B
ei der akuten Pankreatitis wird durch die enzymvermittelte Selbstandauung der Bauch- speicheldrüse innerhalb kürzester Zeit eine Kaskade von Mediatoren aktiviert, die zu einer primär abakte- riellen entzündlichen Reaktion führen. Diese geht in schweren Fällen weit über die Organgrenzen hinaus bis hin zum „systemic inflammatory response syndro- me“ (SIRS). Aufgrund des fulminanten Verlaufs ist das Zeitfenster für frühzeitig-zielgerichtete therapeu- tische Ansätze extrem kurz. Nach Ablauf dieser Frist beschränkt sich die Therapie auf symptomatische Maßnahmen. In dieser Übersicht soll auf jüngste Da- ten eingegangen werden, die zeigen, wie wichtig bei dieser Erkrankung einfache anamnestische, klinische und laborchemische Daten sind.Zur Beantwortung von 12 Schlüsselfragen, die sich dem behandelnden Arzt stellen, wurde durch die Autoren eine selektive Literaturaufbereitung unter Berücksichtigung der Leitlinien der Deutschen Ge- sellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankhei- ten (DGVS), der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie (DGCH) und der Deutschen Gesellschaft für Viszeral- chirurgie (DGVC) (1) sowie des American College of Gastroenterology (2) durchgeführt. Mit Blick auf die- se Schlüsselfragen wurden aktuelle Leitlinien (1, 2, e7), deren Literaturangaben sowie relevante Treffer ei- ner elektronischen Literatursuche selektiv aufbereitet.
Hat der Patient eine Pankreatitis?
Leitsymptom der Pankreatitis ist der heftige epigastri- sche Schmerz mit gürtelförmiger Ausstrahlung in den Rücken. Anamnestische Angaben früherer Schübe ei- ner Pankreatitis haben auch prognostische Bedeutung, weil wiederholte Pankreatitisschübe seltener schwer oder nekrotisierend verlaufen als der erste Schub (Kasten 1). Charakteristisch für die Pankreatitis ist der
„Gummibauch“, das heißt, eine aufgrund der retrope- ritonealen Lage des Pankreas nur mäßiggradige An- spannung der Bauchdecken. Die Pankreatitis-Haut-
Akute Pankreatitis: Evidenzbasierte Diagnostik und Therapie
Wolfgang Huber, Roland M. Schmid
ZUSAMMENFASSUNG
Einleitung: Die akute Pankreatitis ist ein potenziell lebensbe- drohliches Krankheitsbild. Das Zeitfenster für Diagnostik und Therapie ist kurz. Methoden: Zur Beantwortung von 12 Schlüsselfragen wurde eine selektive Literaturaufbereitung unter Berücksichtigung aktueller Leitlinien durchgeführt. Er- gebnisse/Diskussion: Die Diagnose kann allein durch Anam- nese, Klinik und Serum-Lipase gestellt werden. Zur Abgren- zung einer biliären Genese sind Cholestaseparameter und Oberbauchsonografie ausreichend. Für die Prognose eines schweren Verlaufs sind Anamnese (frühzeitige Vorstellung nach Schmerzbeginn) sowie Erhöhung von Blutzucker und Hämatokrit wegweisend. Letzteres legt eine frühe zielgerich- tete Volumensubstitution nahe. Diese sollte sich an Klinik, Echokardiografie und/oder modernen hämodynamischen Pa- rametern orientieren. Neben der Schmerztherapie mit Opia- ten belegen Metaanalysen einen therapeutischen Effekt für die endoskopische retrograde Cholangiografie bei biliärer Pankreatitis, für die Antibiose bei nekrotisierender Pankreati- tis und für die frühzeitige enterale Ernährung. Auch beim Nachweis von Nekrosen ist ein konservatives Vorgehen (radiologisch oder endoskopisch gelegte Drainagen) gerecht- fertigt. Dtsch Arztebl 2007; 104(25): A 1832–42.
Schlüsselwörter: Pankreatitis, Serum-Lipase, Volumensubstitu- tion, Schmerztherapie, enterale Ernährung
SUMMARY
ACUTE PANCREATITIS: EVIDENCE BASED DIAGNOSIS AND TREATMENT
Introduction: Acute pancreatitis is a potentially life threa- tening illness, with a short time window for diagnosis and treatment. Methods: Selective literature review with special reference to current guidelines, focused on answering 12 key questions. Results/Discussion: Diagnosis can be made on the basis of a history, physical examination and serum lipase alone. Cholostatic parameters and upper abdominal ultrasound allows biliary pathology to be excluded. Poor prognostic indi- cators include history (early presentation after onset of pain), raised blood sugar and hematocrit. The latter suggests early, adequate volume replacement, which should be tailored to the clinical picture, echocardiography and/or modern hemo- dynamic parameters. In addition to opiate analgesia, meta- analyses support the use of endoscopic retrograde cholan- giography in pancreatitis of biliary origin, antibiotics in necro- tizing pancreatitis and early enteral feeding. Even where necrosis is present, conservative management (radiologically or endoscopically placed drains) are appropriate.
Dtsch Arztebl 2007; 104(25): A 1832–42.
Key words: pancreatitis, serum lipase, volume replacement,
Akute Pankreatitis
Durch die enzymvermittelte Selbstandauung der Bauchspeicheldrüse wird in kurzer Zeit eine Kaskade von Mediatoren aktiviert, die zu einer primär abakteriellen entzündlichen Reaktion führen.
Punkte 3
cme
Teilnahme nur im Internet möglich:
aerzteblatt.de/cme
II. Medizinische Klinik und Poliklinik Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München:
PD Dr. med Huber, Prof. Dr. med Schmid
zeichen in Form von lividen oder bräunlichen Verfär- bungen periumbilical (Cullen-Zeichen) oder in der Flankenregion (Grey-Turner-Zeichen) sind selten und prognostisch ungünstig.
