Cell-penetrating peptides (CPPs) based on an oligoproline scaffold - design, synthesis and biological evaluation and conformational analysis of functionalized proline derivatives

#%&

$"

!

"

$!

!

%&

)'(*

Originaldokument gespeichert auf dem Dokumentenserver der Universität Basel edoc.unibas.ch

Dieses Werk ist unter dem Vertrag „Creative Commons Namensnennung-Keine kommerzielle

Nutzung-Keine Bearbeitung 3.0 Schweiz“ (CC BY-NC-ND 3.0 CH) lizenziert. Die vollständige

Lizenz kann unter creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ch/ eingesehen werden

!) " $!$

!

((

((

'++(#,*+,

((%

$& &") "%# $" %# $ # # + #

! "$"# $ " ##$!#"# "$$ ,-!$"$

!!$#/#0"!" #$ $ "##$###%,#!$$!" "##$$#

"$)"#+$"##$ "$& !$ '#'$

#%!" "!)# !" !"$#+%!$)+$"%"$"$

#! "# !" $ )$ #$$), " ' !"#$ & $)!

!" -##$$# '#%" &$# &"(#$#)#$#,

!!" (! $# $ "$ ) '- %$ * ! )!"

$)! / 0( *!- $ !" ### ,!$#"$"

/20- "/20- %" "% !" "#%#'$"$ $"

## $(##'#"$$#'"!"!"$"

%" %!$ '# &%$, $# !" -# # !$"$ $

"$ % " # %" !)# $ #, "# $# &

# & " &# $"*$ $ $ #$# "" !!$#

$/24-310+ $"+ !$"$, " # !) #$%# #$"$

$$ $ !" -# # * $ %%# #, !" $ )$

#$$) $#!" &$ $'## '$$-- !" -

##"#$$ '"#$")!#% #"% "$#$24,

$ +$!!$#& ) ')$ $ ($)$ '"## )$

$&$)#$%")$" )$#,!"")#&")(!"$# '

!" # &") ! $$ $ #+ !" $ $ "" !!$#

$/24-310 $", # "#%$# #$"$ $ ! $$ $ &

!" -## "%$%" !!$ #,

# $#' "'#$ &#$$#$"%$%""$!" !"$# $" - '$"'" %!#/#0"&" *$$/20! #$ !" , $ %"# $ #$%# /20- !%" !" "&$&# & "

"$ " %$$"$")!" ) '"& !,% ""#

'$ "!%"& " $#$# ", $#"&$&#)" $'$#%#$$%$$/20$" )

" %! $ #$*#$ "!%"& "#$

"", %"$" " ' #$"$ $$ $# "&$&# " &% $ # $

$%$. "$ '$!!$#,

$!!$+# ''&(($# +' && $)( )#& ( ')%&*'$# $ &$3 &3 !"

##"&'((#*&'(,$'!&$")#:88;)#(!$*"&:899#(

/&&$""&:899)#(!"&:89:3

)&#($)&'$('+$& 1($!!$+#'(&(''##(&#'%'!(($

(%&$($('(''+&')%&*'2

'(&(''2

!%%'! )#:8997$*"&:899

(!25,#(')#!!.# (*$#'(&$'$"&# ($#'#!$%&$!##6

!'&# %("&:8987&)&,:899

(!2 5!!4%#(&(# &$%&(' $ )#($#!- !$%&$!#' # ,#('' $

!'!# &,'("$&!!4%#(&(#%('6

#(&#'%'2

&)!'$& %("&:899

"$#&(' )#:899

))!$# ,:899

)+*'+!"*.')#.)(,$"*!7

88 $58,%"&5 8&&%)*5;,&+"'&$"1$$" '()'$"&**'$,$) '$*:55(' @CB9@CD8

8,%"&588 $58!."1)588'&&)58!*&$5 8&&%)*5

;,&"& +!%'&')%)+"''<)'%"'&*0&+)%'$,$) 0)' &'&*7!+'& $"/+"$"+0:5!!!!5&)5 CA@B9CA@D8

)+*'+!"*.')#.)()*&+++!'$$'."& '&)&*7

)"& (+" +"& 5 $"&+5 ("&5 ;"

$

,%%)!''$9!$$& *"&) &"0&+!*"*5"$$)*5."+1)$&5;"

$

A?8 "'0%('*",%55"++$."!)5)&5:

$

$$%+"& '+!."**!%"$'"+055 3)"!5."+1)$&

$$ %+"& ' +! ."** !%"$ '"+05 5 &"-)*"+0 ' ,*&&5 ."+1)$&

BC^+! 3) &*+'# '&)&5 = '&)& '& +)'!%"*+)0>55 ),&&&5."+1)$&

+"& '& '$%)*7 ,"$"& $'#*5 +),+,) & ,&+"'&5 =,)'(&

''()+"'&"&"&&!&'$' 0>551 5 ,& )0

$$%+"& '+!."**!%"$'"+055,*&&5."+1)$&

A⁾ '&)& '& &+)$$,$) $"-)0 ' !)(,+" '$,$*7 )'% &! +'

*"55'&+($$")5)&

E^+!)%&(+"0%('*",%552++"& &5)%&0

.)*7

'*+) .) + +! ;(+" +')* & $"-)0 ' !)(,+"*: '&)&

5 $$"&&5 *+'&"6 "+$7 ;"

#

'*+) .) )'% +! ."** !%"$ '"+05 $$ %+"& 5 3)"!5 ."+1)$&6 "+$7 ;"

#

&" )$!( ' '(( )% #. (*&'+(%' '%3 '3 "# $$#'( %' ' (*&&%') $ *$2 ' ')+). $ $)*((#2 *) "(% %' ) '%# $ '(' $ ' )'*()2 *'$ ) )# % #. ()*(3 # )$!*" %' "" )

