Omega-3 Fettsäuren und kardiovaskuläre Erkrankungen

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Prof. Dr. Clemens von Schacky

Omega-3 Fettsäuren und

kardiovaskuläre Erkrankungen Omega-3 Fettsäuren und

kardiovaskuläre Erkrankungen

unter Mitarbeit von Prof. Dr. Philip Calder Prof. Dr. Andreas Hahn William S. Harris, PhD Dr. Jan Philipp Schuchardt

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UNI-MED Verlag AG

Bremen - London - Boston

Omega-3 Fettsäuren

und kardiovaskuläre

Erkrankungen

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von Schacky, Clemens:

Omega-3 Fettsäuren und kardiovaskuläre Erkrankungen/Clemens von Schacky.- 1. Auflage - Bremen: UNI-MED, 2012 (UNI-MED SCIENCE)

ISBN 978-3-8374-6247-0

Das Werk ist urheberrechtlich geschützt. Alle dadurch begründeten Rechte, insbesondere des Nach- drucks, der Entnahme von Abbildungen, der Übersetzung sowie der Wiedergabe auf photomechani- schem oder ähnlichem Weg bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten.

Die Erkenntnisse der Medizin unterliegen einem ständigen Wandel durch Forschung und klinische Er- fahrungen. Die Autoren dieses Werkes haben große Sorgfalt darauf verwendet, dass die gemachten Anga- ben dem derzeitigen Wissensstand entsprechen. Das entbindet den Benutzer aber nicht von der Ver- pflichtung, seine Diagnostik und Therapie in eigener Verantwortung zu bestimmen.

Geschützte Warennamen (Warenzeichen) werden nicht besonders kenntlich gemacht. Aus dem Fehlen eines solchen Hinweises kann also nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handele.

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UNI-MED. Die beste Medizin.

In der Reihe UNI-MED SCIENCE werden aktuelle Forschungsergebnisse zur Diagnostik und Therapie wichtiger Erkrankungen “state of the art” dargestellt. Die Publikationen zeichnen sich durch höchste wissenschaftliche Kompetenz und anspruchsvolle Präsentation aus. Die Autoren sind Meinungsbildner auf ihren Fachgebieten.

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Vorwort und Danksagung

Aktuelle Leitlinien der großen kardialen Gesellschaften empfehlen die beiden Omega-3 Fettsäuren Eico- sapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) zur kardiovaskulären Prävention, nach Myokard- infarkt, zur Prävention des plötzlichen Herztodes, zur Behandlung der Herzinsuffizienz und zur Senkung der Triglyzeride. Trotz dieser weiten Indikationen werden EPA+DHA kaum im ärztlichen Alltag einge- setzt, teils wohl aus Unkenntnis der Datenlage. Diese Wissenslücke wollten wir mit diesem Buch schlie- ßen. Wir haben uns dabei nicht nur auf die großen Interventionsstudien mit EPA+DHA konzentriert, sondern beleuchten neben Epidemiologie und Wirkmechanismen das wichtige neue Gebiet der Biover- fügbarkeit. Nicht fehlen durften die Effekte von EPA+DHA in Prävention und Therapie anderer Erkran- kungen, insbesondere in Psychiatrie und Neurologie. Besonders am Herzen lag uns aber auch der HS- Omega-3 Index, ein Laborparameter, den W.S. Harris und ich erfunden und entwickelt haben. Warum der HS-Omega-3 Index ein neuer kardiovaskulärer Risikofaktor und Therapieziel zugleich ist, und warum man das Gebiet der Omega-3 Fettsäuren aus der Perspektive des HS-Omega-3 Index so viel leichter versteht, und warum der HS-Omega-3 Index Teil des ärztlichen Alltags sein sollte, wird ebenfalls in diesem Buch erläutert. Wir hoffen, dass wir die umfangreiche Datenlage auf dem komplexen Gebiet der Omega-3 Fettsäuren lesbar und verständlich aufbereitet haben, so dass vom Neuling bis zum Experten alle von diesem Buch profitieren können.

München, im August 2012 Prof. Dr. Clemens von Schacky, FAHA, FESC

Präventive Kardiologie, Ludwig Maximilians-Universität München Omegametrix, Martinsried

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Autoren

Herausgeber

Prof. Dr. med. Clemens von Schacky, FAHA, FESC Präventive Kardiologie

Medizinische Klinik I

Ludwig-Maximilians-Universität München Ziemssenstr. 1

80336 München und

Omegametrix Am Klopferspitz 19 82152 Martinsried

Kapitel 1., 2.1., 3., 5., 6. und 7.