Unter einer Vielzahl von zum Teil kostspieligen La- borparametern ist zur Diagnosesicherung kein einzi- ger der Serum-Lipase an Sensitivität und Spezifität (für beide Maßeinheiten jeweils 82 bis 100 % bei 3-facher Erhöhung über der Norm) überlegen (1, 2, e1–3). Die Amylase ist bei ähnlicher Sensitivität we- niger spezifisch. Die Bestimmung von Lipase und Amylase bietet keinen diagnostischen Zugewinn ge- genüber der alleinigen Lipase-Bestimmung (3). Aller- dings können aus der Höhe der Serum-Lipase keine Rückschlüsse auf den Schweregrad der Pankreatitis gezogen werden, weil es zum Beispiel bei der Total- nekrose des Pankreas zu einem raschen Abfall der Li- pase bis hin zur „Normalisierung“ kommen kann (4).
Was ist die Ursache?
Liegt eine biliäre Pankreatitis vor?
Die Klärung der Ätiologie hat sowohl prognostische (schlechtere Prognose der alkoholischen Pankreatitis) als auch therapeutische Konsequenzen [ERC, endosko- pische retrograde Cholangiografie] bei biliärer Pankrea- titis). Auch hier haben Anamnese (Alkoholkonsum, Gallensteinanamnese, Koliken, Stuhlentfärbung, Urin- dunkelfärbung) und klinische Untersuchung einen erheb- lichen Stellenwert. Die mit Abstand häufigsten Ursachen sind Gallensteinleiden und Alkoholismus (Kasten 2).
Wichtig ist die frühzeitige Abgrenzung der biliären Pankreatitis von den übrigen Formen, weil hier die Möglichkeit einer zielgerichteten Therapie mithilfe endoskopischer Steinentfernung besteht. Neben den anamnestischen Angaben stützt sich der Nachweis der biliären Pankreatitis auf die Cholestase-Parameter AP,
␥GT und Bilirubin sowie auf die Transaminasen. Eine Erhöhung der GPT auf mehr als 300 % der Norm hat hierbei einen positiv prädiktiven Wert (PPW) für eine biliäre Genese von 95 %.
Neben diesen Laborparametern ist die Sonogra- fie von Gallenblase und Gallenwegen von hoher Sensitivität und Spezifität. Ist mit den genannten Laborparametern und dem konventionellen Ultraschall eine biliäre Pankreatitis nicht sicher auszuschlie- ßen, kann die Endosonografie (EUS) wertvolle Hilfe leisten. Sie ist dem konventionellen Ultraschall ins- besondere im Nachweis präpapillärer Konkremente überlegen (5). Eine aktuelle Studie an 215 Patienten mit
Pankreatitis als Diagnose?
Die Diagnose einer akuten Pankreatitis ist allein aufgrund der typischen Klinik und der erhöhten Serum-Lipase zu stellen.
Ursache der Pankreatitis
Die mit Abstand häufigsten Ursachen einer Pankreatitis sind Alkoholismus und Gallensteinleiden.
KASTEN 1
Symptome
der akuten Pankreatitis*
Gürtelförmige Bauchschmerzen 90 %
Erbrechen 80 %
Paralytischer (Sub)-Ileus 70 %
Fieber 60 %
„Gummibauch“ 60 %
* nach Rünzi M, Layer P, Büchler MW et al.: Therapie der akuten Pankreatitis. Gemeinsame Leitlinien. Z Gastroenterol 2000; 38:
571–81 und Banks PA, Freeman ML, and the Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology: Practice Guidelines in Acute Pancreatitis. Am J Gastroenterol 2006; 101:
2379–400.
KASTEN 2
Ursachen
der Pankreatitis*
Häufig
– Gallensteinleiden 50–60 %
– Alkohol 30–40 %
Selten
– Hyperlipidämie (Typ I, IV, V) – Virusinfekte (Mumps) – Post-ERCP
– posttraumatisch/postoperativ – Hyperkalziämie
– Medikamente
(z. B. Azathioprin, Valproinsäure, Virostatika) – Pancreas divisum
– hereditäre Pankreatitis Ausschlussdiagnose
– „idiopathisch“
* nach Rünzi M, Layer P, Büchler MW et al.: Therapie der akuten Pan- kreatitis. Gemeinsame Leitlinien. Z Gastroenterol 2000; 38: 571–81 und Banks PA, Freeman ML, and the Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology: Practice Guidelines in Acute Pancreatitis. Am J Gastroenterol 2006; 101: 2379–400;
ERCP, endoskopische retrograde Cholangiopankreatikografie
symptomatischer Cholelithiasis zeigte, dass die EUS bei dieser Fragestellung auch der diagnostischen en- doskopisch retrograden Cholangiopankreatikografie (ERCP) überlegen ist. So war die EUS der ERC(P) beim Nachweis von Choledochus-Konkrementen mit einer Sensitivität von 97 % gegenüber 67 % signifikant über- legen (p = 0,002). Besonders deutlich war der Vorteil bei Konkrementen unter 4 mm Durchmesser. Kostspie- lige Labormarker wie Procalcitonin oder auch eine Computertomografie (CT) bieten keinen zusätzlichen diagnostischen Vorteil.
Liegt eine schwere/nekrotisierende oder eine leichte/ödematöse Pankreatitis vor?
Diese Differenzierung ist von entscheidender prognos- tischer Bedeutung, weil die schwere/nekrotisierende Pankreatitis eine frühzeitige intensivmedizinische Überwachung und Therapie erfordert. Trotz großer diagnostischer Fortschritte in den letzten Jahrzehnten blieb die frühe Prädiktion des Schweregrades unbe- friedigend.
Folgende Methoden werden zur Risiko-Prädiktion verwandt:
Die Ranson-Kriterien (e4, Tabelle 1) sind mehr als 30 Jahre alt und errechnen sich aus 5 Parametern bei Aufnah- me sowie 6 weiteren, die erst nach 48 h bestimmt werden
können. Eine endgültige Prognose ist also erst 2 Tage nach Erstuntersuchung möglich. Bei 3 Ranson-Punkten ist von einer schweren Pankreatitis auszugehen.
Der APACHE-II-Score (e5) ist ein intensivmedizini- scher Score, der 12 Akutparameter mit Alterspunkten und Punkten für chronische Vorerkrankungen verrechnet (Ta- belle 2). Von einer schweren Pankreatitis ist bei minde- stens 8 APACHE-II-Punkten auszugehen. Auch dieser relativ komplexe Score erlaubt eine ausreichende Prog- nose frühestens nach 2 Tagen. Bei Aufnahme hat der APACHE-II-Score in der Vorhersage einer schweren Pankreatitis lediglich eine Sensitivität von 36 % und einen positiv-prädiktiven Wert von 24 % (7).