%&&%')*$)()%"'$$+"%&#.("(($)()$)&%((").)%))$$

&'($)%*''('&'% ))$)%$"$$)'$)%$"%$'$(3

#')*")%'%3'3"%'$!%'&)$)%4''$%)()((3

*')'#%'2,%*""!)%)$!"")&()$&'($)##'(%)$$#'(

'(' '%*&2 %' )' (2 %$()'*)+ ')(#2 $)'()2 $ ) ') )#

)%)'3$.)$!(%(&"".)%#.%""*("&&("2)'!""#2

$%"'#'%'%*'$)'()$($)(*((%$($"%%%'$'('3

*')'#%'2,%*""!)%!$%,"%*'%'#''%*&##'$%%'$2

" 0#$2 %' $)'%*$ # )% ) ($)$ " % %$%'#)%$" $".((

$ ( %$)$*%*( (*&&%')3 $ )%$2 # )$!*" )% "&& ("2 ' *"(%'2 * *"%$2 " ('$2 $ #%$ ')( %' (*&&%')$ )(

'('&'% ),))'()')((%'$)'$(&(3

. ($' '))* %( )% '%3 '3 "#*) /! % ) $+'(). %(&)" % '*'$'%3'3%#($)%)$+'(). %(&)"%("%'(*&&%')$

""*")*'$)&%((").)%%$*)""-&'#$)($)'"(3*')'#%' ,%*" "! )% )$! ) )# % ) %&'#*)" #()'. ) ) $+'().

%(&)" % ("2 %'#' $ &'($) ##'(2 (&"". ($ %*' ,%

$)'%*#$)%""*")*'3

,%*""!)%)$!'%3'3'!*#$$'%#)%$)'%)$+'().%("

%' ) &%(("). )% *( ) $)% %' "%, .)%#)'. $".((3 (&"".

) )$" ()2 '(&%$(" %' ) $()'*#$)2 )' 0""' $ $$ $!"2 ('+ (&" )$!( %' )' (*&&%')3 %' ) (( )% ) %$%" #'%(%&

,%*""!)%)$!'%3'3%"$'$()#3%')$)'%*)%$)%(

"+'.$%#&"(#$)%)((.(,%*""!)%)$!'%3'3%$)$ ""

$%'(*$$,'%#)'#*)"#()'.) 0'3

$ ' %$ $$ ""!"#$###$$# $"#

"#"" %!,"$$ '$$&"#$) #,#$"%",$

*", "$"")!$% !$#$ #$"$&

$$"#-

' % $ $ $ &"#$) #, $ *", $ '## $ %$ "$#%!! "$ $#$##-

)#!$# $ )"# "$"#%!! "$!-#!),' %$

'"#$ ##" ") ! $#-

'$$ $"#$ " "##%!! "$,$"%$%#$#%## #%"

$$ $#$## "')#$" ",&''# $ $"

# $$$-

#$%$ $#$,'$$ $)) "$" $% %##%!! "$$"%#$-

&! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!&

&!&#!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!&

& & &

& &

& & '

" '

)$)$*$)

→π'$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$*

)$)$*$*

$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$+

)$)$*$+

$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$,

& & (

,

&!'

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!*

& ' &

-

& ' '

&%

&!(

"$%!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!&(

& ( &

&(

)$+$)$)

!$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$)+

)$+$)$*

%$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$)+

)$+$)$+

%$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$),

& ( '

!#$ &+

& ( (

&,

)$+$+$)

%$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$)/

)$+$+$*

$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$)0

)$+$+$+

"$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$*(

& ( ( ( &

! ''

& ( )

')

)$+$,$)

$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$*,

)$+$,$*

$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$*-

)$+$,$+

!$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$*.

)$+$,$,

%!$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$*/

& ( *

'.

)$+$-$)

!$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$*0

)$+$-$*

#$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$+(

)$+$-$+

$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$+*

)$+$-$,

$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$++

'!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!()

""!

'"

""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""')

'"%

!#"""""""""""""')

1*/*/

"*****************************************************************************************************************************************16

1*/*0

(#"""******************************************************************************************************************21

.(,(-(,

"!&"!!!" "! )!!(((((((((((((((((((((((((((((((/.

1*/*0*/*/

#!#(*******************************************************************************************************************************22

1*/*0*/*0

#!#(*******************************************************************************************************************************23

1*/*0*/*1

#!#(*******************************************************************************************************************************24

1*/*0*/*2

(#""#&!"! !+""***************************3.

.(,(-(-

&"!!" !(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((0.

.(,(-(.

&"!!) ""#!((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((0/

1*/*0*1*/

(#""+,2-) + ,%(-************************************************************************32

1*/*0*1*0

(#""+,2-) + ,%(-**********************************************************************33

1*/*0*1*1

(#""+,2-$ ,-0+ ,%)-************************************************************33

1*/*1

!#("""***********************************************************************************37

1*/*2

%$##$!$ #************************************************************************************40

.(,(/(,

#"""# #"$%&"" &((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((1.

1*/*2*/*/

$#$%!"$"#$$!$ "***********************43

1*/*2*/*0 $#!!###"#"

*****************************************************************************************************************************************************44

1*/*2*/*1

# #"#!( ",2-$ ***********************************************47

1*/*2*/*2

$#'!#(**************************************************************************************50

1*/*2*/*3

(**********************************************************************************************************53

.(,(/(-

" # '"(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((24

1*/*3

)(#"##(****************************************************************************************************************63

.(,(0(,

""&"!"% !" &!((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((31

.(,(0(-

""&"!"% !#! #(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((34

1*/*4

'#(***************************************************************************************************************************************72

.(,(1(,

!!&!(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((4/

.(,(1(-

&!!!!&!((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((43

1*/*5

!!(' !#"!#%!("*******************************************/./

.(,(2(,

$ &!" !((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((,+-

'"&

""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""%$)

1*0*/

(#""*********************************************************************************************************************************/.6

.(-(,(,

&"!!" ! ^,&!!((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((,+3

.(-(,(-

&"!! $"$! !" !&(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((,,+

1*0*0

!*" !!##!"************************************************************///

.(-(-(,

&!!" $"$!((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((,,-

!!

