r o - teiden vermindert (27). N a c h G o t t s c h a l k (10) ist z u m B e i - spiel das R i n d e r s u b m a n d i b u l a r i s m u c i n n u r so lange durch T r y p s i n nicht angreifbar, w i e es Sialinsäure enthält. E s scheint deshalb möglich, d a ß eine A b n a h m e des Sialin- säuregehaltes i n M u c o p r o t e i d e n der Schleimbarriere einen Angriff auf den Proteinanteil der M u c o p r o t e i d e durch die Proteolytischen E n z y m e des Magensaftes erleichtert.

Faktoren bei der Pathogenese des Streßulkus

Die Entstehung des Streßulkus w u r d e v o r allem m i t drei Faktoren i n Z u s a m m e n h a n g gebracht, die teilweise auf eine d e m Steroidulkus verwandte Pathogenese hinweisen.

1. Erhöhter V a g u s t o n u s . E r k o m m t b e i E i n g r i f f e n a m G e h i r n oder b e i E r k r a n k u n g e n des Zentralnervensystems durch R e i z u n g v o n Vaguszentren i m H y p o t h a l a m u s z u - stande u n d stimuliert die Säure- u n d Pepsinsekretion des Magens. D u r c h anticholinerge Substanzen lassen sich Streßulzera teilweise v e r h i n d e r n (1, 2, 36). A u c h die V a g o - tomie erwies sich i n d e r V e r m e i d u n g v o n Streßulzera als erfolgreich (9).

2. Erhöhter S y m p a t h i k o t o n u s . H i n w e i s e auf die Bedeu- tung eines erhöhten S y m p a t h i k o t o n u s bei der Pathogenese

^ s Streßulkus ergeben Befunde, nach denen a - M e t h y l - dopa u n d G u a n e t h i d i n die Entstehung v o n Streßulzera M i t g e h e n d v e r h i n d e r n können (5, 6).

3. V e r m e h r t e Freisetzung v o n a d r e n o c o r t i c o t r o p e m H o r m o n . ACTH-Ausschüttung bedingt eine erhöhte G l u - c o c o r t i c o i d k o n z e n t r a t i o n i m B l u t . Sie erreicht so hohe

^ e r t e , d a ß sie den K o n z e n t r a t i o n e n nach V e r a b r e i c h u n g

v° n Steroiden entspricht. E i n e gemeinsame Betrachtung

v° n Streß- u n d Steroidulkus erscheint aus diesem G r u n d e Seboten.

Bedeutung des Histamins bei der Pathogenese des perakuten Ulkus

^*e genannten M e c h a n i s m e n d e r Entstehung des Steroid- e s u n d Streßulkus vermögen aber folgende Erschei- nungen nicht zufriedenstellend z u erklären:

a) die - w e n n auch nicht regelmäßig - beobachtete Stei- gerung d e r Magensaftsekretion d u r c h G l u c o c o r t i c o i d e .

^^ac h C o o k e (3) müßte ein E n z y m gesucht w e r d e n , das die

t ei g e r u n g der Magensaftsekretion d u r c h G l u c o c o r t i c o i d e

^klären könnte. D i e H i s t i d i n d e c a r b o x y l a s e des M a g e n s , j*j^e H i s t i d i n z u H i s t a m i n u n d C 0 ² umsetzt, bietet sich

h i er f ü r a n ( 2 2 ) ;

b) d i e Durchblutungsstörungen d e r M a g e n s c h l e i m h a u t . Sie äußern sich i n einer starken Blutfülle der K a p i l l a r e n der oberen Schleimhautschichten u n d i n einer erhöhten Permeabilität der K a p i l l a r w a n d m i t Hämorrhagien (11).

H i s t a m i n erweitert aber die präkapillären Sphinkter u n d erhöht die Gefäßpermeabilität. D a ß H i s t a m i n perakute U l z e r a z u erzeugen vermag, w u r d e v o n Büchner u n d M o l - loy (2 a) u n d danach v o n vielen anderen A u t o r e n nachge- wiesen.

Befunde bei Versuchstieren

Folgende experimentelle Befunde sprechen für eine Betei- l i g u n g d e s H i s t a m i n - H i s t i d i n d e c a r b o x y l a s e - S y s t e m s a n der Pathogenese des Streß- u n d Steroidulkus:

a) B e i der Ratte w i r d die Aktivität der H i s t i d i n d e c a r b - oxylase des M a g e n s durch G l u c o c o r t i c o i d e auf das D r e i - bis Sechsfache gesteigert (38, 39, 45). Dies geschieht w a h r - scheinlich d u r c h eine vermehrte A p o e n z y m s y n t h e s e (In- d u k t i o n ) .

b) D i e A u s s c h e i d u n g v o n H i s t a m i n i m U r i n nach V e r - abreichung v o n G l u c o c o r t i c o i d e n n i m m t bei Ratte, M a u s (37) u n d auch b e i m M e n s c h e n (28) z u , w a s für eine ge- steigerte H i s t a m i n b i l d u n g i n v i v o spricht.

c) Streß durch Kälte oder durch I m m o b i l i s a t i o n des Versuchstieres führt ebenfalls z u einer auf das M e h r f a c h e der N o r m erhöhten Aktivität der H i s t i d i n d e c a r b o x y l a s e (42, 45).

d) A m i n o g u a n i d i n , ein spezifischer H e m m s t o f f des H i s t - aminabbaus, erhöht d i e Z a h l d e r Streßulzera bei Ratten.