Co-Autoren

Prof. Dr. Philip Calder, BSc(Hons), PhD, DPhil, RNutr

Institute of Human Nutrition School of Medicine

University of Southampton

MP887 Southampton General Hospital Tremona Road

Southampton SO16 6YD United Kingdom Kapitel 2.2.

Prof. Dr. Andreas Hahn Leibniz Universität Hannover

Institut für Lebensmittelwissenschaft und Humanernährung

Am Kleinen Felde 30 30167 Hannover Kapitel 4.

William S. Harris, PhD

Cardiovascular Health Research Center

Sanford Research/USD and Sanford School of Medicine

University of South Dakota 1100 E. 21^stst

Suite 700

Sioux Falls, SD 57105 USA

Kapitel 2.3.

Dr. Jan Philipp Schuchardt Leibniz Universität Hannover

Institut für Lebensmittelwissenschaft und Humanernährung

Am Kleinen Felde 30 30167 Hannover Kapitel 4.

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Inhaltsverzeichnis

1. Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen – was lehrt uns die

Epidemiologie? 12

1.1. Verzehr oder Zufuhr von Omega-3 Fettsäuren . . . . 12

1.2. Erfassen der Spiegel von Omega-3 Fettsäuren – HS-Omega-3 Index . . . 13

1.2.1. Konventionelle Risikofaktoren, Gene und Ernährung . . . 15

1.3. Tödliche und nicht-tödliche koronare Herzerkrankung . . . 15

1.4. Plötzlicher Herztod (SCD) . . . 17

1.5. Herzinsuffizienz. . . 18

1.6. Vorhofflimmern. . . 19

1.7. Schlaganfall . . . 19

1.8. Hinweise auf Vermehrung anderer Erkrankungen? . . . 20

1.9. Zusammenfassende Schlussfolgerungen . . . 20

1.10. Literatur . . . 20

2. Wirkmechanismen von Omega-3 Fettsäuren und Interventionsstudien mit < 200 Teilnehmern 26 2.1. Herzrhythmus . . . 26

2.1.1. Wirkmechanismen . . . 26

2.1.2. Tiermodelle . . . 26

2.1.3. Untersuchungen am Menschen zu Surrogat- oder Intermediärparametern . . . 26

2.1.4. Supraventrikuläre Arrhythmien, Vorhofflimmern – Interventionsstudien . . . 27

2.1.5. Ventrikuläre Arrhythmien, plötzlicher Herztod. . . 28

2.1.6. Pro-arrhythmische Effekte? . . . 28

2.1.7. Zusammenfassende Schlussfolgerung . . . 28

2.1.8. Literatur . . . 28

2.2. Omega-3 Fettsäuren und Entzündungsprozesse bei kardiovaskulären Erkrankungen. . . 30

2.2.1. Entzündung. . . 30

2.2.2. Atherosklerose ist eine entzündliche Erkrankung . . . 31

2.2.3. Fettsäurezusammensetzung menschlicher Entzündungszellen und ihre Modifikation durch marine Omega-3 Fettsäuren . . . 33

2.2.4. Änderungen der Membran-Phospholipidfettsäuren können sich auf Funktionen der Entzündungszellen auswirken . . . 34

2.2.5. Lipid-Mediatoren: Biosynthese, Bedeutung bei Entzündung und Auswirkungen der Omega-3 Fettsäuren . . . 34

2.2.5.1. Aus Arachidonsäure entstandene Eicosanoide. . . 34

2.2.5.2. Fettsäure-Modifikation von Eicosanoid-Profilen . . . 35

2.2.5.3. Resolvine: Neue aus EPA und DHA gebildete entzündungshemmende und -mindernde Mediatoren . . . 36

2.2.6. Einfluss von Omega-3 Fettsäuren auf die Leukozyten-Chemotaxis . . . 36

2.2.7. Einfluss von Omega-3 PUFAs auf Adhäsionsmoleküle und adhäsive Wechselwirkungen . . . 36

2.2.8. Einfluss von Omega-3 Fettsäuren auf inflammatorische Zytokine . . . 37

2.2.8.1. An der Regulation der Genexpression bei Entzündungsprozessen beteiligte Transkriptionsfaktoren . . . 37

2.2.8.2. Fettsäure-Modulation der inflammatorischen Zytokinproduktion und Transkriptionsfaktor-Aktivierung 37 2.2.9. Entzündungshemmende Wirkungen von Omega-3 PUFAs im Rahmen kardiovaskulärer Erkrankungen . . . 37