1(0(0(0

% !"#!# ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((//2

! !

&

!

!

!

!

#

#

#

%

3(/(0(/

%! )+2,&)+,(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/05

3(/(0(0

%! )+2,&)+,((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/12

3(/(0(1

%! )+2,"+,0)+,((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/17

3(/(0(2

%! '*)))**)!"! "%"+ ,(((((((((((((((((((/25

#!

"'

3(/(1(/

%! )+2,&) +,((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/27

3(/(1(0

%! )+2,&) +,((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/3/

3(/(1(1

%! )+2,+,) + ,((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/31

3(/(1(2

%! )+2,+,) + ,(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/32

3(/(1(3

%! )+2,) -+,(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/33

3(/(1(4

%! )+2,) -+,((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/35

3(/(1(5

%! )+2,) -+,(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/36

3(/(1(6

%! )+2,) -+,((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/37

3(/(1(7

%! )+2,"+,0) +,(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/4.

3(/(1(/.

%! )+2,"+,0) +,((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/40

3(/(1(//

%! )+2,") -+,((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/41

3(/(1(/0

%! )+2,") -+,((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/43

3(/(1(/1

%! )+2,") -+,(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/44

3(/(1(/2

%! )+2,") -+,((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/45

3(/(1(/3

!!# %!!"! !)+2,"+,0) +,(((((((((((((((((((((((((((((((((((/46

#"

$&

3(/(2(/

" !%!%! &(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/46

3(/(2(0

"""((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/47

3(/(2(1

""! !((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/47

3(/(2(2

"!"!!!#)! !(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/47

3(/(2(3

"!%!(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/5.

3(/(2(4

!"!!(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/5.

3(/(2(5

3+4,)$%" (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/5/

3(/(2(6

!""! "!((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/50

3(/(2(7

!""! "!(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/50

3(/(2(/.

"%! "!(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((/50

)#%#(#%%

"##############################################################################################%+'

)#%#(#%&

$########################%+'

)#%#(#%'

""#########################################################################%+'

)#%#(#%(

""##################################################################################%+(

)#%#(#%)

"#########################################################################################################%+(

)#%#(#%*

""############################################################%+(

)#%#(#%+

#####################################################################################################%+)

)#&

!##########################################################################################%++

)#&#%#%

"##############################################################################################################################################%++

)#&#%#&

#################################################################################################################################%++

)#&#%#'

###########################################################################################################%+-

)#&#&#%

##########################################################################################################%,&

)#&#&#&

!""###########################################################################################################%,'

)#&#&#'

"#######################################################################################################################%,'

)#&#&#(

"###########################################################################################################################################%,(

)#&#&#)

""################################################################################################################################%,(

)#&#&#*

""###########################################################################################################################%,)

)#&#&#+

"################################################################################################%,)

)#&#&#,

"###################################################################################################################################%,)

*#

#############################################################################################################################%,,

*#%

#####################################################################################################################%,,

*#&

!###############################################################################################&$&

*#'

!###############################################################################&$)

*#(

"###############################################################################&$*

*#)

######################################################################################################################&%$

*#*

^% #####################################################################################&%&

*#+

"#####################################################################################################&%,

"

" "!

" " "

""%^*0+&(

7"$7)"#

&

% $ $ "

% " ' # 1/'%^*1+ "

( . 7 06/8)$

&(^,&0) (.7/8)$

^,&0"(%0$)%^*2+

" " (&) $ ^{,&0 , -} (% 0$ )%

&$

%^*3+

"' " " (&) () "

()%

!"$

" %^*3&4+ "

$%

""$'# $ " & %^{*1$ 2$ 5+}

C N C O C O

C NC O

C O

cis trans

α α

α−1 α−1 δ δ

HNC O O C

HNC O C O

cis trans

α α

α−1 α−1

ω ω

ω ω

+*$,% %*+%$$ #+% ,%$!# % !# $(#

#$%$ '#*$# .7>=:.*# ($!!%*!# *$ #$$

1$$2.^3<4 #% $/# $# % %%%#$%#$&

#%%*!$ %%%&#$(%%!# % .# %$%% %$%#&%&#

/!# $%%'$%%& #)!# &$,³⁼⁴# &$7,^3>4

%#*!% !$*%$,³⁷⁶⁴$ %#&$.³⁷⁷⁴

0$ #+% $ !# * $!**# '#%* $$%

!# $$$.*# % *#'%$%#%%#$%!$ !# % ,^38,

9, ;4 &% $ $%* & % $&$!%%* !# )% !!% $ %

!# %$ %'%*.³⁷⁸⁴ &#%# #, %* # ' ' !# % #&% . %$ $

!# $ #+% $ % $ &# $(%$, ( #&% % #%

%*% #$%$ &#!# %$.^3;43;4&% %!#%&#! #%

% $ #+% !# $$$ % $ %#$% % &#$% % % #$ %%

%#%0 ###% ,$($%' !% % $%% ( #%& %"&#&.

→ π

$%&*%% #$%%%#%0 ###% !# * $,

$#$ $*%%!# #'%'$(# $*).$ /( ##$

# )! ) % ! & / #*/!# %* $%# 1/# / , 2. !## # % ## ( & )!% $ $%#

$#% $,% ' #!&$ %(% #* )*%%*$%#,$

%/#/$#&$ )*$##, !#% *# %# * $ # !# % % / . ('#, #% 7-7.= ($

$#' # 8 ' )!#%$, $ ( %% % ## $

! !&%% # &%%% ##.³⁷⁹⁴$ $#'% $)!

(%*!# &%'%#% / %# $ % )*(%

%%# ! $%'# *# % %%*$%#.$→π5%#% $ *! $$% #% %# #$% $%+% %

#%'% % ##1.82.