Die Computertomografie mit intravenösem Kon- trastmittel visualisiert durch fehlende KM-Aufnahme die Nekrosen gegenüber dem KM-aufnehmenden vitalen Ge- webe (e6). Aus Serien-Untersuchungen an 102 Patienten, bei denen eine CT-Aufnahme angefertigt wurde – jeweils 2 und 7 Tage nach Aufnahme – ist allerdings bekannt, dass die CT-Aufnahme das spätere Ausmaß der Erkrankung noch nicht bildlich darstellen kann und damit zum Teil un- terschätzt (8) und erst 7 Tage nach Aufnahme eine ausrei- chende Aussagekraft hat. So wurden am Tag 2 bei jeweils 88 % der Patienten mit im Verlauf leichter wie auch schwerer Pankreatitis keine Nekrosen nachgewiesen, am Tag 7 bei 79 % versus 38 % (p < 0,001). Die Computerto- mografie ist also für die Prognose in der Frühphase nicht so zuverlässig wie früher angenommen (Balthazar-Krite- rien; 1990) und für die Diagnose einer Pankreatitis selten erforderlich. Eine CT kommt hier allenfalls zum Aus- schluss anderer Differenzialdiagnosen infrage. Gleiches gilt für das NMR.
Laborchemischer Goldstandard ist das C-reaktive Protein (CRP). Eine Erhöhung über 15 mg/dL oder 150 mg/L spricht für eine nekrotisierende Pankreatitis (e7). Das CRP ist hierbei Zytokinen wie IL–1, IL–8 und TNF␣ überlegen, dem IL–6 zumindest gleichwertig (e7). Darüber hinaus ist die CRP-Bestimmung schnel- ler, preiswerter und überall verfügbar. Für eine Reihe weiterer klinisch-chemischer Parameter wie unter ande- rem Procalcitonin, „Pancreatitis-Associated Protein“, Leukozyten-Elastase, Phospholipase A2 und Ribonu- klease steht der Beweis eines diagnostisch-prädiktiven Zugewinns gegenüber dem CRP aus. Aufgrund der La- tenz des CRP-Anstiegs ist auch dieser Parameter erst nach 2 bis 3 Tagen ausreichend prädiktiv. Als Fazit ist festzuhalten, dass die genannten Parameter in der Primärversorger-Situation keinen ausreichenden prä- diktiven Wert haben; dieser wird frühestens nach
*Ranson JH, Rifkind KM, Roses DF, Fink SD, Eng K, Spencer FC:
Prognostic signs and the role of operative management in acute pancreatitis.
Surg Gynecol Obstet 1974; 139(1): 69–81.
GOT, Glutamatoxalacetattransaminase; LDH, Lactatdehydrogenase TABELLE 1
Definition der Ranson-Kriterien*al SensitivitätSpezifität Zeit Erstuntersuchung nach 48 Stunden
Alter > 55 Jahre Volumendefizit > 6L
Leukozyten > 16 G/L Anstieg von Blutharnstoffstickstoff um > 5 mg/dL GOT > 255 U/L Basendefizit > 4 mmol/L
LDH > 350 U/L Abfall des PaO2auf 60 mmHg
Blutzucker > 200 mg/dL Abfall des Serum-Kalziums auf < 2 mmol/L Punktsumme nach 48 h Letalität (Angaben in % aus dem Jahr 1974)
0–2 Punkte < 1 %
3–4 Punkte 15 %
5–6 Punkte 40 %
> 6 Punkte 100 %
Laborchemischer Goldstandard
Eine Erhöhung des Wertes für das C-reaktive Pro- tein über 15 mg/dL oder 150 mg/L spricht für eine nekrotisierende Pankreatitis.
Leichte oder schwere Pankreatitis?
Ranson- und Apache-II-Score sowie CRP
haben erst nach 48 h einen ausreichenden
prädiktiven Wert.
48 h erreicht. Abhilfe schaffen einfache anamnestische und laborchemische Parameter.
Von großer Bedeutung ist die Frage nach dem Schmerzbeginn. Patienten mit schwerer Pankreatitis suchen den Arzt signifikant häufiger innerhalb der ersten 24 h nach Schmerzbeginn auf als Patienten mit ödematö- ser Pankreatitis. In einer Studie (11) war das Intervall bis zur Vorstellung beim Primärversorger bei Patienten mit (später) nekrotisierender mit durchschnittlich 18 h
gegenüber 38 h signifikant (p = 0,005) kürzer als bei Pa- tienten mit ödematöser Pankreatitis.
Bereits die Ranson-Kriterien beinhalten, dass das Auftreten einer Hyperglykämie prognostisch ungünstig ist (e4). Eine neuere Studie bestätigte dies und zeigte, dass ein Blutzucker über 125 mg/dL eine hohe Sensiti- vität (83 %) und einen hohen negativ-prädiktiven Wert (NPW: 92 %) für das Auftreten einer nekrotisierenden Pankreatitis hat (13).
Entscheidung: Schwer nekrotisierende oder leicht ödematöse Pankreatitis?
Prognostisch ungünstig für die Entstehung einer nekrotisierenden Pankreatitis sind eine Erhöhung des Hämatokrits und/oder des Blutzuckers.