Brocresin ( N S D 1055), 3 - H y d r o x y - 4 - b r o m b e n z y l o x y - amin), e i n starker H e m m s t o f f d e r H i s t i d i n d e c a r b o x y l a s e in vitro u n d i n v i v o , verringert die Z a h l der Streßulzera (20).

e) E i n e A b n a h m e des Histamingehaltes der M a g e n - schleimhaut d u r c h B e h a n d l u n g d e r Ratte m i t einer p y r i - d o x i n a r m e n oder p y r i d o x i n f r e i e n Diät verringert bei Rat- te u n d M e e r s c h w e i n c h e n d i e Z a h l u n d G r ö ß e der Streß- ulzera (34, 35).

f) Streß (12, 13), A C T H u n d G l u c o c o r t i c o i d e (30, 3 1 , 32, 33) führen z u einer D e g r a n u l i e r u n g der M a s t z e l l e n i n den oberflächlichen Schleimhautschichten.

Diese experimentellen Befunde weisen darauf h i n , d a ß das H i s t a m i n - H i s t i d i n d e c a r b o x y l a s e - S y s t e m bei der G e - nese des Streß- u n d Steroidulkus i m T i e r e x p e r i m e n t eine wichtige R o l l e spielt.

Befunde beim Menschen

D i e Übertragbarkeit der tierexperimentellen Befunde b e i Streß- u n d Steroidulzera auf den M e n s c h e n scheiterte bis- her v o r allen D i n g e n a n d e r U n k e n n t n i s der L o k a l i s a t i o n u n d des Stoffwechsels des H i s t a m i n s i n der M a g e n s c h l e i m - haut dieser Spezies. D a s h a t sich aber i n den letzten zwei Jahren geändert. F l u o r e s z e n z m i k r o s k o p i s c h e Befunde (14) zeigten, daß H i s t a m i n i n der menschlichen M a g e n s c h l e i m -

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haut ausschließlich i n M a s t z e l l e n lokalisiert ist. Ferner w u r d e nachgewiesen, d a ß H i s t a m i n i n der menschlichen M a g e n s c h l e i m h a u t aus H i s t i d i n d u r c h eine sehr aktive saure H i s t i d i n d e c a r b o x y l a s e gebildet w i r d (24), während seine I n a k t i v i e r u n g durch eine h o c h a k t i v e H i s t a m i n m e - thyltransferase erfolgt, die das A m i n i n Stellung 1 des I m i d a z o l k e r n s methyliert (25). D a m i t sind die Vorausset- zungen geschaffen, die eine R o l l e des H i s t a m i n s nicht n u r bei der Ratte, sondern auch b e i m M e n s c h e n i n der P a t h o - genese des Streß- u n d S t e r o i d u l k u s möglich erscheinen lassen. Z w e i B e f u n d e sprechen z u d e m für diese H y p o - these: 1. N a c h G l u c o c o r t i c o i d g a b e w i r d H i s t a m i n i m U r i n vermehrt ausgeschieden (28), 2. die H y p e r c h l o r h y d r i e b e i Patienten m i t M a s t o z y t o s e ließ sich d u r c h N S D 1055 ver- m i n d e r n (19).

L o r e n z u n d M i t a r b e i t e r (21, 23) fanden i n T i e r e x p e r i - menten a n Ratte u n d M e e r s c h w e i n c h e n , d a ß antithyreo- idale Substanzen w i e C a r b i m a z o l (Neo-Thyre^ostat®) die H i s t a m i n b i l d u n g i n vitro u n d i n v i v o h e m m e n .

Es besteht d i e Möglichkeit, d a ß eine p r o p h y l a k t i s c h e B e h a n d l u n g m i t B r o c r e s i n ( N S D 1055) oder a n t i t h y r e o i d a - len Substanzen b e i d e n obengenannten Streß-Situationen die G e f a h r der E n t s t e h u n g perakuter U l z e r a auch b e i m M e n s c h e n verringert.

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Privatdozent Dr. W . Lorenz

Institut für Klinische Chemie und Klinische Biochemie der Universität 8 München 15, Nußbaumstr. 20

Dr. G . Feifei

Chirurgische Klinik der Universität 8 München 15, Nußbaumstr. 20