'%('(% #3#%!, 33$%# " !', &'% 6!3%#307 &#*" ' "→π:

"'%'#"0)#%"'!#"#%!'#"1^8<>9'43<3"43<E3<#" "'&%

%#!'&'%('(%#%,&' "!', #%!!2^8<?9

&"→π:"'%'#"#"'%('&&""' ,'#'!# ( %#"#%!'#"#$%# "

%)')&2 #"'%('#" *& &'!' '# " %" # > 5!# ' =@ F #%

$%# " %)') 2^8<@9 "→π: "'%'#"& % (""' " #!!#" &#"%,

&'%('(%&0 &( & ;3 #% $# ,$%# " 6 7 &0 (' &# " '*&'β3&'&2^8<A9

"% '#%& " ("" ' &'%"' # ' "→π: "'%'#" % ' &'"

'*" ' #+," # ' ! " ' %#", %#" '#! # ' 3'%!"(&0 &

* & ' " '*" '!2 " " &0 '& " #%%&$#"& '# ' .%3 ("'- '%'#%,0 ' " # "( #$ '' #" %#", %#($ & "

'%#$ 2^8<B9"#'%%( $#"'#%'"'%'#"&' '%#$#&')%'%

#'%#", %#"0*""","'%#('#"# '%#"3*'%*"

&(&''("'&'#'&'%2^8<C9

" (" # &'% '#%& #" '5 #"#%!% %'# *& +$ #% *'

$%# " %)')&0 %" &'% , !"" %#($& " )%#(& $#&'#"&2

$%%" # ' #)% ' #"#%!% 60 = <2C " =70 $%#) '#

)" !#% $%#"#(" " 3%#3 67 #!$% *' !3%#3 672 '"

3%#30 67 ' &'% %$( &#" # ' '#" !', %#($ *' ' !',

&'%"'#%! &'#%$#$( '#"#'#"#%!%6=?2D"

=72^<

<#3%#367*&'%!"^<" ,&&"=2E?2D&#'"

N OMe O O

H →π

,"# *

* ^{/460 /46(48(4;0 /9(46(530 /540}

!"!!$!& " !!"! !²!!&!!& ! -. !+&+8(8+!& !& ! -++(.( "

!&"!!(!#!#*^/9(46(530

!! !%!&&*$!!&!5+!&

-+5++ ( .( $ # ;:< ! ""

"!*^/540 " !!"!!¹" !" $!!!&"!

!&"!!*

'"!$ %&! "5339$ "

! ! ! ! !&! !& ! -7.+ -7.+

' -'. -+-7.'+ +-7.'+( 5.*^/550 !" $ !! & ! ! ! #! !! ! "! ! " !!"! ! -7. ! & & ! ! &'!

!& ' #!# *^/550 ! $ # !! -7.+" '

! & $ &'! !& ! ! -7.+

! *!!&+!! "

!" !(!$ %!!!&"!

!-7.+!-7.+"'#!# *!(!

4 !!+-7.'+-.+-7.'+-.

# ! 4)5*9 4)9*4 5* ! $ "!"#!# & ! ++-. !!$! !$#" $!4)7*;-5.*

Ktrans/cis in D2O 1.8 4.9 25 > 98% trans

1 2 3 4

N OMe O O H

N OMe O O H₃C

N OMe

O O H H₃C

H₃C N

NHMe O O

CH₃

-# #!""!, ,./),.9/(,./),.9/(, ./),.9/,./,.9/,./+

+ ^{068)6:)6;1 0771 0771 06:1 06:1}

& " " "% " !#" # " " γ ( "

! $ "!) " " "! "

!% $!"" "+ ' (

" "% "!) ⁴,& ⁴ , "+ ⁴,&

"! # )% "⁴"!""!"!""

!#"²)%" !"""!'""!" ) )²)³⁵+ !') " ⁴, " " ⁴ " ! " ! ! ""

! " !#!""#" " ²+ '!! " $⁶⁶ # !""!

"%"" #!#"⁰⁷⁸¹⁷ $""" ! ,.9/(, ./ ⁴,& ") % ! " ! , .9/(,./ "'"⁴, ".+8/+

⁴, " ⁴,& "

4,&⁴, "!,.9/(,./."/,.9/(, ./ . "/ %" % "! " ! # " "% ^{4 5}+⁰⁷⁷¹

7"⁸)=!⁷φ<!φ<)%"=;+:)=,6=6+9 '" *φ! !

" "%"$ "!*) " !#!"""# $"

Ktrans/cis in D2O 4.9 2.6 6.1

N OMe

O O N3 (S)

N OMe

O O N3 (R) N OMe

O O

N OMe

O O F (S)

N OMe

O O F (R)

2.5 6.7

2 5S 5R 6S 6R

N₃ Hγ

CO₂CH₃ H_α Hβ

H_β' Hδ'

Hδ

N Ac N

N3

Hγ' H_δ'

Hδ

H_β'

H_β

Hα

CO₂CH₃ Hδ Ac

N Hδ'

N₃ Hγ

C_β N H_δ

H_δ' Cβ Hγ'

N₃

" " " " ( !#!""#" " "'" "'

!" !!"!#&!"! !#" ""/"' #.! ", " ""#" "#"$"" !"

$%.#"!"(",#!'5,7/& #!! "% " (

" "' !" , " "" # &". #" "

""!% "!#!"""" "'

#! " $ " " $"$! . !

", ! % # $"$!,²⁶⁸³ ! $ "" # " &# $ ' #"$ " "

"σ "$/"""σ4 " (/.

"! """!"σ/ 0/1!""!"σ/" 0/

" ( , !"$'1 "#! $ !" #$ "

#!!0.8, "1.

( # " .. /081(/ 01- ' #"$ "

" "σ " $ / " " "σ4 " / ,

"$ # ""(" "#.