2.2.10. Zusammenfassung und Schlussfolgerungen . . . 38

2.2.11. Literatur . . . 39

8 Inhaltsverzeichnis

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2.3. Omega-3 Fettsäuren bei der Behandlung von Dyslipidämie . . . 41

2.3.1. Omega-3 Fettsäuren und Very Low Density Lipoproteine . . . 42

2.3.2. Formen der Hypertriglyzeridämie als Reaktion auf Omega-3-Fettsäuren. . . 42

2.3.3. Kombinationstherapie mit Statinen . . . 43

2.3.4. Omega-3 Fettsäuren und Low Density Lipoproteine . . . 43

2.3.5. Omega-3-Fettsäuren und High Density Lipoproteine . . . 44

2.3.6. Fischölergänzungen vs. verschreibungspflichtige Omega-3-Produkte. . . 44

2.3.7. Weitere kardioprotektive Effekte von Omega-3-Fettsäuren . . . 44

2.3.8. Fazit . . . 45

2.3.9. Literatur . . . 46

3. Große klinische Interventionsstudien bei Patienten mit kardialen Erkrankungen 50 3.1. Methode . . . 50

3.2. Surrogat- und Intermediärparameter . . . 50

3.3. Studien mit klinischen Endpunkten (>200 Teilnehmer) . . . 53

3.4. Meta-Analysen und systematische Übersichtsarbeiten zu kardiovaskulären Ereignissen . . . . 57

3.5. Meta-Analysen zu anderen Endpunkten . . . 61

3.6. Diskussion und HS-Omega-3 Index . . . 61

3.7. Zusammenfassende Schlussfolgerung . . . 62

3.8. Literatur . . . 62

4. Bioverfügbarkeit langkettiger Omega-3 Fettsäuren 68 4.1. Hintergrund . . . 68

4.2. Vorkommen von LC Omega-3 Fettsäuren . . . 68

4.3. Aufnahme und Bioverfügbarkeit von langkettigen Omega-3 Fettsäuren . . . 69

4.4. Humanstudien zur Bioverfügbarkeit von LC Omega-3 Fettsäuren. . . 72

4.4.1. Biologische Variabilität . . . 72

4.4.2. Einfluss der chemischen Bindungsform . . . 75

4.4.3. Einfluss der Matrix . . . 77

4.4.4. Einfluss der Galenik. . . 77

4.5. Fazit . . . 78

4.6. Literatur . . . 79

5. HS-Omega-3 Index in Forschung und Klinik 82 5.1. Messmethodik . . . 82

5.2. Zufuhr vs. HS-Omega-3 Index . . . 84

5.3. Klinische Bedeutung . . . 85

5.3.1. Bedeutung als kardiovaskulärer Risikofaktor. . . 86

5.3.2. HS-Omega-3 Index und Risiko für andere Erkrankungen . . . 90

5.4. HS-Omega-3 Index und Design und Durchführung klinischer Studien . . . 91

5.5. Zusammenfassende Schlussfolgerung . . . 92

5.6. Literatur . . . 93

Inhaltsverzeichnis 9

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6. Andere Wirkungen von Omega-3 Fettsäuren 98

6.1. Hirnstruktur und -funktion . . . 98

6.1.1. Schwangerschaft . . . 98

6.1.2. Kindheit und Jugend . . . 99

6.1.3. Depression beim Erwachsenen . . . 99

6.1.4. Kognitive Einschränkung . . . 100

6.2. Altersabhängige Makuladegeneration. . . 100

6.3. Prävention und Therapie weiterer Erkrankungen . . . 100

6.4. Literatur . . . 100

7. Laufende Interventionsstudien mit Omega-3 Fettsäuren 104 7.1. Methode . . . 104

7.2. Diskussion. . . 104

7.3. Literatur . . . 107

Index 108

10 Inhaltsverzeichnis

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11

Prävention kardiovasku- lärer Erkrankungen –

was lehrt uns die Epide-

miologie?

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1. Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen – was lehrt uns die Epidemiologie?

Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die führende Todesursache in westlichen Ländern. Also ist die Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen weit vom Optimum entfernt. Große Fortschritte wurden in der Behandlung des akuten Myokardinfark- tes gemacht, und die Krankenhausmortalität wurde in den letzten Jahrzehnten vermindert, indem man die Akutbehandlung von Patienten, die mit einem Myokardinfarkt in die Notaufnahme ka- men, verbesserte. Die Mortalität außerhalb des Krankenhauses blieb allerdings unverändert. Das vorliegende Kapitel stellt die Information aus epi- demiologischen Studien zum Zusammenhang von kardiovaskulären Erkrankungen und Omega-3 Fettsäuren zusammen. Die Erfassung von Verzehr von Fisch bzw. Omega-3 Fettsäuren, wird der Er- fassung von Blutspiegeln von Omega-3 Fettsäuren, vorzugsweise als HS-Omega-3 Index gemessen, gegenüber gestellt.

1.1. Verzehr oder Zufuhr von Omega-3 Fettsäuren

Bisher basierte die Mehrheit der epidemiologi- schen Studien zum Zusammenhang zwischen Omega-3 Fettsäuren und kardiovaskulären Er- krankungen auf der Erfassung des Verzehrs von Omega-3 Fettsäuren und des Auftretens kardio- vaskulärer Ereignisse, wie plötzlichem Herztod oder Myokardinfarkt. Üblicherweise wird der Ver- zehr von Fisch und anderen Komponenten der Er- nährung mit Fragebögen erfasst. Ernährungsfra- gebögen hat man dafür kritisiert, dass sie nicht genau sind, und zu systematischen Fehlern führen (1). Um die Zufuhr von Omega-3 Fettsäuren zu erfassen, enthielten konventionelle Ernährungsfra- gebögen häufig nur eine Frage, die sich auf Fisch- konsum bezog (2). Um die Menge verzehrten Fischs abzuschätzen, wurde nach Portionsgröße und Häufigkeit gefragt. Portionsgrößen wurden mit 168-224 g angenommen, aber es finden sich in der Literatur auch kleinere Portionsgrößen (3).

Häufigkeit wurde typischerweise in 9 Schritten von “so gut wie nie” bis “sechsmal oder häufiger pro Tag” erfasst (2). Zwar enthalten bestimmte Fi- sche EPA und DHA, andere enthalten allerdings nur Spuren davon (4). Deshalb fragten die überar-

beiteten Fragebögen nach verschiedenen Spezies von Fisch, wobei diese folgendermaßen gruppiert wurden: (1) Fisch mit dunklem Fleisch, wie Ma- krele, Lachs, Sardinen, Blaubarsch oder Schwert- fisch; (2) Thunfisch in Dosen; (3) anderer Fisch;

und (4) Garnelen, Hummer oder Jakobsmuscheln (2). Zwar enthält Lachs in der Regel >0,5 g EPA+DHA pro 100 g Fischfleisch, Schwertfisch kann aber deutlich weniger enthalten (4). Dazu kommt, dass der Gehalt von EPA+DHA in einer Fischspezies je nach Jahreszeit und Herkunft un- terschiedlich ist (4). Außerdem bestehen Unter- schiede, je nachdem ob der Fisch gefangen wurde oder aus Aquakultur stammt (4). Zudem wirkt sich die Zubereitungsform auf den Fettgehalt aus, da gegrillter Fisch weniger Fett enthält als geba- ckener. Aus diesen und weiteren Gründen ist das Berechnen einer Zufuhr von EPA+DHA auf Basis von Fragebögen wenig genau. Innerhalb einer Stu- die kann aber eine gewisse interne Validität angenommen werden. Deshalb ist das Gruppieren von Kohorten in z.B. Quintilen oder Quartilen, was den Verzehr von Fisch oder Omega-3 Fettsäuren angeht, innerhalb einer Studie wohl einigermaßen richtig, wenn auch Unsicherheiten bleiben (2).

Nachdem es aber keinen Goldstandard gibt, kann man sich nicht auf eine externe Validität verlassen.

Zusammengenommen ist die Erfassung der Zu- fuhr von EPA+DHA mit Ernährungsfragebögen, obwohl häufig verwendet, mit einer großen Unsi- cherheit behaftet. Dies steht im Gegensatz zu konventionellen Risikofaktoren, wie Alter, Blutdruck, Blutfette, Diabetes oder Rauchen, die leicht erfasst oder gemessen werden können, woraus dann ein homogenes Bild über den Zusammenhang zwischen Risikofaktor und Risiko entsteht, wie in der Abb. 1.1 (5). Da es so schwierig ist, die Zufuhr von EPA+DHA zu quantifizieren, bleibt eine große Unsicherheit und Platz für reichliche Diskussio- nen. Abbildung 1.2 illustriert die Variabilität der Ergebnisse epidemiologischer Studien zur Zufuhr von EPA+DHA ebenso, wie sie die methodischen Probleme der Erfassung der Zufuhr illustriert (3).

