Effekte des Ausdauer- vs. Krafttrainings auf die psychische und physische Leistungsfähigkeit bei Patienten mit Multipler Sklerose

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Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am 25.02.2014 Gedruckt mit der Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover

Präsident: Prof. Dr. med. Christopher Baum

Betreuer der Arbeit: Prof. Dr. med. Uwe Tegtbur

Referent: PD Dr. med. Gerald Küther

Korreferent: PD Dr. rer. nat. Burkard Jäger Tag der mündlichen Prüfung: 25.02.2014

Promotionsausschussmitglieder: Prof. Dr. med. Christoph Gutenbrunner PD Dr. med. Gerald Küther

Prof. Dr. med. Petra Garlipp

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Inhaltsverzeichnis I

Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis ... I

1 Einleitung ... 3

1.1 Multiple Sklerose ... 3

1.1.1 Epidemiologie ... 4

1.1.2 Pathologie ... 4

1.1.3 Ätiologie ... 4

1.1.4 Klinik ... 6

1.1.5 Verlauf ... 10

1.1.6 Diagnostik ... 11

1.1.7 Therapie ... 12

1.2 Sportmedizinische Hintergründe ... 14

1.2.1 Ausdauertraining ... 14

1.2.2 Krafttraining ... 15

1.3 Lebensqualität bei Patienten mit Multipler Sklerose ... 17

1.4 Ziele und Fragestellung ... 18

2 Material und Methoden ... 19

2.1 Studie ... 19

2.1.1 Zeitlicher Ablauf ... 19

2.1.2 Einschluss ... 20

2.1.3 Ausschluss ... 20

2.1.4 Aufklärungsgespräch und Einwilligung ... 20

2.1.5 Ethikkommission ... 20

2.2 Patientenkollektiv ... 21

2.3 Training ... 23

2.3.1 Ausdauertraining ... 23

2.3.2 Krafttraining ... 24

2.4 Untersuchung ... 25

2.4.1 Sportmedizinische Untersuchung ... 25

2.4.2 Neurologische Untersuchung ... 26

2.4.2.1 EDSS ... 26

2.4.2.2 MSFC ... 26

2.5 Fragebögen ... 28

2.5.1 SF-36-Fragebogen zum Gesundheitszustand ... 28

2.5.2 SCL-90-R – Symptom-Checkliste von Derogatis ... 28

2.5.3 HALEMS ... 29

2.5.4 MFIS ... 30

2.6 Statistik ... 31

3 Ergebnisse ... 32

3.1 Probanden ... 32

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Inhaltsverzeichnis II

3.2 Vergleich der Interventionsgruppe mit der Kontrollgruppe ... 33

3.2.1 Vergleich zum Testzeitpunkt t1 ... 33

3.2.1.1 Leistungsdiagnostische Untersuchungen ... 33

3.2.1.2 Subjektive Lebensqualität ... 35

3.2.2 Vergleich zum Testzeitpunkt t3 ... 36

3.2.2.1 Leistungsdiagnostische Untersuchungen ... 36

3.2.2.2 Subjektive Lebensqualität ... 37

3.3 Trainingseffekt der Interventionsgruppe ... 38

3.3.1 Leistungsdiagnostische Untersuchungen ... 38

3.3.2 Klinische Befunde ... 40

3.3.3 Subjektive Lebensqualität ... 44

3.5 Analyse der Testparameter hinsichtlich des EDSS-Wertes ... 49

4 Diskussion ... 56

4.1 Probanden ... 57

4.2 Vergleich Interventionsgruppe – Kontrollgruppe ... 58

4.4 Trainingseffekt der Interventionsgruppe ... 61

Trainingseffekt eines 6-monatigen Ausdauer- und Krafttrainings ... 61

Zusammenfassung ... 70

Abkürzungsverzeichnis ... 72

Tabellenverzeichnis ... 74

Abbildungsverzeichnis ... 77

Anhang ... 79

Literaturverzeichnis ... 111

Lebenslauf ... 120

Erklärung ... 122

Danksagung ... 123

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1 Einleitung 3

1 Einleitung

1.1 Multiple Sklerose

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des Nervensystems, welche neben der Epilepsie eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen im jungen Erwachsenenalter ist. In Deutschland gibt es derzeit rund 120.000 Erkrankte, die durch die Symptome sowohl in ihrer körperlichen als auch psychischen Lebensqualität beein- trächtigt sind. Eine genaue Ursache ist trotz großer Forschungsbemühungen bisher noch nicht bekannt, ebenso wenig gibt es eine kurative Therapie. Es stehen jedoch eine Reihe von medikamentösen und nicht-medikamentösen Behandlungsmaßnahmen zur Verfügung, welche die Symptome der MS lindern und dem Patienten zu einer besseren Lebensqualität verhelfen können [1].

Die Symptome sind sehr variabel und geprägt von der Lokalisation und dem Ausmaß der Schädigung. So können die Patienten sowohl Sensibilitätsstörungen, Koordinations- störungen, Paresen wie auch psychische Störungen aufweisen. Eine der häufigsten Symptome ist das Fatigue-Syndrom. Es äußert sich durch Müdigkeit und einen Mangel an Energie, welche die Lebensqualität und die Leistungsfähigkeit der Patienten erheblich beeinflussen. Einige Studien haben positive Effekte von Fitnesstraining beim Fatigue- Syndrom bei MS und anderen chronischen Erkrankungen gezeigt [2-13].

Noch vor einigen Jahren haben MS-Patienten ihre körperlichen Aktivitäten einge- schränkt, da sie Angst vor Schüben und vor einem schnelleren Fortschreiten der Er- krankung hatten. Mittlerweile belegen zahlreiche Studien, dass Sport auch für sie nicht gesundheitsgefährdend ist und regelmäßiges Training die körperliche Fitness, die Fati- gue-Symptomatik und somit die Lebensqualität der Erkrankten erheblich steigern kann [2-4, 6-10, 14-28].

Bisher gibt es aber noch keine ausreichenden Studien über Fitnessparameter und Para- meter der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei aerobem Ausdauertraining im Ver- gleich zum Krafttraining.

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1 Einleitung 4

Die nachfolgenden Erkenntnisse und Beobachtungen zur Multiplen Sklerose folgen, soweit nicht anders gekennzeichnet, den Darstellungen von J. Kesselring [1].

1.1.1 Epidemiologie

Auf der Welt gibt es über 2 Millionen erkrankte Menschen, darunter fast 500.000 in Europa. Nach aktuellen Schätzungen liegt die Prävalenz in Deutschland bei 120.000.

Nach den Daten des deutschen MS-Registers sind 71% der Erkrankten Frauen, das Durchschnittsalter aller Patienten liegt bei 44 Jahren [29]. An einer Multiplen Sklerose erkranken vor allem junge Menschen zwischen 20 und 40 Jahren mit einer mittleren Krankheitsdauer von 12,6 Jahren [30]. Es zeigt sich, dass die Lebenserwartung nicht wesentlich eingeschränkt ist.

1.1.2 Pathologie

Typische pathogenetische Zeichen bei MS sind die großflächigen disseminierten Ent- markungsherde (Plaques), meist in der weißen Substanz, die mit unterschiedlich ausge- prägtem Verlust an Axonen und reaktiver Gliose gekennzeichnet sind.

In den zellulären Infiltraten der MS-Läsionen wurden HLA-DR-Moleküle (Human Leu- kocyte Antigen-DR-Molekül; Klasse II), B-Lymphozyten und Plasmazellen gefunden, welche die im Liquor von Patienten vorhandenen Immunglobuline (Ig) produzieren.