#"! %" ! " $"$! !" " "" "

"& "'"( #! "' ""%/%#

# ".²⁶⁶³ ! ! ! " ' " ! " "! (

01 $"$!01!%6.#!,"(!%

! # "! #! ! " " "! "!, "!,#"!" #!.²⁶⁹³

" '!"!" #"# " "%!" '!" #"# ( "

&'""' #!"<;="" ' #, ") /

#"( " " ' " # " ' #, "

!""%"&'""' #"" !"$ '

""'!" !6.;9.!!%!""" "!!"('

→π4" ""%"&'""' #" ' #"

"'!" ,%"""γ ".! !#""

N Hδ N₃ H_δ' Cβ Hγ

H_δ N N₃ H_δ' Cβ Hγ

σ _C-H σ∗ _C-N

gauche anti

! !$&! %"!"'&&!$*& & 1;2/! '$-!"$&!1;2/

! '$ ," $(&(%. % $%'&% %! *" & !%$( !)$ +,&!

& +!1;2/! '$,"$(&(%!"$&!&1;2/%&$!%!$%

' $ % & "!& + ! ,!"$! &! &' & ! !$$ $&! ! "$!+

! %)& ""&%.

$+%& %&$'&'$%- $ & )& !$ '&! %- %!) →π5 &$&! & ! !$$ ! 1&2- )$% & ! !$$ ! & !$

%&$!%!$% !&%&,+&% &$&! .³⁹⁹⁴

+ &&"$! $(&(%%)%"$! &%$%'%%'+'%&!&'

& #'$' ! /$! ! % )& ""&% "$!& %.^{3=- 9=4} !$

*" !$!$ !/)!$$% &' & ! %&&+ ! & $ '!$% & "$!& 12 )& 1;2/"-^39>4 )$% $ %'

$& &! !$&! &$""&$ &%!! '%1%2+

&$!' <-</&+"$! &$!$%&,&!!+&(!$!

& ! '%.^39?4 + $" & ! 1;2/+$!*+ "$! 1+"2 1 &$ %0%! =.8

92^38<4 &"!%&! !&!&//+)&&$1;2/"1- &$ %0%!

=.> 9-%92!$1;2/&!*+"$! 1!"21 &$ %0%!=.> 92^39@4 % !/)!$$ )$ &! & &$" * %&&+ ! ! . &'%

$, & $%$%$$!'"$(&&1;2/,"%&,%&!

&$"*&!%$*& %1;2/+".&! +-&)%%!) &&( !$

%&$+ %'%&&' &% ! !%$% %& &

"!%&! % ! ! ! ""&% 1%2 )&!'& %$'"& &$" *

%&&+.^3:74 '$&$ *"$ &% )$ ! '& &! *"!$ & "!$& ! $

"'$ ($%'% &$%&$ +$! ! % !$ & ! !$&! %&&+ !

! .^3:84 &+ &! %'%%'+ ' & #'$' % %!

*"!& %!/ "%'!/"$! % 16/$!2- ) )$ &$!' % '

!% !$ %! "% ""& %+ &%% 12 + '&&$ . !$$ &! ,

""&$&! .^3:94

""! )! &!"$!! &)

! ! !!&$!!!*

" ! !&) ! " & !"!"

" 1+ 2+ ! $!! ! * !

& ! ! ! % " ! !& $+)

& -. % "" "!* ! &+ &! !"!"

!-ω=4:3>.#&! " !

! ! $! ! ∼ ;*7 * " ) # 5+

&!&% $!% !

#$-*8.*&!#!!& #! )**+ ) $!!!!&-.%" * % !+

! -ω = 3 >.*^/8)550 ! &

!!& !!!!!+ ! % !

! !'! !"!"α+%2+ !*^/80

! ! !!*^/8)560

!+)!% !+)%!%

! !

φ=+97>)ψ=<483>ω=3> φ=+97>)ψ=<467>ω=4:3>

∼7*8,!" ∼;*7,!"

5*5 " !" 5*3 " !"

! #! !"" "!

& () &

!( ) () $!

^*/0+/%

!

% " !

∼./. ∼ .-0

∼-44% ∼.,1

∼..1(%2)%^*//#/1+

& -3&(-,#2%.)435'& % /07.06%^*//+

$! 0$ %#' % $ )%"$ &'$ (!( + %% &

"$!%%% !$ &(&+/ % "&)+%. !$ *". "$! 0$ !&%

3%4 $ $! , + + ' & ! % &! !'& $'&!$+ "$!& 0

"$!& &$&! %/ '$$ &+ &$ $ %* %& & % ! 0 ! % !) . & : ! %.^5:>6 & ! %.^5:?6 & 8 ! %.^5:@6 &

! %.^5;76 & ! %.^5;86 & % 0! ! "$! "$!& %/^5;96 !%

$! % $ &! $! , "$! 0! & %#' % $ ! &$ &! %*

$%'%/ ' &! & %" $&$ ! "$! %"&+ % &+"+ $ ('% $ & $ ! 8 &! <77 A/^5;:6 '$&$!$. % %%

%#' %&&!$$!'% &)!$%$"!$& &!$%&$'&'$"$!& %

! ^5;;6 %& .^5;<6 ) $ !"! &% ! & ! &( &%%' %. '& %! ! & )% ! " &%/^5;=6 $! 0$ %#' % $ %!

(!( "$!%%%0$! &! ^5;=6 !&&+/^5;>6

$ & +$% & ! !$&! + )0 "!+"$! %&$'&'$ %

$) && &! %%+ &&!'$%!.% &' &! ,&!

&&γ0"!%&! !"$! $(&,&! !+$!*+"$! $%'% &&+

&!"$!( &$0 %! $$ &!%$!&%!" %&!!$

&!($&+!""&! %/^5:<6

!! *! !!"$! )&,"$%'%&($+&$"!%&! /

!! %&$&% !$ ' &! ,&! "!+ ," $%'% 3/ ?4 !) !$

%'%#' & $&! )& + % '% '% -% 8.:0"!$ +!&! 31

$&! 24^{5;?65:765;@659=65:<6}!$$'&! !&,%&! %3/@.84/⁵⁹⁼⁶

!& %& "$!('$&$%&%!$' &! ,&! %/

"!' &! ' & "! ! "

+!, ! )^/590/680

"!'! '*! & . + !, .

"!! )

! !!&#!)!!!!!!!$ !