BGA, Blutgasanalyse; ANV, akutes Nierenversagen TABELLE 2
APACHE-II-Score
Parameter 4 Punkte 3 Punkte 2 Punkte 1 Punkt 0 Punkte
Temperatur rektal 41 39–40,9 – 38,5–38,9 36–38,4
(Grad Celsius) < 29,9 30–31,9 32–33,9 34–35,9 –
Art. Mitteldruck 160 130–159 110–129 – 70–109
(mmHg) < 49 – 50–69 – –
Herzfrequenz 180 140–179 110–139 – 70–109
(pro min) 39 40–54 55–69 – –
Atemfrequenz 50 35–49 6–9 25–34 12–24
5 – – 10–11 –
Oxygenierung: 500 350–499 200–349 – < 200
Wenn FiO2> 0,5:
AaDO2
Wenn FiO2< 0,5: < 55 55–60 – 61–70 > 70
PaO2
Arterieller pH 7,7 7,6–7,69 7,25–7,32 7,5–7,59 7,33–7,49
oder < 7,15 7,15–7,24 – – –
52 41–51,9 18–21,9 32–40,9 22–31,9
HCO3–(nur wenn keine arterielle BGA) < 15 15–17,9 (mmol/L)
Serum-Natrium 180 160–179 155–159 150–154 130–149
(mmol/L) 110 111–119 120–129 – –
Serum-Kalium 7 6–6,9 2,5–2,9 5,5–5,9 3,5–5,4
(mmol/L) < 2,5 – – 3–3,4 –
Serum-Kreatinin 3,5 2,0–3,4 1,5–1,9 – 0,6–1,4
(mg/dL) – – < 0,6 – –
Doppelter Punktwert bei ANV
Hämatokrit 60 – 50–59,9 46–49,9 30–45,9
< 20 – 20–29,9 – –
Leukozyten (G/L) 40 – 20–39,9 15–19,9 3–14,9
< 1 – 1–2,9 – –
Glasgow Coma Scale (GCS): 15-GCS – – – – –
Alterspunkte 0–6 65–74 Jahre: 5 Punkte 55–64 Jahre 45–54 Jahre – < 44 Jahre
> 75 Jahre: 6 Punkte
5 Punkte bei chronischem Organversagen: Leberzirrhose NYHA IV, schwere COPD, chronische Dialyse, Immunsuppression
Frage nach dem Schmerz
Patienten mit schwerer Pankreatitis suchen
den Arzt signifikant häufiger innerhalb
der ersten 24 h nach Schmerzbeginn auf als
Patienten mit ödematöser Pankreatitis.
Gleiches gilt für eine Erhöhung des Hämatokrits (Hkt) (10–12). Ein Hkt > 43 % beim Mann oder ein Hkt > 39,6 % bei der Frau haben hohe Sensitivität (74 %) und einen hohen negativen prädiktiven Wert (NPW) (88 %) für das Auftreten einer nekrotisieren- den Pankreatitis (12).
Eine weitere Studie fand für einen Hkt > 44 % ebenfalls einen hohen NPW bezüglich der schwe- ren/nekrotisierenden Pankreatitis (10) (zur Berech- nung der statistischen Kenngrößen siehe auch Kasten 3). Hyperglykämie und Hämatokrit-Erhöhung haben jeweils einen hohen „negativ-prädiktiven Wert“, das heißt, nicht jeder Patient mit diesen pathologi- schen Werten wird eine nekrotisierende Pankreatitis entwickeln, aber diese ist unwahrscheinlich, wenn weder Hyperglykämie noch Hämatokriterhöhung vor- liegen.
Bei der Bewertung der genannten Prädiktoren ist zu berücksichtigen, dass sich der prädiktive Wert im Laufe der ersten 2 bis 3 Tage ändert, das heißt, bei ein- zelnen Parametern (BZ, Hkt) schlechter wird, bei an- deren (CRP, APACHE-II, CT) besser (Grafik 1).
Weitere prognostisch ungünstige Parameter sind eine Leukozytose von mehr als 16 G/L , Alter über 55 Jahre, ein Body-Maß-Index von mehr als 30, eine Serum-Kal- ziumkonzentration unter 2 mmol/L und eine Lactatde- hydrogenase von mehr als 350 U/L.
Muss der Patient ins Krankenhaus?
Muss der Patient auf die Intensivstation?
Aufgrund des potenziell lebensbedrohlichen Verlau- fes und der genannten Schwierigkeiten in der Progno- sestellung muss jeder Patient mit akuter Pankreatitis stationär eingewiesen werden. Patienten mit hohem Risiko für einen nekrotisierenden Verlauf müssen primär auf die Intensivstation.
Welche Bildgebung ist erforderlich?
Der Stellenwert der Sonografie liegt vor allem in der Beurteilung der Gallenwege. Die Beurteilung des Pankreas ist bei Luftüberlagerung durch den paralyti- schen Ileus oft wenig sensitiv. Ein CT sollte nur bei zu erwartenden therapeutischen Konsequenzen (Punkti- on, Drainage) durchgeführt werden, die sich in der Frühphase selten ergeben, sodass ein CT – falls über- haupt – nach 7 bis 10 Tagen wesentlich sinnvoller ist (8, 26).
Wegen des Risikos der Kontrastmittel-Nephropa- thie sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion eine entsprechende Prophylaxe (200 mg Theophyllin intravenös 30 min vor der Untersuchung, Hydrierung) durchgeführt werden (14, 15).
Eine Alternative stellt die Kernspintomografie (NMR) dar, die bei geringerer Nephrotoxizität von Gadolinium gegenüber Röntgen-Kontrastmitteln dem GRAFIK 1
Prädikativer Wert im Zeitverlauf (schematisch) Hkt, Hämatokrit;
BZ, Blutzucker;
CRP, C-reaktives Protein;
CT, Computer- tomografie
KASTEN 3
Definition statistischer Kenngrößen
Negativ-prädiktiver Wert Richtig-Negative Richtig-Negative + Falsch-Negative Positiv-prädiktiver Wert
Richtig-Positive Richtig-Positive + Falsch-Positive Sensitiviät
Richtig-Positive
Richtig-Positive + Falsch-Negative Spezifität
Richtig-Negative Richtig-Negative + Falsch-Positive
Prognostisch ungünstige Parameter Leukozytose mehr als 16 G/L
Alter über 55 Jahre BMI mehr als 30
Serum-Kalziumkonzentration < als 2 mmol/L Lactatdehydrogenase > 350 U/L
Bildgebung
Ein CT sollte nur bei zu erwartenden therapeuti- schen Konsequenzen wie Punktion und Draina- ge durchgeführt werden.
Cave! Kontrastmittel-Nephropathie
CT vergleichbare Daten in der Beurteilung der akuten Pankreatitis erbringt (e8). Im Hinblick auf mögliche Interventionen ist das CT allerdings üblicherweise praktikabler.
Antibiose ja oder nein?
Eine Antibiose ist bei der ödematösen Pankreatitis oh- ne Cholangitis nicht erforderlich. Bei der schweren/
nekrotisierenden Pankreatitis konnte in einer Meta- analyse eine signifikante Reduktion der Letalität um 12,3 % (NNT = 8) und septischer Komplikationen um 21,1 % (NNT = 5) nachgewiesen werden (16, e9–e11). Eine jüngste Studie konnte diese Daten nicht bestätigen (17), schloss aber auch Patienten ohne si- cheren Nekrosenachweis ein. Letalität (6 %) und me- dianer Ranson-Score (2 bis 3) waren so niedrig, dass vermutlich zu viele Patienten mit leichter Pankreatitis eingeschlossen wurden, um einen Vorteil der Antibio- se (Ciprofloxacin und Metronidazol) bei schwerer Pankreatitis ausschließen zu können.