Der Hauptteil der infiltrierenden Zellen besteht aber aus Makrophagen und aktivierten T-Lymphozyten.

Lassmann et al. [31] fanden heraus, dass eine Heterogenität zwischen den Läsionen unterschiedlicher Patienten bestand, während das Läsionsmuster in multiplen Plaques des gleichen Patienten ähnlich war. Da alle Plaques einen entzündlichen Prozess mit T- Lymphozyten und Makrophagen zeigten, definierten sie vier verschiedene Subtypen:

(1) Makrophagen assoziierte Entmarkung

(2) Makrophagen assoziierte Entmarkung mit Nachweis von Ig und aktivierten Komplementkomponenten

(3) Entmarkung mit distaler Oligodendrogliopathie und Oligodendrozytenapoptose (4) Primäre Oligeodendrozytendegeneration in der periplaque-weißen Substanz

1.1.3 Ätiologie

Die Ätiologie der Multiplen Sklerose ist noch immer unbekannt. Man zählt sie aber aufgrund der bis jetzt bekannten Pathogenese zu der Gruppe der organspezifischen, chronisch-entzündlichen Erkrankungen, die alle einer pathogenetischen Triade folgen. Fak- toren, die für die Entstehung der Erkrankung eine wichtige Rolle spielen, sind: die genetische Disposition, Umwelteinflüsse und das Immunsystem.

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1 Einleitung 5

Aus Familienstudien geht hervor, dass Familienmitglieder von MS-Patienten ein deutlich höheres Erkrankungsrisiko haben. So hatten beispielsweise eineiige Zwillinge ein 300fach höheres Risiko als die Normalbevölkerung [32].

Für das Erkrankungsrisiko spielen eine große Anzahl unterschiedlicher Gene eine Rolle – man spricht von polygenetischer Vererbung [33]. Auch konnte in verschiedenen Stu- dien eine genetische Heterogenität gezeigt werden, das heißt, dass potentielle Risikogene in unterschiedlichen Populationen – möglicherweise auch in Abhängigkeit von Umwelt- faktoren – variieren. Mit MS werden hauptsächlich bestimmte HLA-Gene assoziiert.

Die HLA-Moleküle haben eine Schlüsselfunktion in der Auslösung und Regulation von spezifischen Immunreaktionen. Doch ob sie zu einer erhöhten Suszeptibilität führen, bleibt bis heute noch ungeklärt.

Neben den genetischen Faktoren spielen auch Umweltfaktoren eine große Rolle. Bei der Multiplen Sklerose gibt es ein geographisches Verteilungsmuster, welches einen Hinweis auf die unterschiedlichen aktiven Faktoren aus der Umwelt in Bezug auf die Erkrankung gibt. In Prävalenzstudien wurde aufgezeigt, dass in bestimmten geographischen Breiten der Erde MS häufiger auftritt als in anderen. So gibt es sehr selten Fälle von Multipler Sklerose in äquatornahen Gegenden, während die Prävalenz polwärts zunimmt.

In Untersuchungen zur Migration von Europäern nach Südafrika wurde ein Zusam- menhang zwischen MS und Umweltfaktoren beziehungsweise genetischen Faktoren gefunden. Es stellte sich heraus, dass bei Migration nach dem 15. Lebensjahr das Krankheitsrisiko des Herkunftslandes beibehalten wurde. Dies lässt vermuten, dass die Zeit vor der Pubertät für die Wahrscheinlichkeit einer MS-Erkrankung bedeutsam sein kann [34].

Virale Agentien und andere Umweltfaktoren scheinen zusammen mit der genetischen Disposition ebenfalls eine Rolle bei der Anfälligkeit für diese Erkrankung zu spielen.

Beispielsweise wird der Ebstein-Barr-Virus mit der Entstehung und Triggerung von MS in Zusammenhang gebracht [35, 36]. Es liegen Daten vor, die zeigen, dass virale Infek- tionen bis zu 27% der akuten Schübe triggern [37] oder dem Krankheitsbeginn voran- gehen können [38].

Das Immunsystem führt die genetischen Faktoren und die Umwelteinflüsse zusammen.

Auf der Grundlage einer genetischen Prädisposition, die mit einer Form von HLA-DR einhergeht, führen Umweltfaktoren zur Aktivierung autoreaktiver T-Zellen. Es kommt zu einer fehlgeleiteten Immunreaktion gegen myelinspezifische und -unspezifische Au- toantigene. Als Autoantigene kommen zum Beispiel MBP (basisches Myelinprotein), MOG (Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein), PLP (Proteolipidprotein) oder S100𝛽 in Frage. Nach der Aktivierung sind die autoreaktiven T-Zellen fähig, die Blut- Hirn-Schranke zu durchbrechen und ins Parenchym einzuwandern. Der molekulare Mechanismus dieser Schädigung wird derzeit noch diskutiert. Makrophagen-Toxine und zytotoxische T-Zellen sollen eine akute axonale Schädigung während der Phase der aktiven Demyelinisierung ausüben. Die chronische axonale Schädigung in den inaktiven demyelinisierten Plaques könnte durch ein Fehlen von trophischen Faktoren hervorge-

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1 Einleitung 6

rufen werden. Die durch die Entzündungsreaktion hervorgerufene Schädigung betrifft vor allem die Myelinscheiden und Axone, aber auch Nervenzellen und Astrozyten [31].

Man weiß heutzutage, dass das Ausmaß an axonaler Degeneration einen großen Anteil an der klinischen Progression der Erkrankung hat, wobei der genaue Mechanismus noch nicht vollständig bekannt ist. Aktivierte Mikroglia, Makrophagen und zytotoxische T- Zellen sind an der axonalen Schädigung und der neuronalen Degeneration beteiligt, und auch metabolische Dysfunktionen im Axon sowie Störungen im axonalen Transport sind von Bedeutung.

1.1.4 Klinik

Die Symptomatik der Multiplen Sklerose ist variabel, da alle Bereiche des ZNS betroffen sein können. Die neurologischen Symptome sind geprägt von der Lokalisation und dem Ausmaß der Demyelinisierung. Eine der Hauptbeschwerden bei fortgeschrittener MS ist die zentrale Parese der Extremitätenmuskulatur, meist der Beine. Der Verlauf der Parese kann sehr unterschiedlich sein. Zuerst wird häufig ein Schwächegefühl in den Beinen bemerkt, welches sich durch Anstrengung und Hitze verstärkt. Die vorübergehende Verschlechterung der Symptome bei erhöhter Körpertemperatur (entweder durch Fie- ber, körperliche Anstrengung oder eine Erhöhung der Umgebungstemperatur) wird

„Uhthoff-Phänomen“¹ genannt. 80% der Patienten entwickeln eine Mehrzahl von bekannten neurologischen Symptomen wie Sehschwäche, Nystagmus, muskuläre Erschöp- fung und pathologische Reflexe während der Hyperthermie. 60% entwickeln Sympto- me, die vorher noch nicht manifest waren. Als Ursache wird eine temperaturabhängige Verschlechterung der Leitfähigkeit demyelinisierender Axone vermutet [31, 39]. Neuste klinische Studien haben gezeigt, dass mit einer gezielten Abkühlung die temperaturbe- dingten Beschwerden wie Sehstörungen, Kraftverlust und die Fatigue und somit auch die Lebensqualität der Patienten verbessert werden konnte [40, 41]. Das klinische Bild der MS wird weiterhin geprägt durch den auffälligen Gang der Patienten, der durch die Spastizität hervorgerufen wird. Es kann im Verlauf dazu kommen, dass die Patienten unkontrolliert stürzen und durch ihre Spastizität soweit eingeschränkt sind, dass sogar das Benutzen des Rollstuhls unmöglich wird.