*!"!-. !!&

!" !! ! ! "!!)^/830 ! %

! "!' ! " "" ""

! ! "! -" &

! . & ! (^/840 $ # %! ! # !! !*!

!! $ ! $!! )^/850&# $

! ! ! ! ! !& # ! *

! ( " ! ! # ! ! !!"( ! ! !!"

! " 93: "" "! )^/860 & $ " "! !

!%! ! ! !" ( & *$ $ & *$ )^/870 !& * 1(2* $!

! $ & ) ! %! ! ! (

" & ! ! !! ! #! !! )

! !!& &!#!& ! )^/880

! #!# ! & !"!" "

!#!! *!! !!&($ !$*

!#!&!-.! !)

N HN

O N

O O

N N

O O

N N

O O

N N

O O

N N

O O

N N N

Ph

N N N

CO₂CH₃

N N

N N

N N

Ph

N N N

CO2CH3 OCH3

N O

N N

O O

N O

N NH₂ O

N N N

O O O

OH O

3

N₃ N₃

N N N

O O O

OH O

3

NH₃ NH₃

Cl Cl

Pd/C, HCl (aq), H₂ (g), MeOH

RT, 20 h

N N

O O

N O

OH O N

6 N

N

CO₂CH₃ CO₂CH₃

H₂O : t-BuOH 8:1 CuSO₄•5H₂O Na ascorbate N N

O O

N O

OH O N₃

6

RT, overnight a)

b)

#)')$#),#)!!%')$,))(72!-0-%$()$#)') ,) ) )')0 ( ((#)! )$ ()!/ ) ()'*)*' $ )( "#)*' %'$)#1 ( (%!"$),("#%*!).%')/1#,.))#+*!'(*($) 72!-'(*())*),)"$'(*(#$'')$!!$,$'#####

)$ )') ,) #). # (!)+).1^5<=6 *')'"$'0 ) %'#%! ,(

-)# )$ (# %$)#) !#( $' ) #)$# $ %'$)#2%'$)# #)')$#(1 -"%!( ' !#( $' *"# !2: # !20 ) #)'! #)$#()( $

%'$'""!!)3%$%)$((40$')$#$%'$)#:1^5<>6!)'#)+!.)

!-$(!($#*()$# ;# 9$"#(0'(%)+!.1^5<?65<@6

*' '(' '$*% ( *(# ) *#&* )*'( $ *#)$#!/ $!$%'$!#( $' +'$*( %%!)$#(1 $' -"%!0 $!$%'$!# ( %%! ( +'()! ($! $'

"*!)+!#)0 %%) )*"$' )')# !#( )$ $"# ) +#)( $ # $#()

# # #)$#() $' # $%)"/ ## )$ ) ()'#2'!(# %%) '%)$' 3241⁵⁼⁸⁶*')'"$'$!$"'($%'$!#,)'#)#!#)(0,,'

*#)$#!/,)!.'$*%()#%$()$#(,''#)!.*()$$#)'$!

) (/ $ (!+' ##$%')!( 3(4 )) ' $'" # ) $!!#( ')$#1

#)'*#!.0)(/$)($''!)(!#'!.,))!#)$)($!1⁵⁼⁹⁶ '!($*''#)!.#+())#)*($%%'$%')!.*#)$#!/$!$%'$!#(

(($!($')!')$#$(%#!!(.()"(0(,!!($#)'()#)(1#$)' -)# ' $ '('0 ,' $!$%'$!#( # %%! ( ($!(0 ( ) +!$%"#) $ ("$#*)+ ")'!(1 *')'"$'0 ) ##"'( '$*% ( -)##)'('%'$)$*(#$#$!!#"$!%%)(34)$,'()

#$'%$')$# $ #)'()'# '$((2!# ( # ) $!!# )'%! !-0 $"%# .

*')'()!/)$#()*()$%+),.$')+!$%"#)$*#)$#!$!!#2 (")'!((')!)((*($'"!%%!)$#(1^5=:6

()*)#$)!()0%'$!#2'%%)(#)''+)+(,'!($'%$'))$

)+!!2%#)')#%%)($''*!+'.0,,!!(*((#)!#

)$!!$,#%)'#()$*($)(,$' 1

# ' ' #' ##

% (#"# # ! #' #%#

' # #!$#' # # $ & # % (%

('

# #%

% % % ## %

% % !' #

#"#"

$ ##

'^+0.,

(## # % % % % '^+0/, # %

! '

""% # (' (!

& % % ( )*%

" )*% ' #

# #'^+0.(0/,

! ! !" ! (! " ) !!

#! #& & ! #!& ( $ ! $! ! !& ! ! !& ! ! ! ! )

! !" ! !%! "!&) #"

#! ! !"##! ( !&""!!&

" # )^-53.!"!& " (!

! !# !! ! )!!#"

#! $ !! 1//1( $ !$ $ # !&

! # "& +, # ) ! $!!!!##!!!$ !&(!!!

!! !!! 1($"

")^-54. #! !" #!!!#" !!&

" # ! ( ! " # #! !& ! ( $ " ! ! )^-55.-56. " ( ! # " ! #! # !!# !! !

!!!! ! )

"!& ! !# # #! ) & $ # 0854 " $ !$ " "&

!#!" ! )^-52(57. !& $!

! " ! & ) & ! '*! # " !"!" (

$ ! "" "" !! + !" "

" , ! ! ! #! & ) !

! # " !! &!&+)) !(! ,$ #!&!!")

" * & ! !! !! $! ! !#&

! ! * % +

% ,) % !!! &&! !!!

" *!!)^-58.-6/.&#!&"

$!!* !!#&)#! #&

& ! !!&!#!!& ( $ !!&!

!! ! ( ! !& ! ! ! ' ( ! *

"!&( ! $!!&! (!