Eine jüngste Metaanalyse belegte eine Senkung der Letalität durch Antibiose auch unter Einschluss dieser Studie (e12). Ferner waren 24 von 51 der Bakterieni- solate gegen das in dieser Studie verwandte Ciproflo- xacin resistent. Über die Hälfte der isolierten Erreger waren grampositiv (Staphylokokken, Enterokokken), sodass diese Erreger bei Versagen der Antibiose berücksichtigt werden sollten. Da in den wenigen kontrollierten Studien zu diesem Thema unterschied- liche Antibiotikaregime (e9–e11, 17) verwandt wur- den, ist es schwierig, ein spezielles Antibiotikum zu empfehlen. Aufgrund seiner nachgewiesenen Pankreasgängigkeit und des zu erwartenden Keim- spektrums ist Imipenem zu empfehlen. Gesicherte Daten für die Therapiedauer liegen nicht vor. Ein Cochrane-Review, der ebenfalls eine Letalitätssen- kung zeigte, empfiehlt eine Therapiedauer von 10 bis 14 Tagen. Hinweise auf eine Häufung von Pilzinfek- ten durch die Antibiose fanden sich in einer Metaana- lyse nicht (e12).
ERC(P) ja oder nein?
Eine Metaanalyse von 4 Studien wies eine Reduktion von Komplikationen (25 % versus 38,2 %; relative Risikoreduktion [RRR] 34,6 %; „number needed to treat“ [NNT] 7,6; p < 0,001) und Letalität (5,2 % ver- sus 9,1 %; RRR 42,9 %; NNT 25,9) durch ERC bei bi- liärer Pankreatitis nach (18). Eine Cochrane-Metaana- lyse (19) zeigte eine Reduktion von Komplikationen
der Pankreatitis bei schwerer Verlaufsform („odds ratio“ [OR] = 0,27; 95-%-Konfidenzinterfall [95-%-KI]:
0,14 bis 0,53), aber nicht bei der leichten (OR = 0,89;
95-%-KI: 0,53 bis 1,49).
Aufgrund der fulminanten Pathophysiologie sollte die ERC bei entsprechender Indikation frühzeitig er- folgen. Daher sollte der Patient bei nachgewiesener biliärer Pankreatitis auf alle Fälle in eine Klinik mit entsprechender Expertise eingewiesen werden. Die frühzeitige endoskopische Entfernung eines impak- tierten Gallensteins ist eine der wenigen Möglichkei- ten einer frühzeitigen zielgerichteten Therapie der Pankreatitis. Eine Darstellung des Pankreasganges ist wegen des Risikos einer weiteren Pankreasirritation kontraindiziert.
Eine sofortige ERC ist bei Cholangitis oder Cho- langiosepsis indiziert. Wichtigstes Cholangitiskriteri- um ist die Erhöhung der GPT auf mehr als das Dreifa- che der Norm. Bei allen übrigen Fällen der biliären Pankreatitis sollte die ERCP binnen 72 h stattfinden.
Welche Schmerztherapie?
Vordringliches Anliegen des Patienten ist eine unver- zügliche Analgesie. Meist ist der Einsatz von Opiaten unumgänglich. Aufgrund des bei vielen Opiaten mög- lichen Papillenspasmus werden überwiegend Bupre- norphin und Pentazocin empfohlen.
Die parenterale Gabe des Lokalanästhetikums Pro- cain ist weitgehend auf den deutschsprachigen Raum beschränkt. 2 neuere Studien belegen allerdings keine
KASTEN 4
Ursachen des intravaskulären Volumenmangels bei
nekrotisierender Pankreatitis
Übelkeit, mangelnde Flüssigkeitsaufnahme Erbrechen
paralytischer Ileus Aszites
Pleuraergüsse entzündliches Ödem Exsudationen
Kapillarleck bei „systemic inflammatory response syndrome“ (SIRS)
Antibiose
Ist bei ödematöser Pankreatitis ohne Cholangi- tis nicht erforderlich.
Für die schwere nekrotisierende Pankreatitis konnte durch Antibiose eine Senkung der Leta- lität und der septischen Komplikationen nach- gewiesen werden.
ERC
ist sofort indiziert bei Cholangitis oder Cholan- giosepsis.
Eine Darstellung des Pankreasganges ist we-
gen des Risikos einer weiteren Pankreasirritati-
on kontraindiziert.
adäquate Analgesie durch Procain (20, 21). Eine Kombination mit Opiaten ermöglichte in einer der Studien keine Reduktion der Opiatdosis (21).
Da die Opiate den bereits durch die Pankreatitis be- stehenden paralytischen Ileus verstärken, sind analge- tische Alternativen naheliegend (Periduralanästhesie, Ketamin, nichtsteroidale Antiphlogistika). Allerdings liegen hier keine ausreichenden kontrollierten Daten vor.
Parenterale oder enterale Ernährung?
Über Jahrzehnte war die Nahrungskarenz und paren- terale Ernährung einer der Eckpfeiler der Therapie der akuten Pankreatitis. Eine Vielzahl meist kleiner und nur teilweise kontrollierter Studien mit häufig multiplen Endpunkten postuliert Vorteile einer frühen enteralen Ernährung über eine endoskopisch oder ra- diologisch gelegte Jejunalsonde (e17–e22).
Jüngste Daten belegen keinen Vorteil einer Er- nährung über eine Jejunalsonde gegenüber einer Ma- gensonde (6). Einer kritischen Durchsicht hält die derzeitige Datenlage allerdings nicht sicher stand. Die meisten der Studien haben zu wenig Patienten einbe- zogen, schließen zum Teil Patienten mit ödematöser
Pankreatitis ein und erlauben keine generelle Empfeh- lung einer frühzeitigen enteralen Ernährung bei ne- krotisierender Pankreatitis. Eine Metanalyse konnte zumindest einen Rückgang infektiöser Komplikatio- nen gegenüber der totalen parenteralen Ernährung be- legen (e23), hingegen keine Reduktion der Letalität.