Ein weit verbreitetes Symptom sind Sensibilitätsstörungen. Sie werden bereits in Früh- stadien berichtet und nehmen oft im Verlauf weiter zu. Meist handelt es sich dabei um Parästhesien, seltener um Hypästhesien. Koordinationsstörungen äußern sich aufgrund von zerebellären Störungen in Rumpfataxien, Intentionstremor, Dysarthrie, Dysmetrie, Dyssynergie und Dysdiadochokinese. Auch ophthalmologische Störungen, Blasen- und Darmbeschwerden und Störungen der Sexualität sind im fortgeschrittenen Verlauf von MS durchaus häufig anzutreffen. Hinzu kommen die psychischen Störungen. Darunter findet man nicht selten affektive Störungen, wie zum Beispiel Depression und Müdig- keit, die sogenannte Fatigue.

1 Benannt nach Wilhelm Uhthoff (1890), ein deutscher Ophthalmologe, welcher 1890 erstmals diese Symptomatik beschrieb [39]

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1 Einleitung 7

Fatigue ist das meistberichtete Symptom bei MS-Erkrankten. 55-97% der Patienten leiden unter signifikanter Fatigue-Symptomatik [42-47]. Fatigue erwies sich als häufiger und schwerwiegender bei Patienten mit Multipler Sklerose als bei gesunden Personen [46]. In der Literatur wird dieses Symptom als ein übermäßiges Gefühl der Müdigkeit, ein Mangel an Energie oder als ein Gefühl der Erschöpfung definiert. Es ist eine rever- sible motorische und kognitive Schwäche mit reduzierter Motivation und dem Verlan- gen nach Ruhepausen. Fatigue tritt spontan auf und verstärkt sich meist in der zweiten Hälfte des Tages. Sie bewirkt eine Abnahme des Durchhaltevermögens, d.h. der Grund- energie, die zur Verfügung steht. Die Patienten haben das Gefühl, dass die Anstrengung, die für gewisse Aktivitäten benötigt wird, unproportional hoch ist. Somit hat die Fatigue als Symptom bei MS-Erkrankten einen großen Einfluss auf die Aktivitäten des täglichen Lebens, wie das Familienleben, soziale Aktivitäten oder die Arbeit. Mills und Young [48]

definierten die Symptome der Fatigue durch eine Befragung von 40 MS-Patienten. Die subjektiven Erfahrungen der Erkrankten waren: Schwächegefühle (86,6%), Unaufmerk- samkeit (86,8%) oder Energielosigkeit (84%). 85% der Erkrankten berichteten, dass unterbrochener Schlaf, Stress und Ärger die Fatigue verschlimmerten, Erholungsphasen sie hingegen verbessern (88%) [42, 48-51]. Fatigue gibt es in allen Stadien der MS [55].

Es stellte sich jedoch heraus, dass Patienten mit einem primär-progredienten (PPMS) und einem sekundär-progredienten Verlauf (SPMS) höhere Fatiguelevel aufweisen als Patienten mit einem schubförmig remittierendenden Verlauf (RRMS) [44, 54, 56]. Die Anzahl der Fatigue-Symptome bei Patienten mit RRMS/SPMS steigt mit steigender Krankheitsdauer. Die Anzahl der Patienten mit PPMS verhielt sich dazu gegensätzlich [47]. Außerdem zeigte sich, dass ältere Patienten, Individuen mit niedrigem Bildungs- stand, Frauen und Personen, die viel arbeiten, einen höheren Fatiguelevel besaßen [57].

Lerdal et al. [47] zeigten, dass die Fatigue-Symptomatik (gemessen mit der FSS: Fatigue Severity Scale) positiv mit dem Alter und der Zeit seit dem Krankheitsbeginn korreliert.

Man kann vermuten, dass sich die Patienten mit der Zeit an die Fatigue-Symptome ge- wöhnen und sie diese als nicht mehr so belastend empfinden. Fatigue kann andere Symptome verschlimmern und Lebensqualität reduzieren. Es limitiert die Individuen in ihren täglichen Aktivitäten und im sozialen Leben. Außerdem kann es die Arbeit, Sozia- lisation, Krankheitsadaptation und andere Aktivitäten des täglichen Lebens beeinflussen und vermindert so beträchtlich die Lebensqualität. Betroffene müssen sich dem anpas- sen und ihren Alltag entsprechend neu organisieren [40, 42, 57]. Physische und psychische Faktoren wie Depression, Hitze-Intoleranz, Stress, verminderte Mobilität, ver- mehrte Aktivität, stressvolle Situationen, Probleme, die mit der Arbeit zusammenhän- gen, Infektionen, MS-Schübe und Schlaflosigkeit verschlimmern das Auftreten von Fatigue [55, 57-59]. Auch Schmerzen und Schlafabnormalitäten werden mit Fatigue in Verbindung gebracht [50]. Ein viel diskutiertes Thema ist der Zusammenhang zwischen Depression und Fatigue bei MS. Flachenecker et al. [44] befragten 151 MS-Patienten und zeigten, dass Patienten mit Depressionen ein signifikant höheren Fatiguelevel besa- ßen. Der Fatiguelevel korrelierte sowohl mit der Depressionsskala (BDI: Beck Depres- sion Inventory) als auch mit der EDSS-Skala, die den Schweregrad der Krankheit widerspiegelt. Die Fatigue korrelierte nicht mit der Krankheitsdauer oder dem Alter der Pati- enten. Insgesamt litten 25% der Befragten an Depressionen. Chwastiak et al. [60] be-

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1 Einleitung 8

fragten 739 MS-Patienten und erkannten ebenfalls eine signifikante Assoziation zwischen klinisch signifikanten depressiven Symptomen (gemessen mit der Center for Epi- demiologic Studies Depression Scale; CES-D≥16) und dem Schweregrad der Krankheit (EDSS). Patienten mit einem mittleren Schweregrad hatten eine dreimal höhere, Patien- ten mit hohem Schweregrad sogar eine sechsmal höhere Rate an depressiven Sympto- men, verglichen mit der Gruppe mit minimalem Schweregrad. Die Krankheitsdauer korrelierte negativ mit der Depressionsrate. Patienten mit kürzerer Krankheitsdauer hatten mehr depressive Symptome. War die Dauer 10 Jahre kürzer als der Durchschnitt, so hatten die Patienten ein 36% höheres Risiko, an einer Depression zu erkranken.

Desweitern wurde eine negative Korrelation zwischen Depressionen und dem Bildungs- level, dem Alter und der sozialen Unterstützung festgestellt. Je geringer der Bildungsle- vel, je jünger die Patienten und je weniger soziale Unterstützung die Erkrankten erfuh- ren, desto höher war die Rate an Depressionen. 41,8% der Befragten hatten klinisch signifikante depressive Symptome. Dies ist ein deutlich höherer Prozentsatz als in der normalen Population. Die 12-Monatsprävalenz für eine depressive Episode liegt in Deutschland bei 6-10% [61]. Mohr et al. [53] stellten fest, dass die Behandlung der De- pression mit einer Reduktion der Fatigue-Symptome einhergeht. 60 Patienten wurden für eine 16-wöchige Behandlung der Depressionen in drei Gruppen eingeteilt. Ein Teil der Patienten erhielt eine individuelle Verhaltenstherapie, ein anderer eine Gruppenpsy- chotherapie und der dritte Teil wurde mit Sertralin behandelt. Es stellte sich heraus, dass die Fatigue-Symptomatik (gemessen mit dem FAI: Fatigue Assesment Instrument) über die Zeit der Behandlung signifikant reduziert war. Die Änderung der Fatigue war assoziiert mit Veränderungen der Depressionsskala (gemessen mit dem Beck Depression In- ventory). Zwischen den 3 Behandlungsmethoden gab es keine signifikanten Differenzen in der Reduktion der Fatigue.

