PD-1-Inhibition in der Zweitlinie bei fortgeschrittenem Ösophaguskarzinom
Bei fortgeschrittenem Ösophagus- karzinom ist die Prognose nach Ver- sagen der Erstlinienchemotherapie ungünstig. Der PD-1-Blocker Pembrolizumab kann in der Zweitlinie bei positivem CPS-Score das Überleben verbessern.
B
ei Patienten mit metastasiertem Öso- phaguskarzinom liegen die 5-Jahres- Überlebensraten derzeit bei unter 5 %.Die aktuellen Leitlinien empfehlen in der Erstlinienchemotherapie eine Kom- bination mit Fluoropyrimidin und Pla- tin. Standardisierte Zweitlinientherapi- en existieren bislang nicht.
Für die randomisierte Open-Label- Phase-III-Studie KEYNOTE-181 wur- den 628 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Plattenepithel- oder Adenokarzinom des Ösophagus re-
krutiert, deren Erkrankung nach der Ersttherapie weiter voranschritt. Sie wurden auf Pembrolizumab (200 mg q3w über maximal 2 Jahre) oder Chemo- therapie randomisiert. Primärer End- punkt war das Gesamtüberleben (OS) bei Patienten mit PD-L1(„programmed cell death-ligand 1“)-kombiniertem positivem Score (CPS ≥ 10).
16 Monate nachdem der letzte Patient randomisiert worden war, erfolgte die fi- nale Analyse. 190 Patienten mit CPS ≥ 10 waren zu diesem Zeitpunkt verstorben:
87 (81,3 %) aus der Pembrolizumabgrup- pe und 103 (89,6 %) aus der Chemothera- piegruppe. Bei den Patienten mit CPS
≥ 10 war das OS unter Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie signifikant länger (median 9,3 vs. 6,7 Monate; Ha- zard Ratio [HR] 0,69; p = 0,0074). Die ge- schätzte 12-Monats-OS-Rate betrug 43 % unter Pembrolizumab versus 20 % unter
Chemotherapie. Bei Patienten mit Platten epithelkarzinom lag das mediane OS unter Pembrolizumab bei 8,2 Mona- ten versus 7,1 Monate unter Chemothera- pie (HR 0,78; p = 0,0095). Bezogen auf die gesamte Studienpopulation betrug das mediane OS unter Pembrolizumab 7,1 versus 7,1 Monate unter Chemotherapie (HR 0,89; p = 0,0560). Nebenwirkungen vom Grad 3–5 traten unter Pembroli- zumab seltener auf (18,2 vs. 40,9 % unter Chemotherapie).
Fazit: Bei Patienten mit fortgeschritte- nem Ösophaguskarzinom und CPS ≥ 10 verlängert die Therapie mit Pembroli- zumab in der Zweitlinie gegenüber Che- motherapie das OS signifikant, bei gleichzeitig besserem Nebenwirkungs- profil. Für Plattenepithelkarzinome pau- schal konnte keine Verbesserung des OS unter Pembrolizumab nachgewiesen werden. Kathrin von Kieseritzky Kojima T et al. Randomized Phase III KEY- NOTE-181 Study of Pembrolizumab Versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer.
J Clin Oncol. 2020;38(35):4138-48
Zugewinn an progressionsfreiem Überleben beim BRAF- mutierten kolorektalen Karzinom
Kolorektale Karzinome (CRC) mit einer BRAF-V600E-Mutation sind durch einen aggressiven Verlauf und eine geringere Effektivität der Therapie gekennzeichnet. Ein klinischer Nutzen zeigte sich, wenn man Irinotecan/
Cetuximab mit Vemurafenib kombinierte.
I
m Gegensatz zum Melanom, bei dem der gegen BRAF-V600E gerichtete An- tikörper Vemurafenib (Vem) hocheffek- tiv ist, zeigte sich beim CRC bislang kei- ne befriedigende Wirksamkeit. Nachdem sich in Voruntersuchungen herausgestellt hatte, dass die zusätzliche Gabe von Vem zu einem EGFR-Inhibitor wie Cetuximab (Cetuxi) die Ergebnisse verbesserte, soll- te der Stellenwert der Vem/Cetuxi-Kom- bination im Rahmen einer randomisier- ten Studie weiter abgeklärt werden.In die Studie aufgenommen wurden insgesamt 106 BRAF-V600E-positive Pa- tienten mit einem vorbehandelten, fort- geschrittenen und/oder metastasierten
CRC. Im Verumarm erhielten die Patien- ten Cetuxi und das Zytostatikum Irino- tecan kombiniert mit Vem und im Stan- dardarm Cetuxi/Irinotecan allein.
Ausschlusskriterien waren NRAS- und KRAS-Mutationen, eine Vortherapie mit EGFR-, BRAF- oder MEK-Inhibitoren und Störungen im Irinotecan-Katabolis- mus. Nach 1:1 Randomisierung wurden alle Patienten mit Irinotecan (180 mg/m2 Körperoberfläche [KOF]) und Cetuximab (500 mg/m2 KOF) q2w intravenös behan- delt. Im Verumarm erhielten sie zusätz- lich zweimal täglich 960 mg Vem oral.
Primäres Studienziel war das progres- sionsfreie Überleben (PFS).
Im Verumarm war das PFS signifikant länger (median 4,2 vs. 2,0 Monate; Ha- zard Ratio [HR] 0,50; p = 0,001). Nach 9 Wochen waren noch 80 versus 39 % im Kontrollarm ohne Progress. Die zusätzli- che Vem-Gabe steigerte die Remissions- rate (4 vs. 17 %) und die DCR („disease control rate“; 21 vs. 65 %). Patienten des Kontrollarms konnten bei Progress in den Vem-Arm wechseln; davon machten 42 % Gebrauch.
Fazit: Die gleichzeitige BRAF- und EG- FR-Hemmung ist in Kombination mit einer zytotoxischen Therapie mit Irino- tecan effektiv und verbessert das PFS bei Patienten mit einem BRAF-V600E-mu- tierten CRC. Brigitte Schalhorn Kopetz S et al. Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF-mutant metastatic colorectal cancer (SWOG S1406). J Clin Oncol. 2021;39(4):285-94
Gastroonkologie Literatur kompakt
12 Im Fokus Onkologie 2021; 24 (4)