Dennoch sollte aufgrund des reduzierten Infektionsri- sikos durch enterale Ernährung so früh wie möglich damit begonnen werden. Gleichzeitig sollte die anhal- tende Notwendigkeit eines zentralen Venenkatheters aufgrund des Infektionsrisikos so früh wie möglich überprüft werden.
Wie viel Flüssigkeit?
Entscheidende Bedeutung für den Erhalt von mög- lichst viel vitalem Gewebe hat bei einer Reihe von ganz unterschiedlichen Krankheitsbildern wie ischä- mischer Apoplex und Myokardinfarkt die Aufrechter- haltung einer optimalen Organperfusion. Ähnliches muss auch für die Pankreatitis angenommen werden, bei der es bereits sehr früh zu einer intravaskulären Hypovolämie kommt (Kasten 4).
Die Steuerung der Volumenzufuhr ist bei der schweren Pankreatitis besonders schwierig. In den meisten Leitlini- GRAFIK 2
Methodik der transpulmonalen Thermodilution und Pulskonturanalyse (Nachdruck mit Ge- nehmigung von Pul- sion Medical Sy- stems, München)
Schmerztherapie
Der Einsatz von Opiaten ist bei der schweren Pankreatitis meistens unumgänglich.
Zur Vermeidung des Papillenspasmus kommen überwiegend Buprenorphin und Pentazocin zum Einsatz.
Parenterale oder enterale Ernährung?
Für die enterale Ernährung bei der nekrotisieren-
den Pankreatitis konnte ein Rückgang der infek-
tiösen Komplikationen gegenüber der parentera-
len Ernährung belegt werden.
en wird eine parenterale Volumenzufuhr von 2 bis 4 L pro 24 h empfohlen. Die klinische Einschätzung des intravas- kulären Volumenstatus wird oft durch Symptome des Volumenüberschusses in extravaskulären Kompartimen- ten wie Interstitium (Beinödeme durch Kapillarleck) und
„drittem Raum“ (Pleuraergüsse, Aszites) beeinflusst. Ei- ner ausreichenden Volumenzufuhr steht häufig die Angst vor einer pulmonalen Überwässerung im Wege.
Aufgrund der genannten großen prädiktiven Be- deutung des Hämatokrits und damit der Aufrechter- haltung eines ausreichenden intravaskulären Volu- mens ist bei der schweren/nekrotisierenden Pankreati- tis die Indikation zu einem möglichst frühzeitigen hä- modynamischen Monitoring gegeben.
Der zentrale Venendruck (ZVD) als druckbasierter Parameter schätzt die Vorlast als transmurale Druck- differenz zwischen Innen- und Außenseite der Vena cava superior (VCS). Hiervon kann allerdings nur der Druck auf der Innenseite der VCS direkt gemessen werden. Als Surrogat für den Außendruck der VCS wird der Atmosphärendruck angenommen (vergleiche Nullwert-Abgleich des zentralen Venendrucks). Dies ist korrekt, solange der Druck an der Außenseite der VCS nicht über dem Atmosphärendruck liegt. Ver- schiedene Mechanismen führen aber zu einer Er- höhung dieses Drucks, unter anderem eine Erhöhung des intraabdominalen Drucks, mechanische Über- druckbeatmung, Pleuraergüsse und Mediastinalödem.
Je größer diese Druck-Komponenten sind, desto mehr überschätzt der ZVD die Vorlast.
Vielfach wird der Pulmonalarterien-Katheter (PAC) zur Volumensteuerung bei der nekrotisierenden Pan- kreatitis (NP) empfohlen. Auch beim PAC handelt es sich um ein druckbasiertes Verfahren zur Einschät- zung der Vorlast.
Eine Vielzahl aktueller Studien zeigt, dass das An- sprechen auf Volumenzufuhr durch volumenbasierte Vorlastparameter wie zum Beispiel globales end- diastolisches Volumen (GEDV) beziehungsweise in- trathorakales Blutvolumen (ITBV) sowie die Variabi- lität von Schlagvolumen („stroke volume variation“
[SVV]), systolischem Blutdruck („systolic pressure variation“ [SPV]) und Differenz von systolischem und diastolischem Blutdruck („pulse pressure varia- tion“ [PPV]) besser vorhergesagt werden kann als durch den ZVD oder den PAC. Diese Variabilitäten können automatisiert von mehreren Hämodynamik- Monitoring-Systemen mit arteriellem Zugang bestimmt werden.
Die volumenbasierten Parameter können mithilfe der Indikatortechnik (Injektion von gekühlter NaCL- Lösung; transpulmonale Thermodilution), aber auch mithilfe der Echokardiografie bestimmt werden. Die Einschätzung der Vorlast mithilfe der genannten Va- riabilitäten ist allerdings nur unter der Voraussetzung einer kontrollierten Beatmung und bei Vorliegen ei- nes Sinus-Rhythmus möglich. Die echokardiogra- fischen Methoden haben den Vorteil, für Einzelunter- suchungen schnell zur Verfügung zu stehen, setzen allerdings einen erfahrenen Untersucher voraus. Außer- dem ist die wiederholte Untersuchung personell auf- wendig.
Aufgrund der genannten Nachteile von ZVD, Pulmo- nalarterien-Katheter und Echokardiografie sowie der nur bei Sinusrhythmus und kontrollierter Beatmung an-
*1EBM-Klassifikation A:
Ia, Metaanalyse von randomisierten, kontrollierten Studien; Ib, randomisierte, kontrollierte Studie;
IIa, gut angelegte, kontrollierte Studie ohne Randomisierung,
*2EBM-Klassifikation B:
IIb,andere Art von gut angelegter, quasi-experimenteller Studie;
III, gut angelegte, nicht experimentelle, deskriptive Studie (Vergleichs-, Fall-Kontroll-Studien) EBM-Klassifikation C:
IV, Expertenmeinung; ZVK, zentraler Venenkatheter; ITBV, intrathorakales Blutvolumen;
EVLW, extravaskuläres Lungenwasser TABELLE 3
EBM-Grade für die Diagnose der akuten Pankreatitis
Schlüsselfragen Diagnostik EBM-Grad
Pankreatitis? Klinik + Lipase EBM A*1
biliär? Labor, Sonografie EBM A*1
Nekrose Hämatokrit, Blutzucker EBM A*1
Intensivstation bei Verdacht auf Nekrose EBM B*2
wann CT? nur bei Verdacht auf EBM A*1
Nekrose und frühestens nach 3 Tagen
ERCP? bei biliärer Pankreatitis EBM A*1
Antibiose? bei Nekrosen EBM A*1
Schmerztherapie? Opiat besser als Procain EBM A*1 enterale Ernährung vermeidet (ZVK)-Infekte EBM A*1 wie viel Volumen? hämodynamisches
Monitoring, ITBV, EVLW EBM B*2
4 Antis? nein EBM A*1
Chirurgie? nicht bei steriler Nekrose, EBM A*1 so selten und spät wie EBM B*2 möglich
Das Ansprechen auf Volumenzufuhr kann durch volumenbasierte Vorlastparameter wie GEDV und ITBV sowie die Variabilität von Schlagvolumen, systolischem Blutdruck und Differenz von systolischem und diastolischem Blutdruck besser vorhergesagt werden.