Die Ursachen der Fatigue sind weitgehend unbekannt. Generell werden zwei Formen unterschieden. Die primäre Fatigue wird unmittelbar auf die Multiple Sklerose zurückge- führt. Es wird vermutet, dass die MS-typischen Schädigungen des ZNS eine Verlangsa- mung der Reaktion und dies eine abnorme Müdigkeit hervorruft. Bei der sekundären Fatigue hingegen können verschiedene Faktoren eine Rolle spielen [42]. So leiden beispielsweise viele MS-Patienten aufgrund von Schlafstörungen tagsüber unter verminderter Leistungsfähigkeit und starker Ermüdbarkeit. Die Forschung hinsichtlich der Ursa- chen geht in zwei Richtungen.

Es werden Faktoren untersucht, die direkt zur Fatigue führen. Dabei geht es um die primäre Fatigue. Forscher untersuchen bei den Erkrankten beispielsweise Veränderun- gen der Nervenleitfähigkeit, des Stoffwechsels oder der körpereigenen Botenstoffe. Eine Erklärung für die Muskel-Fatigue versuchten Gandevia et al. [62] zu finden. Die physiologische Muskel-Fatigue ist assoziiert mit der bewegungsinduzierten Reduktion der maximal willkürlichen Kraft. Sie tritt aufgrund von veränderten Eigenschaften in den Mus- keln oder aufgrund von fehlender zentraler Steuerung der Motoneurone auf. Viele Da- ten lassen vermuten, dass die willkürliche Aktivierung der Motoneuronen und Muskelfa- sern suboptimal verläuft und deswegen die maximal willkürliche Kraft reduziert ist. Hie- ran schließen sich die Ergebnisse von Andreasen und Jacobsen an [63]. Sie untersuchten

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1 Einleitung 9

60 Patienten (EDSS≤3,5) und teilten sie in eine Fatigue- (FSS≥5,0) und eine Nicht- Fatigue-Gruppe (FSS≤4,0) ein. Es stellte sich heraus, dass die Fatigue-Patienten eine beeinträchtigte zentrale Aktivität verglichen mit den Nicht-Fatigue-Patienten hatten.

Tartaglia et al. [64] bekräftigen die Annahme, dass Fatigue einen zentralen Ursprung hat.

Diffuse periventrikuläre axonale Schädigung sei mit einem höheren Fatigue-Level assoziiert, unabhängig vom EDSS, dem Volumen der T2-Läsion, dem Alter und der Krank- heitsdauer. Leocani et al. [65] vermuteten eine Dysfunktion in den Basalganglien. Des Weiteren werden TNF𝛼 und IL-2 als Ursache in Assoziation gebracht.

Weitere Forschungsuntersuchungen werden im Hinblick auf die sekundäre Fatigue durchgeführt. Mitunter spielt das Verhalten der Patienten eine Rolle für die sekundäre Fatigue. In einer Befragung (368 beantwortete Fragebögen) von Lerdal et al. [47] zeigte sich, dass der FSS-Score eine negative Korrelation mit der Erziehung aufweist. Das heißt, Patienten mit höherem Bildungslevel haben weniger Fatigue-Symptome. Lerdal stellte die Hypothese auf, dass es Differenzen im Verhalten, etwa andere Copingmecha- nismen oder Krankheitsadaptationen gibt. Weiterhin könnte es sein, dass Patienten mit höherer Bildung flexibler seien und mehr Möglichkeiten hätten, ihre Fatigue zu reduzieren.

Fatigue ist schwer zu messen, da sie nicht mit den motorischen oder kognitiven Mes- sungen der Ermüdung korreliert [51]. Der Bericht der Patienten ist die wichtigste In- formation. Weiterhin kann man das Ausmaß der Fatigue durch verschiedene Fatigue Skalen beurteilen und messen. Die am häufigsten verwendete Skala ist die Fatigue Se- verity Scale (FSS) von Krupp et al. [46] (Abbildung 1). Sie wurde anhand von MS- Patienten, Patienten mit Lupus Erythematodes und einer gesunden Kontrollgruppe va- lidiert und ist eine reliable Skala für die Fatiguemessung [44]. Die Skala besteht aus 9 Items, die die Patienten auf einer Skala von 1 bis 7 bewerten müssen. 1 bedeutet starke Ablehnung und 7 starke Übereinstimmung. Bei der Befragung bestätigte sich die An- nahme, dass Fatigue bei MS-Patienten ein verbreitetes Symptom ist. Während die Kon- trollgruppe einen Mittelwert von 2,3 Punkten bei der Beurteilung der Aussagen aufweist, liegt die mittlere Punktzahl in der Gruppe der MS-Patienten bei 4,8.

Abbildung 1: Die Fatigue Severity Scale nach Krupp et al. [46]

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Andere Fatigue Skalen sind beispielsweise die Subjektive Fatigue Subscale of the Check- list of Individual Strength (CIS) [66], die Fatigue Rating Scale (FRS) [67], die Fatigue Descriptive Scale (FDS) [68] oder die Modifizierte Fatigue Impact Scale (MFIS) [69].

1.1.5 Verlauf

Der Krankheitsbeginn der Multiplen Sklerose liegt zwischen dem 20. und 40. Lebens- jahr. Im Hinblick auf die Lokalisation und das Ausmaß der Läsionen ist der Verlauf nicht vorhersehbar und sehr unterschiedlich.

Man kann jedoch 4 Muster unterscheiden [70] (Abbildung 2):

(1) Schubförmig remittierender Verlauf (RRMS)

Diesen Verlauf der Erkrankung findet man bei ca. 80% der Patienten. McDonald et al.

[71] definierten den Schub als das Auftreten eines neuen oder das Wiederauftreten eines früher vorhandenen Krankheitssymptoms, welches mindestens 24 Stunden anhält und nicht durch die Erhöhung der Körpertemperatur oder durch eine Infektion verursacht wird. Es wird von einem neuen Schub gesprochen, wenn mindestens 30 Tage seit dem Beginn des vorausgegangenen Schubes vergangen sind. Von einer Remission spricht man, wenn sich alle im Schub gezeigten Symptome vollständig zurückbilden, andernfalls spricht man von einer unvollständigen Remission. Bei einem schubförmigen Verlauf kommt es meist zu einer vollständigen Remission. Es kann aber auch durchaus zu blei- benden Defiziten kommen. Die Phasen zwischen den Schüben sind durch geringe Pro- gression charakterisiert.

(2) Primär-progredienter Verlauf (PPMS)

Bei diesem Verlauf liegt der Krankheitsbeginn meist in höherem Alter, wobei die Symp- tome im Verlauf der Erkrankung weiter zunehmen. Oft kommt es durch die geringe Beteiligung des Gehirns zu weniger neuropsychologischen Störungen. Es kommt zur Progression mit gelegentlichen Plateaus und zeitlich geringen Verbesserungen. Die Pati- enten zeigen oft eine kontinuierliche Verschlechterung ohne offensichtlichen Schub.