&!($"! !) # " $

%&$ ! $ $'#*#%#! #$!%*,$($%! # $ #$ % % % *% $ , %# ( *

$*$% %)% % $%%* % % ! !) &$, %

$#&!# %$!*$ $% %#% $,$!*$ #%% #^1:32 # #%* #&% # !$ # #* ', # )! ! %^1:42 '#%* #% ! $ .$ '% #$ #

&##%*&#' !%%#$ ##%#!*-^1:52 %#

.'# !!# # % %#&# # '#* $ %#$% %

! *#$- $% (* $%& % ! *#$ # # ! */.*$0 /0^1:62 ! */%*0 / 0-^1:72 %* # * $$, % $%%%$* !$-'% $

%$ ) &# !%*, % % % $ !# % $! (% % $ $/!8-8-.9-80-$%$% $ %$('%&&#$%

% $ $,%%$! %# &$% %*% $ -%

* %$$*$%$%#% )%*!$ *% #$, #$%&$#

% ' ! !%+ $*$%$-^1:7,:82'#*&$&!# !#%* #

!!% $ $ %$ #%*- ('#, % $ & % !# %$ (% %

!$ #!* % %# & #&% -^1:62 %# $'% $ %

#"&#% %'$,-- # "&,% #&#% (%%*$ $ $ % !# ' $&$$& '#*-^1:92 $* (% $%

#$&$ % # !# !# % $! % $ - &#%# #, ! !&#

% $*% ,($%#&% .$($%&!%

*- %%% %#% $ % #$$ $%'%* $ (

!%-^19<2

( .%#$ (% &"& #%#$%$, $& $ "&%& %$ /$0,^1::2 !#%$/&$0,^1:;2 # )/ $0,^1:<2,^1;32! # &$$ ,^1;42 ##

%&$ /0^1;52 ' %%#% %%% $ '%' ###$ # $-^1;62 ('#,*$$% $###$#*% ,&%$$! %%, $%#% % %% $ !#%.$ '#*- '#%$$ %$

%"& $ % !# $$- $ % # #% !#% %*!$

!!% $ #$$ #!*, $$&$ # %# $%* % % # &*

'$%% % '&% %# &$&$$ # '#*- !#%$ * !# '

& #$! $$ $%* "&$% $ # $%#&% , &&% ,

#%% ,#-$ %#% )%*!# $ %$&%*'$%%*%- %

$ %# # #% ! #% # &%&# !!% $ % ##* &% &#%#

"#$" !#" " %!( %" # ##! $!"# # #'#( #"

""#&##!'"$!-^1:62

#$!(!%!"(###""%!%#!"!%#!!"

##(!#%#!%!$%!("("#"&"$""

#&#!-

# &* $ !!"" " # %# %! %!

#%!("("#"*$#(&#%"$""$(

#!" $ # # ##" #!" "#(* "##(* (*

#!"-$"*#!""#!%#%$!!!!"-.#!#

#"/"0##"#!""#!#"!#%!((

#% $" # "- ! ! $!#" ! "$ " ! 0 "$#

%!((+0!"$#"""(##

#&(#!(+0"#%#(#&!"!##("+0##(#!#!

#!$!#!#+0#'#(0!"!$#"#"-^1:72

" ! ! #" ## ! # #!"# #!$ !"

#!! '# " # $! #!"!#!" # %! !#

(#%*$#!.!$"#"*#

- ( ! #* ( ""* (! !"$" ## #

!# #( # "!( "#!$#$!- " % " "! "

!# #!"$# " /"0* ! #"* # #"

/"0* ! ! #!"# " $" /"0-^1:82 ! '# # "

$#*$#$!##"$##!$#"-&%!*#!"!

!# # # ( - * $ # .#!#

#",^1:92

"!

"! .#!# #" !" #$$"( $! # "# 53 (!"

$!$" #(" " % %- " &! "$""$( $" #

'# '#%* ! # % !!&$+ & "$ + !! &!%$+

$!#% %## /$0+""% &$/0+"#!% $ ""%$+

$!$!&$ %!$-^1;;2 %!!( "%#$%' %$ %+

$ %$!'#*!%#$%53*#$!(%+&%$!%%! $ &#$($&$$-#!'#'(!%$%!#* # %%*"$!$

%# &"% $$ ( ' - )"$ ! ""%! $+ (# ""%

$%#* ($ )"!% %! #% !' "!(#& %!!$ !# #& '#* (

&$%#%-

*!$$# %% %!# %$$$ $&#!&"$$! %#

!# - #* % %# #!&"$ # "#!% .#' $+ #+

$ $+^1;;2(( %#!& %!!( $%! $/70-$

$! $% &$ #! $%#&%&# "! % ! '( $ %# "!*%! !#

""%+ (%#$"%%!%#$! #*$%#&%&#-

,'#'(!#"#$ %%'$! % %&# !$/=# =*$

# # !0+ 1-, % ""%+^1;<2 " %#% +^1<32 "+^1<42 .55^1<52+ * 4+^1<62 ".4+^1<72

%# $"!#% +^1<82+^1<92+^1<:2!!# $+^1<;2:+^1<<2/0!%+^14332143422-

&-36+4/. &#$"&!

!&$&!,#!&# !&#" "" !

# '$!+$!

+11 +0%&$'&'$#$"&!

(!0 $"&$!+0

#+0 $#+$ "&+3/

$!%#"$&! !!! %&"#$!

$#+!$$ "&

"$!!% -.!

5-0+13. &!!+5

-.! "& -.!*!72+4 $"+$!$+$ !&'$

#$"&!%

+)!

#! ""#( # #!) " !!" # #! %!( !#!"#"

!##"#"##! $!%###!!$#"

&!#!"#-0%#'"!%!(/^3<:4

!"#!""##"%("#$!$"!#!#0!%

#"- & &! # ( # #!"# "!%# ## " !#"- (#!"!##!"-$%!##!/^3<:4"%!(##

"!##"!#""!""!#-!"#""!##!

1!##!"$#2/3<:-6574####&"!&#"!!##

##-&&"!"#"%!6=<<#((#&!"!!$"0

#!$"!+ *&"#!+/^3658436594#"!%

!##1#!"0##%#!#!"!#2!#-&"##!"