Wieviel Flüssigkeit?
Der Flüssigkeitsbedarf ist erheblich und klinisch oft schwer einzuschätzen („trockene Zunge“/
„dicke Beine“).
wendbaren Parameter SVV und PPV scheinen die Mo- nitoringsysteme bei der schweren Pankreatitis am bes- ten geeignet zu sein, die mithilfe der Thermodilution die Werte des Herzzeitvolumens (HZV), des systemischen Widerstands „systemic vascular resistance“ (SVR), globales endodiastolisches Volumen (GEDV) und die Werte der Menge des extravaskulären Lungenwassers (EVLW) liefern sowie zusätzlich mithilfe der Pulskon- turanalyse die kontinuierliche Messung des HZV, der Schlagvolumenvariation (SVV) und der „puls pressure variation“ (PPV) ermöglichen.
Neben der Möglichkeit mit geringem apparativem Aufwand (Injektion von gekühlter Kochsalzlösung über konventionellen zentralen Venenkatheter; De- tektion der Thermodilutionskurve über arteriellen Katheter, der üblicherweise ohnehin indiziert ist) den Volumenmangel einzuschätzen, ist das extravaskuläre Lungenwasser (EVLW) geeignet, eine überschießen- de Volumenzufuhr mit pulmonaler Überwässerung anzuzeigen (Grafik 2).
Erste Untersuchungen an Patienten mit schwerer/
nekrotisierender Pankreatitis zeigen, dass der zentrale Venendruck bei diesen Patienten in keiner Weise geeignet ist, das Volumendefizit zu erfassen. Bei 100 Messungen innerhalb der ersten 24 h nach Aufnah- me lag das intrathorakale Blutvolumen (ITBV) 45-mal unter der Norm, obwohl der zentrale Venen- druck normal oder erhöht war. Diese Pilotstudie mün- dete mittlerweile in eine multizentrische kontrollierte Studie.
Was bringen die 4 „Antis“?
Aufgrund pathophysiologischer Überlegungen wur- den in den letzten 2 Jahrzehnten große Hoffnungen in die Therapie mit Antiproteasen-/Proteinase-Inhi- bitoren (zum Beispiel Aprotinin, Gabexat Mesilat), Antiphlogistika, Antioxidanzien und Antisekretoren (Somatostatin, Octreotid) gesetzt. Alle 4 „Antis“ blie- ben bislang in kontrollierten Studien den Beweis einer therapeutischen Wirksamkeit schuldig.
Chirurgie ja oder nein?
Seit Beginn der Pankreaschirurgie wechselten in etwa 20-jährigen Abständen Phasen, in denen ein chirurgi- sches beziehungsweise konservatives Vorgehen favo- risiert wurde. Seit dem Jahr 1990 wurde eine Reihe von Studien publiziert, die mit dem Dogma brachen, dass der Nachweis von Nekrosen mit der OP-Indikati- on identisch ist (22, 23).
In den meisten Leitlinien wird mittlerweile zumin- dest bei der nekrotisierenden Pankreatitis ohne Nach- weis von Keimen in der Nekrose ein konservatives Vorgehen empfohlen. Die Datenlage beim Nachweis von infizierten Nekrosen kann nicht abschließend be- urteilt werden, weil es hierzu bisher keine publizierten kontrollierten Daten gibt, die konservatives und ope- ratives Vorgehen beim Nachweis von Nekrosen ver- gleichen. Dass ein konservatives Vorgehen hier prin- zipiell möglich ist, wurde in einer unkontrollierten Studie an 16 Patienten mit einer Letalität von 12 % gezeigt (e24). Die CT-gezielte Punktion mit Einlage von Drainagen (26) und endoskopisch-mikroinvasive Maßnahmen (27, 28) bieten hier vielversprechende Alternativen. Eine Kombination beider Verfahren mit der Möglichkeit einer kontinuierlichen Spülung über einen perkutanen Zugang und einen Abfluss über eine endoskopisch angelegte interne Drainage ist vielver- sprechend. Allerdings sollten auch diese Verfahren nur im Rahmen kontrollierter Studien eingesetzt wer- den (Tabelle 3).
Sollten diese Maßnahmen zu keiner Besserung führen oder sind sie technisch-anatomisch nicht mög- lich, kann die chirurgische Therapie sinnvoll sein.
Einigkeit besteht darüber, dass mit einem chirurgi- schen Vorgehen möglichst lange, mindestens aber 10 bis 14 Tage nach Schmerzbeginn gewartet werden sollte (24). Eine weitere Indikation für ein chirurgi- sches Vorgehen stellt das „intraabdominal compart- ment syndrome“ dar (e26).
Interessenkonflikt
PD Huber hat Beratungstätigkeiten für die Firma Pulsion Medical Systems, München, wahrgenommen. Prof. Schmidt erklärt, dass kein Interessenkon- flikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 16. 11. 2006, revidierte Fassung angenommen: 22. 5. 2007
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Einsatz der 4 „Antis“
Antiproteasen-/Proteinase-Inhibitoren, Antiphlo- gistika, Antioxidanzien und Antisekretoren blieben in kontrollierten Studien den Beweis einer thera- peutischen Wirksamkeit schuldig.
Wann Chirurgie?