(3) Sekundär-progredienter Verlauf (SPMS)

Man spricht von diesem Muster, wenn nach Jahren eines schubförmigen Verlaufs die Progression der Erkrankung mit oder ohne weitere Schübe erfolgt. Es kommt zu geringer Progression und Plateaus.

(4) Progredienter-schubförmiger Verlauf (PRMS)

Von Anfang an gibt es hier eine Progression der Erkrankung mit klaren Schüben mit oder ohne vollständige Remission und mit Phasen zwischen den Schüben, die eine kontinuierliche Progression zeigen.

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1 Einleitung 11

Abbildung 2: Die vier Verlaufsmuster der Multiplen Sklerose. Der Anstieg nach rechts zeigt eine Verschlechterung gemessen an der EDSS-Skala [70].

1.1.6 Diagnostik

Grundkonzept der Diagnosestellung ist der objektive Nachweis klinischer Symptome sowie der klinische und paraklinische Nachweis einer zeitlichen (Auftreten zu unterschiedlichen Zeitpunkten) und örtlichen (klinische Manifestation ist auf mehrere Herde im ZNS zurückzuführen) Disseminierung. Zur Diagnose können bildgebende Verfah- ren wie eine Magnetresonanztomographie (MRT) oder laborchemische Untersuchungen wie eine Liquoranalyse beitragen.

2005 und 2010 überarbeiteten Polmann und Kollegen [72, 73] die bis dahin von McDo- nald [71] aufgestellten Kriterien. Diese revidierten Kriterien vereinfachen und erleichtern die Diagnosestellung. Sie erlauben eine schnellere Diagnosestellung und bieten grö- ßere Flexibilität in den bildgebenden Kriterien. Sie tragen dazu bei, falsch-negative und falsch-positive Diagnosen zu eliminieren und verhindern so Missinterpretationen und Verwirrungen bei der Diagnosestellung. Zu den Kriterien gehört einerseits die klinische Präsentation, d.h. die Anzahl der Schübe bzw. klinisch objektive Befunde einer Läsion, andererseits das Vorliegen einer räumlichen (durch MRT, Liquoranalyse) und/oder zeitlichen (weiterer Schub) Disseminierung. Falls die Kriterien vorliegen, ist die Diagnose der MS sicher. Von einer „möglichen MS“ spricht man, wenn die Kriterien nicht voll- ständig erfüllt sind. Sind die Kriterien vollständig untersucht, aber nicht gegeben, ist die Diagnose MS ausgeschlossen.

Nach diesen neuen, international anerkannten Kriterien kann die Diagnose beispielsweise bereits nach einem Schub und MR-tomografisch nachgewiesener Progression nach ein bis drei Monaten gestellt werden.

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1 Einleitung 12

1.1.7 Therapie

Da es bis zum jetzigen Zeitpunkt keine kurative Therapie der MS gibt, unterscheidet man zwischen Behandlungen des akuten Schubes, Dauerbehandlungen, die der Progre- dienz entgegenwirken, symptomatischen Therapiemaßnahmen sowie nichtmedikamen- tösen Begleittherapien.

Immer noch von zentraler Bedeutung für die Behandlung des akuten Schubes einer Multiplen Sklerose ist die Therapie mit Glukokortikoiden (Stoßtherapie). Sowohl der anti-inflammatorische als auch der anti-ödematöse und immunsuppressive Effekt scheinen eine Rolle zu spielen. Sie eignen sich für die Therapie des akuten Schubs; ein siche- rer Effekt auf die Langzeitprognose ist allerdings nicht nachgewiesen.

Unter der Annahme einer zentralen Bedeutung immunologischer pathogenetischer Grundlagen für die Entstehung und den Verlauf einer Multiplen Sklerose werden unterschiedliche immunmodulierende Substanzen (DMD: Disease Modifying Drugs) zur Behandlung eingesetzt.

Eine Gruppe von Medikamenten zur Langzeitbehandlung von MS stellen die Interfero- ne dar. Sie haben einen Effekt auf die Schubrate und auch einen geringen Effekt auf die akkumulierende Behinderung, die im Laufe der Zeit bei Patienten mit schubförmigem Verlauf eintritt. Zurzeit sind in Deutschland 3 𝛽-Interferone zur Behandlung der schub- förmig-remittierend verlaufenden MS zugelassen: Interferon-𝛽 1a (Avonex® und Re- bif®) und Interferon-𝛽 1b (Betaferon®).

Als weitere immunmodulierende Basistherapeutika bei schubförmig verlaufender MS wurden Glatirameracetat (Copaxone®) und Natalizumab (Tysabri®) zugelassen [74].

Bei hochaktiver MS steht Fingolimod (Gilenya®) als neues orales Medikament seit März 2011 zur Verfügung [75].

Für die langfristige Behandlung der MS werden weiterhin unspezifisch wirkende Im- munsuppressiva wie Cyclosporin A und Azathioprin sowie Zytostatika wie Methotrexat, Cyclophosphamid und Mitoxantron eingesetzt.

Die symptomatische Therapie spielt in dem multimodalen Therapiekonzept ebenfalls eine wichtige Rolle. Wesentliche Ziele sind die Reduktion und Verbesserung der Symp- tome, die die funktionellen Fähigkeiten und die Lebensqualität der Patienten beeinträch- tigen. Häufige Symptome wie Spastik, Ataxie, Schmerzen, Fatigue oder Depression können eine medikamentöse und/oder physiotherapeutische Behandlung erforderlich machen. Des Weiteren sollen Sekundärfolgen bei Betroffenen mit Gehbehinderung und Koordinationsstörungen durch Physiotherapie vermieden werden [76].

Zu den nichtmedikamentösen Begleittherapien gehören unter anderem die funktionelle Rehabilitation durch physiotherapeutische Behandlung, die Ergotherapie, die logopädi- sche Therapie und die Sporttherapie.

Mittlerweile belegen zahlreiche Studien [16, 27] die positiven Effekte von Training bei MS-Erkrankten. Einerseits sind immunmodulierende und verlaufsmodulierende Effekte

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1 Einleitung 13

durch die sportliche Aktivität denkbar [77], andererseits wird natürlich auch der Lebens- stil aktiver gestaltet. Dies führt zu Verbesserungen der krankheitsspezifischen Folgen, sowie des kardiovaskulären Systems [14, 78].

So sind die sportliche Betätigung und damit die positiven Trainingseffekte von großer klinischer Relevanz, denn das Bewegungstraining ist sowohl mit einem positiven Effekt auf die Muskelkraft [4, 11-13, 17, 19, 25, 28, 78-80], die körperliche Leistungsfähigkeit [6, 8-10, 15, 18, 19, 21, 22, 26, 79-81], die mobilitätsbezogenen Aktivitäten des täglichen Lebens [4, 5, 24, 28], die Lebensqualität (Stimmung, Fatigue, Angst, Depression) [2, 4, 6, 7, 9, 10, 12, 13, 22, 26], als auch auf die Gesundheit (Risiko für kardiovaskuläre Erkran- kungen, Diabetes mellitus Typ II, Krebs, Depression, Fettleibigkeit sinkt) [12] assoziiert.

Die Effekte des Trainings auf die Laufleistung sind mit dem krankheitsmodifizierenden Effekt von Medikamenten im Hinblick auf die Progressionsrate [27], die Effekte auf die Lebensqualität mit den positiven Effekten von krankheitsmodifizierenden Medikamen- ten im Hinblick auf die Exazerbationsrate vergleichbar [82].