12 1. Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen – was lehrt uns die Epidemiologie?

(12)

Abb. 1.1: Verhältnis von Hämoglobin A1c zum Risiko für mikro- (blau) und makrovaskuläre Ereignisse, Da- ten aus UKPDS (5).

Abb. 1.2: Meta-Analyse zum Verhältnis der geschätz- ten Zufuhr von EPA+DHA und Risiko für den Koronar- tod in generell gesunden Populationen ohne bekann- te Herzerkrankung. Diese Analyse betrifft 4473 kardia- le Todesfälle bei 326.572 generell gesunden Individu- en in 16 prospektiven Kohortenstudien in Europa, Ver- einigten Staaten, China und Japan; Methoden be- schrieben bei Mozaffarian und Rimm (5).

Komplizierend treten Störgrößen hinzu (“con- founder”). Zum Beispiel kann sich die Ernährung oder auch nur Teile davon bei einer Person jeder- zeit ändern, nachdem der Ernährungsfragebogen ausgefüllt wurde. Diese Veränderungen können unfreiwillig oder unbemerkt erfolgen, wenn bei- spielsweise nach entsprechender Gesetzgebung die Zufuhr von Transfettsäuren verringert wird, wie es

z.B. in einigen Staaten in den USA oder in Europa der Fall war. Wegen des Anstiegs der Preise für Fischöl werden Fische in Aquakultur abnehmend mit Fischöl gefüttert, was zu einem geringeren Ge- halt dieser Fische an EPA+DHA führen kann. Für diese Störgrößen kann nicht adjustiert werden, was im Gegensatz zu konventionellen Störgrößen wie Alter, Rauchen, Zeitperioden oder Body Mass Index steht (2).

Seit Erscheinen der ersten Ausgabe dieses Buches hat sich gezeigt, dass die Bioverfügbarkeit von Omega-3 Fettsäuren zum Teil erheblich variieren kann. Dieses Thema wird in Kap. 4. detaillierter diskutiert. Für die Zusammenhänge zwischen klinischen Ereignissen und Erfassung der Zufuhr von Omega-3 Fettsäuren bedeuten Variabilitäten in der Bioverfügbarkeit von Omega-3 Fettsäuren eine weitere Unsicherheit.

Trotz all dieser Unsicherheiten bei der Erfassung, fanden epidemiologische Studien insgesamt eine inverse Beziehung zwischen Fischverzehr, insbesondere von Fisch reich an EPA+DHA, und dem Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse. Zumindest teilweise aufgrund der gerade diskutierten methodischen Limitationen in der Erfassung des Ver- zehrs von EPA+DHA lassen die Ergebnisse der epi- demiologischen Studien hinsichtlich der Dosie- rung breiten Raum für Interpretation, wie Abb. 1.2 illustriert. Das dürfte einer der Gründe sein, warum Empfehlungen von Regierungen, Gesund- heitsorganisationen oder wissenschaftliche Fach- gesellschaften hinsichtlich ihrer Dosis EPA+DHA so stark variieren: zwischen 200 mg und mehreren Gramm pro Tag (7).

1.2. Erfassen der Spiegel von Omega-3 Fettsäuren – HS- Omega-3 Index

Deutlich engere Beziehungen zwischen klinischen Ereignissen und Omega-3 Fettsäuren lassen sich finden, wenn man statt der Zufuhr die Spiegel von Omega-3 Fettsäuren im Blut heranzieht. Spiegel können in verschiedenen Kompartments erfasst werden, z.B. in Plasmaphospholipidfettsäuren, Cholesterinesterfettsäuren, oder freien Fettsäuren.

Aus methodischen Gründen, die detaillierter in Kap. 5. diskutiert werden, hat die Erfassung der Spiegel von Omega-3 Fettsäuren in Erythrozyten Vorteile, da sie sich nur langsam verändern (8).

1.2. Erfassen der Spiegel von Omega-3 Fettsäuren – HS-Omega-3 Index 13

1.2 1.0 0.8

0.6

0.4

Relatives Risiko für kardialenTod

0.0

0 500 1000 1500 2000 2500

Zufuhr von EPA+DHA (mg/d) 80

70

60

50

40

30

20

10

0

Adjustierte Inzidenz pro 1000 Personenjahre (%)

5 6 7 8 9 10 11

Mittlere Hämoglobin A Konzentration (%)_1c Myokardinfarkt

Mikrovaskulärer Endpunkt