Die meisten Leitlinien empfehlen ein konservati-
ves Vorgehen bei der nekrotisierenden Pankreati-
tis ohne Nachweis von Keimen in der Nekrose.
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Anschrift für die Verfasser PD Dr. Wolfgang Huber
Klinikum Rechts der Isar der Technischen Universität München Intensivstation 2/11, Ismaningerstraße 22
81675 München
E-Mail: Wolfgang.Huber@lrz.tu-muenchen.de
Weitere Informationen zu cme
Dieser Beitrag wurde von der Nordrheinischen Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung zertifiziert.
Eine Kasuistik steht im Internet zur Verfügung:
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W
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Einsendeschluss ist der 3. August 2007.
Einsendungen, die per Brief oder Fax erfolgen, können nicht berücksichtigt werden.
Die Lösungen zu dieser cme-Einheit werden in Heft 33/2007 an dieser Stelle veröffentlicht.
Die cme-Einheit „Basiswissen Gerinnungslabor“ (Heft 21/2007) kann noch bis zum 6. Juli 2007 bearbeitet werden.
Für Heft 28–29/2007 ist das Thema „Drogenkonsum im Kindes- und Jugendalter – Früherkennung und Intervention“ vorgesehen.
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Lewalter T et al.: Notfall Herzrhythmusstörungen: 1/c, 2/c, 3/d, 4/c, 5/c, 6/c, 7/a, 8/c, 9/e, 10/b
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit2407
The English version of this article ist available online:
www.aerzteblatt.de/english
@
Bitte beantworten Sie folgende Fragen für die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung. Pro Frage ist nur eine Antwort möglich. Bitte entscheiden Sie sich für die am ehesten zutreffende Antwort.
Frage Nr. 6
Der Stellenwert einer frühen enteralen Ernährung bei akuter Pankreatitis liegt vor allem in einer
a) Reduktion der Letalität.
b) Reduktion der Beatmungstage.
c) Reduktion des Analgetikabedarfs.
d) Reduktion von infektiösen Komplikationen.
e) Reduktion der Zahl von akuten Nierenversagen.
Frage Nr. 7
Welche Aussage zur ERC(P) bei Pankreatitis ist richtig?
a) Die frühzeitige endoskopische Entfernung eines impaktier- ten Gallensteins ist eine der wenigen Möglichkeiten einer frühzeitig zielgerichteten Therapie.
b) Die Darstellung des Pankreasganges ist bei der Pankreati- tis unumgänglich.
c) Bei Cholangitis sollte die ERC erst nach einer Dauer von 14 Tagen erfolgen.
d) Eine Metaanalyse konnte eine Erhöhung von Komplikatio- nen durch ERC bei biliärer Pankreatitis nachweisen.
e) Keine der Aussagen trifft zu.
Frage Nr. 8
Welche Aussage zum chirurgischen Vorgehen ist richtig?
a) Bei Nachweis von Nekrosen muss immer operiert werden.
b) Der günstigste Zeitpunkt für ein chirurgisches Vorgehen bei der nekrotisierenden Pankreatitis sind die ersten 3 Tage nach Schmerzbeginn.
c) Beim Nachweis steriler Nekrosen ist das konservative Vorgehen dem operativen vorzuziehen.
d) Die endoskopische Nekrosektomie hat sich dem chirurgischen Vorgehen in einer randomisierten Studie als überlegen erwiesen.
e) Das laparoskopisch-chirurgische Vorgehen hat sich in einer randomisierten Studie dem offen-chirurgischen Eingriff als überlegen erwiesen.
Frage Nr. 9
Welcher prognostische Parameter
verliert im Lauf der ersten 2 bis 3 Tage nach Erstvorstellung an Aussagekraft?
a) APACHE-II-Score b) CRP im Serum c) Hämatokrit
d) CT mit i.v. Kontrastmittel e) Ranson-Score
Frage Nr. 10
Für welche therapeutische Maßnahme wurde in einer Metaanalyse eine Reduktion der Letalität nachgewiesen?
a) frühe enterale Ernährung b) adäquate Analgesie durch Procain c) endoskopische Therapie von Nekrosen d) ERC bei biliärer Pankreatitis
Frage Nr. 1
Welche Antwort ist richtig?
a) Zur Diagnostik der Pankreatitis sollten in jedem Fall Amylase und Lipase bestimmt werden.
b) Die Lipase ist der treffsicherste Parameter in der Labordiagnostik der akuten Pankreatitis.
c) Die zusätzliche Bestimmung der Amylase zur Lipase im Serum bringt keinen wesentlichen diagnostischen Vorteil gegenüber der alleinigen Bestimmung der Lipase.
d) Die Diagnose einer akuten Pankreatitis ist bei Erhöhung der Lipase im Serum über das Dreifache der Norm auch ohne typischen Schmerzcharakter gesichert.
e) Die Hypokalziämie ist eine häufige Ursache der akuten Pankreatitis.
Frage Nr. 2
Zur Unterscheidung einer biliären Pankreatitis von einer Pankreatitis anderer Genese ist folgende(r) Angabe/Befund entscheidend:
a) Geschlecht des Patienten b) MRT
c) Cholestaseparameter d) Procalcitonin im Serum e) Blutsenkungsgeschwindigkeit
Frage Nr. 3
Welcher der genannten Parameter hat innerhalb der ersten 24 h nach Schmerzbeginn einen hohen prognostischen Wert zur Differenzierung zwischen leichter/ödematöser und schwerer/nekrotisierender Pankreatitis:
a) Ranson-Kriterien b) APACHE-II-Score c) Hämatokrit
d) Computertomografie von Abdomen und Becken ohne Kon- trastmittel
e) C-reaktives Protein
Frage Nr. 4
Die Hyperglykämie hat in der Prognose der
nekrotisierenden Pankreatitis vor allem eine(n) hohe(n) a) negativ-prädiktiven Wert.
b) positiv-prädiktiven Wert.
c) Sensitivität.
d) Spezifität.
e) Keine Aussage trifft zu.
Frage Nr. 5
Welcher Parameter gehört zu den Ranson-Kriterien bei Aufnahme?
a) Alter < 55 Jahre b) Bilirubin > 3mg/dL c) Basendefizit > 4mmoL/L d) Abfall des PaO2 auf 60 mmHg e) LDH > 350 U/L
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Wolfgang Huber, Roland M. Schmid