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1.2 Sportmedizinische Hintergründe

Training hat aus sportmedizinischer Sicht steigernde Effekte auf die körperliche Leis- tungsfähigkeit des Sportlers. Es können durch bestimmte Trainingsprogramme sowohl die Ausdauer- als auch die Kraftleistungsfähigkeit verbessert werden.

1.2.1 Ausdauertraining Ausdauer wird definiert als

„Gesamtheit von Voraussetzungen und Vorgängen, die bei hohen, umfassenden körperlichen Belastun- gen das Gleichgewicht der biologischen Prozesse möglichst lang sichert.“ [83]

Die Ausdauerleistungsfähigkeit und die körperliche Leistungsfähigkeit stehen in engem Zusammenhang mit der Gesundheit. Durch Anpassungsmechanismen der Organe und die positive Wirkung auf die allgemeine Stimmung hat die Ausdauerbelastung einen Einfluss auf die Gesundheit. Zum einen wird die kardiale wie auch pulmonale Leistung verbessert (u.a. Herzvolumen↑, Lungenfunktion↑, HF↓, RR↓, AF↓); zum anderen zeigen sich ebenso positive Veränderungen in der Skelettmuskulatur (u.a. Mitochondrienzu- nahme, Enzymaktivität↑, Myoglobin↑, Hormonfreisetzung↓) wie auch im Stütz- und Bewegungsapparat (u.a. Hypertrophie, Zugfestigkeit↑, Durchblutung↑) [83].

Die körperliche Leistungsfähigkeit kann mit Hilfe einer Ergometrie (siehe Seite 25) erfasst werden. Die maximale Sauerstoffaufnahme zum Zeitpunkt der maximalen Leis- tung dient als allgemeine objektive Vergleichsgröße [84].

Sie wird definiert als

„maximale(s) Transportvermögen von Sauerstoff aus der Luft zur Arbeitsmuskulatur.“ [85]

Der Normwert bei jungen, untrainierten Erwachsenen liegt bei ca. 48±8 ml/min/kg.

Im Gegensatz dazu können Spitzenskilangläufer Werte bis zu 90 ml/min/kg erreichen [85].

Durch Training kann diese Standardmessgröße gesteigert werden. Beispielsweise konnte bei schwedischen Leichtathleten (Nationalkader) eine Verbesserung von 74,2 auf 77,4 ml/min/kg (+4,5%) innerhalb eines Jahres dokumentiert werden [85]. In einer Studie von Woo et al. [86] wurden 61 gesunde Personen im Alter von 20 bis 75 Jahren für 6 Monate beobachtet. Die Probanden absolvierten ein Ausdauertrainingsprogramm (Lau- fen, Fahrradfahren). Insgesamt verbesserte sich die maximale Sauerstoffaufnahme von 29,7±8,6 ml/min/kg auf 33,5±9,9 ml/min/kg (+13%) und die Leistung pro Kilogramm Körpergewicht von 2,51±0,53 Watt/kg auf 3±0,49 Watt/kg (+19%). Gesunde Perso- nen konnten nach einem 12-monatigem Ausdauertraining eine 10%ige Steigerung der aeroben Kapazität erzielen (+3ml/kg/min) [87]. Nach einem 21-wöchigem Ausdauer- training konnte in der Studie von Holviala et al. [88] eine ähnliche Verbesserung dokumentiert werden (+12,5%).

(17)

1 Einleitung 15

Sport hat nicht nur gesundheitliche Vorteile, sondern auch positive Effekte auf das Ge- sundheitsempfinden. Die Verbesserung des Gesundheitszustandes spielt vor allem bei den älteren und kranken Menschen eine große Rolle, da eine ausreichende körperliche Funktionsfähigkeit zu mehr Unabhängigkeit führen kann. Im Erwachsenenalter entspricht die Abnahme der aeroben Leistungsfähigkeit unabhängig vom Trainingszustand etwa 5 ml/min/kg pro Lebensdekade [85]. In einem Review von Kenny et al. [89] konnte ein durchschnittlicher Abfall der physischen Leistungsfähigkeit von 20% im Alter zwischen 40 und 60 Jahren aufgrund der Abnahme der aeroben und muskuloskeletalen Kapazität bestätigt werden.

Die Abnahme der maximalen Sauerstoffaufnahme erfolgt bei Ausdauerportlern auf einem höheren Level aufgrund des eben beschriebenen höheren Ausgangswertes.

Körperliches Training kann dieser Abnahme der Leistungsfähigkeit entgegenwirken. Es kann eine Verjüngung um ca. 20 Jahre stattfinden sowie das subjektive Gesundheits- empfinden und die Stimmungslage verbessert werden [85].

Ausdauertraining bei Patienten mit Multipler Sklerose

Bei MS-Patienten wurde eine erhöhte Inzidenz von verminderter körperlicher Aktivität und daraus resultierender verminderter aerober Kapazität beobachtet [16]. Die mittlere maximale Sauerstoffaufnahme beträgt ca. 25 ml/min/kg [6, 8] und ist somit fast zweimal so gering wie bei jungen gesunden Individuen.

Ein Ausdauertraining bei MS-Patienten hat - wie auch bei gesunden Personen - einen Benefit sowohl auf die physiologische als auch auf die psychische Konstitution. In einem Review von Dalgas et al. [16] werden Verbesserungen in der maximal aeroben Ka- pazität um im Mittel 20%, eine Leistungssteigerung um im Mittel 10% beschrieben.

Weiterhin wurden Verbesserungen in der Lebensqualität und Fatigue-Symptomatik dokumentiert.

1.2.2 Krafttraining Kraft wird definiert als

„die Fähigkeit des Muskels sich zu kontrahieren und dabei eine Längenänderung bzw. Zugspannung zu entwickeln. Sportmethodisch ist die Kraft eine Leistungsvoraussetzung, um durch Muskeltätigkeit äußere Widerstände zu überwinden bzw. äußeren Kräften entgegen zu wirken.“ [83]

Es kann zwischen der isometrischen² und dynamischen Arbeit des Muskels unterschieden werden. Die dynamische Arbeit kann entweder konzentrisch³ oder exzentrisch⁴ sein [83].

2 Gleichbedeutend mit statischer Arbeit, d.h. der Muskel kontrahiert sich ohne Längenänderung

3 D.h. der Muskel verkürzt sich

4 D.h. der Muskel gibt dynamisch nach

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1 Einleitung 16

Die Zunahme der Kraft durch gezieltes Training beruht auf der Rekrutierung und zu- nehmenden Aktivierung der motorischen Einheiten. Zusätzlich kommt es zu einer Ver- größerung und einer metabolischen Differenzierung der Muskelfasern, ebenso zu einer verstärkten Substrateinlagerung in die Zelle. Die motorischen Endplatten und die Mark- scheiden werden durch das Krafttraining vergrößert und verbessern so die Nervenleit- geschwindigkeit [83].

Die Effekte eines 21-wöchigem Krafttrainings zeigten bei 108 gesunden männlichen Studienteilnehmern eine Verbesserung der Maximalkraft der Beine um 21% [88].

Krafttraining bei Patienten mit Multipler Sklerose

Wie schon erwähnt führt die verminderte körperliche Aktivität der MS-Patienten nicht nur zu einer Abnahme der Ausdauerleistung, sondern auch zu einer Verminderung der Muskelkraft. Durch gezieltes Krafttraining kann die Muskelkraft um 10-75% gesteigert werden [16].