#!"# # # $$"/ # " %% # !# 06 1$

$( %!$" #( 62- &! #" !!( $# " # #

#!"!# # %! # /^365:4 ! # # !# # "

"#!##!(#!"!!$ $##("!##" $ 19<0;52""$#!##!"###192/^365;4&0"#"

#19<0;52#"$"#!"#&!"!!#1/652/

.#!$#$!:1;20!'($!"0#19<0;52-1$#!"!8702/

#!!##'!#!%"#1!#!#!#2/#

&""%!6==6-&!#)0&!!"!!##$!$#

###!# #$!"/³⁼⁵⁴

" #" " # &" $ ## !( "!# # " $ 1980:<2 1! # '# " $ " 92- !% ! # #! ' # - "

"$#!#!"#/³⁼⁵⁴$!#!!-" $!#!""'%!$"

NH H O

N H

N O

NH

O H

N O

NH

O H

N O

NH O NH

NH₂ H₂N

NH₃

NH₃

HN

O

NH O NH

NH₂ H₂N

HN H₂N NH₂

H2N O

O NH

NH₂ H₂N

NH NH₂ H₂N

HN H₂N NH₂

N O

N H

N O

NH₂ O

O NH₂ CF

',#72173#%"'!188*&!'&0

^4?85

&)!'" %&"

'& ,&'%&(&#'','"*%&#%"'",'%'"!0

% & % %" #%"'!1%) ! &! "!&/ &! ' #%!'

&$(!& " % ##'& % !'(%, "(%%!/ (' "'"!& " '

&$(!&)!!'%"(0#'&%)%" &!!&$(!&"#%"'!&

%!"*!'"')!#!'%'"!0&&$(!&%%"!-,&#

%#'"%&!&&&'!%'!#%"'!#%(%&"%&'"'%'%'"%!*'!' '%'%!&'"!0#'&"'&',#)!&"*!'"!'%%!'!&

!( ('!'!((&/*!',%"!!''"&"1!(%"-'"!

&$(!& 230 #%&!'')& " '& '"%, % ##'& %) %" #"&.&

&%" %"&'%"*''"%7213/

⁴⁷⁶⁼⁵

'(&"!&$(!" 17#:7

^476>5

"%

')%'!" (!""! 2)3/

^476?5

"(#'"'%" '!(%

'%!&%#'"! '"% 213

⁴⁷⁷⁶⁵

"% ! )%(& :6 2:63 1!'!0

4>>/ 7775

'%

+ #& % #17/ %) %" 17 #:7 ! ' :6 1!'!

^4?:5

! '%!&#"%'! 2 :3 '' & %) %" #%!/

⁴⁷⁷⁸⁵

(&"! '*! '

!(%"##'!!17179!'*&#)!" ##' &'"#%!0 '*&!'%"(

, ' %"(# " !/

^4?;5

! )% &! )%"(& !"& *% )"# *%&

'%!&#"%'!176 2763 & ' "&' ') "! " ' 0

0 &")%

%,!7??>'&"1 " ##'##'230 '!&&&

%"' %&/

4>;/7795

('&""'&!&/

^4>>5

&!'&&")%,

*& ,&'#*&'%'"!&"&'%('(%"% !#%"#!&'&!%*'!

(!%,! &!/ (' !" "!%' #%"'! " "%! & )0 &"*

&(&&( %!'%!&"'"!"%%!'& 0

^4?=5

!"'%+ #"

',#"&/*!'"%-& %##'&/('%!"'%)%"

"! &# #%"'!/ % ' %, !'"! ""%!!& 2 :30

4>;/ ?>/ 779177:5

,!&"&&&&!##'&/&!'%)"# !'*&&"!

' !% !! '' ' "!'!' " & !" & " ' %, &")%

&/ ' ! #!'%'!/ &(&' '" %( "% '% !'%!-'"!/ &!

&(&''('"!2%# !',!!3%&('!%&(#'!,0

4?>/76<5

& !!& %&(' ! ' )"# !' " " "#", %& " %!!/ "!'!!

"% '! &+ %&(&0 , *% &'( ! &(&&(, ## "% ! !

%( )%, , ' %"(#& " &!/ !%/ ! ('0

4?>/ 77:177;5

' *& (%'%

%#"%'''#", %&"%!!'%!&"'%"&& %!&&!!', "%

'),'!##'&"!&&'!",&!/"%!'!"%&'!0

^477:5

###. $"$ $#"##"&"$)

"$ "#- ) " ") %. /" %%."

$"# "$"# # ) # " $" % #- %# '$ . $ # " # ' "# $# ##-

&" ( # ' "#$ $# #$ $ & $ &"%#

##$# " #)$$) $# "# '$ . $"$

" "$#-

!%$ "$) & $ $ "& # &") # $ #.

$* #") $ $ 75 "#%#* "$

$") $ $""#%#-$'##)&$.'""#

755<-^366:4#)&"$#$$ $&& )".

'""7566$&"#$$) "#$"$ $-^366:4$"

##$) $ "$ "$# #$ # # $ %# . #* #' "

( )$"% #"* $*"" )"#"$$

$-3=<* 669* 66;4 β. $ # ))# 0" 1- 662*

$"% $#&) #$% ) -* " # #$ #$

"$-^366<4#&#$$$""# β.$$

$-³⁶⁶⁼⁴ &"# #!%#* # ' # "$".&"# #

$"$^3=5*6754$$ $^3=<4&#$#$"$". $"$

" "$##' "% $"#)#$-$"#$#*'

#'. $"$ " "$#""""#$"%$%"#-³⁶⁷⁶⁴

, $"%$%"# %"#.β⁸.)# ."+ > %"#*

%$"#$# -^366<436774

# . $ %%." "# $# & & *

" ( ")"$.# %#* '" $ "% # $%"

NH NH₃

O NH2 7

NH NH

O NH2 7

H2N NH2

Fl Fl