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1 Einleitung 17

1.3 Lebensqualität bei Patienten mit Multipler Sklerose

Die WHO [90] definierte die Lebensqualität als

„individual’s perception of their position in life in the context of the culture and value systems in which they live and in relation to their goals, expectations, standards and concerns. It is a broad ranging con- cept affected in a complex way by the person’s physical health, psychological state, level of independence, social relationships, personal beliefs and their relationship to salient features of their environment.”

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität ist besonders bei chronisch progressiven Er- krankungen wie zum Beispiel Multipler Sklerose relevant [91]. Multiple Sklerose ist assoziiert mit einer reduzierten Lebensqualität. Der Schweregrad der Erkrankung (EDSS), die Krankheitsdauer, Depressionen und Fatigue können für eine reduzierte Lebensquali- tät verantwortlich sein [92]. Die Vorstellung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bezieht sich auf die physische (persönliche Wahrnehmung des körperlichen Zustandes), die psychische (persönliche Wahrnehmung des kognitiven und affektiven Zustandes) und die soziale Dimension (persönliche Wahrnehmung der zwischenmenschlichen Be- ziehungen und der sozialen Rolle im Leben) [93].

In einem Review von Benito-Léon et al. [94] wurden verschiedene Einflüsse der Multip- len Sklerose auf die Lebensqualität herausgestellt. Zum einen beeinträchtigt die Erkran- kung die „normalen“ physiologischen Funktionen in verschiedenen Funktionsbereichen:

motorische und sensorische Beeinträchtigung, Sphinkter-Probleme, sexuelle Dysfunkti- on, kognitive Beeinträchtigungen, Stimmungsstörungen, Psychosen, Mobilität, Fatigue.

Zum anderen wird die Erkrankung meist in jungen Jahren diagnostiziert, was bedeutend die persönliche Entwicklung beeinflussen kann. Weiterhin hat die Erkrankung einen unvorhergesehenen Verlauf, in dem Schübe und zukünftige Behinderungen schwer vo- rauszusehen sind. Dies macht es den Patienten schwierig, Kontrolle über die Krankheit zu behalten. Die begrenzte und nicht kurative Therapie, die auch Risiken mit sich trägt und für einige der Erkrankten wegen der Ungleichheit der Gesundheitsversorgung nicht zugänglich ist, wirkt sich ebenfalls auf die Lebensqualität aus.

(20)

1 Einleitung 18

1.4 Ziele und Fragestellung

In dieser Studie absolvieren die Probanden sowohl ein dreimonatiges Ausdauer- als auch ein dreimonatiges Krafttraining. Ziel ist es, die Effekte auf verschiedene, in erster Linie physiologische Parameter bei Patienten mit Multipler Sklerose darzustellen und zu bewerten. Vorwiegend soll hier auf die Ausdauerkapazität, die Muskelkraft, die neurologischen Symptome, das Fatigue-Syndrom und die Lebensqualität eingegangen werden.

Letztendlich sollen beide Trainingsformen (Ausdauer- und Krafttraining) miteinander verglichen und Einflussfaktoren ermittelt werden, die eine Trainingsgestaltung bei MS- Patienten erleichtern.

Auf diese Weise erhoffen wir uns, optimale Trainingsempfehlungen für MS-Patienten erstellen und ihnen so für eine Langzeittherapie ein effektives und kompatibles Trai- ningsprogramm bieten zu können.

Ziel der vorliegenden Studie war, herauszufinden, inwieweit sich körperliche Leistungs- fähigkeit und Lebensqualität von Patienten mit Multipler Sklerose im Vergleich zu der eines gesunden Kontrollkollektivs unterscheiden. Es sollen insbesondere die Effekte des Ausdauer- und Krafttrainings auf die Leistungsparameter aufgezeigt werden.

(21)

(22)

2 Material und Methoden 20

eine sportmedizinische Leistungsdiagnostik und füllten einen Fragebogen zur Lebens- qualität aus.

Da unser gesundes Kontrollkollektiv keine Kraftmessungen durchgeführt hat, werden für diesen Vergleich Daten aus der Literatur zugezogen.

Für die Werte der unteren Extremität wurde die Studie von Li et al. [95] hinzugezogen (KG 2). Es nahmen 40 gesunde Personen mit einem mittleren Alter von 26,5 Jahren an der Untersuchung teil. Die konzentrischen Messungen (60°/Sekunde) erfolgten mit dem Cybex 6000 Dynamometer. Die Teilnehmer absolvierten 5 Wiederholungen, die dann zu einem Mittelwert berechnet wurden. Die gemessenen Werte liegen im Anhang in der Tabelle 23 vor.

51 gesunde untrainierte Teilnehmer der Studie von Mayer et al. [96] [66] bildeten die Kontrollgruppe 3 (KG 3) für die Kraftwerte der oberen Extremität. Mit dem Lido Acti- ve System (Loredan) erfolgten 5 konzentrische Messungen (60°/Sekunde), die dann gemittelt wurden (siehe Anhang Tabelle 24)

2.1.2 Einschluss

Vor Einschluss in die Studie erfolgten eine ausführliche Anamnese und eine neurologische Voruntersuchung in der Medizinischen Hochschule. Für die Teilnahme an der Stu- die sollten die Patienten das 18. Lebensjahr vollendet haben und einwilligungsfähig sein.

Es wurde eine Mobilität von der Expanded Disability Status Scale (EDSS) unter 6 [97]

vorausgesetzt. Die medikamentöse Behandlung der Patienten hatte bei dem Einschluss keine Bedeutung. Bei einem Schub wurden die Patienten wie gewöhnlich mit einer Ste- roid-Stoß-Therapie behandelt und setzten nach Besserung das Training fort.

2.1.3 Ausschluss

Zu den Ausschlusskriterien gehörten zusätzliche Krankheiten, insbesondere kardiovas- kuläre, orthopädische, endokrine Erkrankungen und Schwangerschaft.

2.1.4 Aufklärungsgespräch und Einwilligung

Die Patienten wurden vor Beginn der Studie über den Ablauf der Trainingsphasen und Untersuchungen aufgeklärt und willigten schriftlich in die Teilnahme an der Studie ein.

2.1.5 Ethikkommission

Die lokale Ethikkommission der Medizinischen Hochschule Hannover genehmigte die Durchführung dieser Studie. (Nr. 3491)

(23)

2.2 Patientenkollektiv

Von den 72 rekrutierten und eingeschlossenen Patienten nahmen 4 aus persönlichen Gründen nach der Aufklärung nicht an der sportmedizinischen Erstuntersuchung und am Training teil. Insgesamt brachen 38 Probanden vor Vollendung des 3. Tests ab. Sie wurden persönlich oder telefonisch kontaktiert und nach dem Beweggrund des Ab- bruchs befragt. Zum einen führten persönliche Gründe (Zeitmangel, neuer Arbeitsplatz;

n=15) zum Abbruch; zum anderen boten 7 Patienten Erkrankungen, die nach den Kri- terien zum Ausschluss führten (Lungenembolie n=2, Myokardinfarkt n=1, Bandschei- benprotusion n=1, schlechter Allgemeinzustand nach Schub und Krankenhausaufent- halt n=3). 16 Patienten nannten keine Gründe für den Studienabbruch. Insgesamt brachen 22 Probanden (32%) die Studie während der Krafttrainingsphase, 12 (18%) wäh- rend der Ausdauertrainingsphase ab.

Zu Beginn der Intervention waren 33 Probanden in Gruppe 1 und 35 in Gruppe 2 eingeteilt. Von den 34 Patienten (47%), die die Studie beendeten, gehörten 16 Patienten zur Gruppe 1 und 18 Patienten zur Gruppe 2 (siehe Abbildung 4).

Tabelle 1 zeigt die Verteilung der Behinderungsgrade unseres Patientenkollektivs. 37 Teilnehmer waren mit einer EDSS-Score (siehe Seite 26) von 0 bis 3 beurteilt worden.

Diese Personen waren also minimal oder gar nicht beeinträchtigt. Für 25 Patienten wurden Werte von 3,5 bis 6 dokumentiert. Diese Personen waren mäßig bis stark in ihren funktionellen Systemen beeinträchtigt. Die Gehfähigkeit war eingeschränkt.

Tabelle 1: EDSS-Verteilung in der Interventionsgruppe EDSS Häufigkeit Prozent

0-3 37 59,7

3,5-6 25 40,3

gesamt 62 100,0

35 Probanden nahmen während des Studienzeitraumes Medikamente ein. Mit Glatira- meracetat und Interferonen wurden jeweils 14 Patienten behandelt. Mit Natalizumab bzw. Anthracenedion wurden weitere 7 Teilnehmer therapiert (Tabelle 26 im Anhang).

(24)

Eingeschlossen und randomisiert

n=36 n=36

n=33 n=35

n=22 n=29

n=16 n=18

Drop out n=3

Gruppe 1 Gruppe 2

t1 n=68

t2 n=51

t3 n=34 Beginn der Intervention

KRAFTTRAININGAUSDAUERTRAINING KRAFTTRAINING

Drop out n=11

Drop out n=6 Drop out n=11

Drop out n=6 Drop out n=1 n=72

AUSDAUERTRAINING

Abbildung 4: Flow Chart der randomisierten Cross-Over Studie

(25)

2.3 Training

Die Patienten trainierten zweimal pro Woche 40 Minuten in der Sporthalle der Medizi- nischen Hochschule Hannover unter Aufsicht und Betreuung der Mitarbeiter des Insti- tuts für Sportmedizin.

Das Training beider Trainingsphasen startete mit einer 20-minütigen Einheit auf dem Fahrradergometer (Ergoline Ergometrics er900, Ergometer Smartbike, Ergometer Mo- tion Cycle 500med) mit einer Pedaldrehzahl von ca. 70 Umdrehungen pro Minute. An- hand der maximal erreichten Leistung bei dem Stufentest in der Eingangsuntersuchung, wählten wir 40% der Maximalleistung als Anfangsleistung, die dann im Laufe der Trai- ningszeit auch gesteigert oder bei Krankheitsausfall erniedrigt werden konnte. Die ers- ten zwei Minuten dienten als Aufwärm- und die letzten beiden Minuten als Abwärm- phase. Danach folgte die zweite 20-minütige Trainingseinheit (Ausdauer- oder Kraft- training) (siehe Abbildung 5).

Während des gesamten Trainings wurden die Patienten telemetrisch überwacht und Herzfrequenz und Blutdruck erfasst und notiert. Die Belastung wurde bei beiden Trai- ningsphasen subjektiv anhand der ebenfalls erhobenen Borg-Skala (Abbildung 27) ge- wählt. Die subjektive Belastung sollte zwischen den Skalenwerten 13 und 14 liegen.

2.3.1 Ausdauertraining

Das Ausdauertraining konnte für die zweiten 20 Minuten an einem der fünf Trainings- geräte fortgesetzt werden.

Die Bewegung auf dem Crosstrainer (Motion Cross 500med) entspricht der physiologischen Geh- beziehungsweise Laufbewegung. Aufgrund der elliptischen Bewegung, die das Gerät vorgibt, stellt sich ein optimierter Bewegungsablauf ein.

Der Stepper (Motion Stair 500med) ist ein frei stehendes Trainingsgerät. Die Bewegung ähnelt dem „Treppensteigen“.

Bei dem Handkurbelergometer (Motion Body 500med) werden die Muskeln des Ober- körpers trainiert.

Auf dem Laufband (h/p/cosmos quasar med) ist die Bewegung vom Gehen bis zum schnellen Laufen möglich. Aufgrund der Wahl der Geschwindigkeit und der Steilheit sind unterschiedliche Belastungsformen zu variieren.

Des Weiteren steht ein Liegendergometer (Motion Relax 500med) zur Verfügung. Bei diesem Gerät kann der Patient in halb liegender Position Rad fahren.

(26)

(27)

2.4 Untersuchung

2.4.1 Sportmedizinische Untersuchung

Die Leistungsdiagnostik auf dem Spiroergometer begann jeweils mit einer Blutdruck- messung und einem 12-Kanal-Ruhe-EKG. Bei unauffälligen Werten erfolgte dann der Stufentest unter Überwachung der Vitalparameter.

Die Belastungsphase startete mit 20 Watt und erhöhte sich jede dritte Minute um 10 Watt. Die Patienten sollten sich unter Kontrolle der Vitalparameter bis zur Erschöpfung maximal belasten. Danach schloss sich eine Erholungsphase von 5 Minuten an.

In jeder Stufe erfolgte die Dokumentation der Herzfrequenz und des Blutdrucks. Die Messung des Laktatwertes, der aus dem kapillären Blut des Ohrläppchens gewonnen wurde, geschah ebenfalls alle 3 Minuten. Außerdem wurde die maximale Sauerstoffauf- nahme (VO_2max) registriert. Nach Beenden des Stufentests erfolgte die Befragung der Probanden nach den Gründen des Abbruchs. Fast alle Patienten sahen den limitieren- den Faktor nicht in der respiratorischen, sondern in der muskulären Ermüdung ihrer Beine. Gründe für einen vorzeitigen Abbruch des Stufentests wären pathologische Ver- änderungen der Vitalparameter und eine starke Zunahme der MS-spezifischen Sympto- me wie Paresen oder Parästhesien.

Die Probanden füllten des Weiteren den SF-36-Fragebogen zur Bestimmung ihrer subjektiven Lebensqualität aus.

Die Maximalkraft der Knieextensoren/-flexoren sowie der Schulterextensoren/- flexoren wurde ebenfalls gemessen. Die Patienten führten 5 Wiederholungen mit jeweils 60 Sekunden Pause durch. Von den durchgeführten Messungen wurde das maximale Drehmoment ermittelt [in Nm]. Um einen einzigen Vergleichswert für die Kraftmes- sungen zu bekommen, wurden die Maximalkraftwerte der Extremitäten rechts und links und die Werte für Extension und Flexion gemittelt und wiederum zu einem Mittelwert berechnet.

Globalscore=[((F_max(Ext rechts)+F_max(Ext links))/2]+

[((F_max(Fl rechts)+F_max(Fl links))/2]/ 2

Isokinetische Kraftmessungen dienen dazu, die vom Muskel erzeugte Kraft objektiv zu messen. Die Isokinetik beschreibt den Bewegungsablauf eines Körpersegmentes unter gleichbleibender Bewegungsgeschwindigkeit, die vor Beginn der Messung festgelegt wird (Winkelgeschwindigkeit 60° pro Sekunde). Alle Messungen wurden mit dem CON- TREX Multi Joint System im Modus konzentrisch/konzentrisch durchgeführt. Die Be- wegungsrichtungen stimmen mit der Richtung der Kraftausübung überein. Die zwei gegenspielenden Muskelgruppen werden alternierend aktiviert, wobei die Belastungshö- he nur von der Aktion des Patienten abhängt [98].

(28)

2.4.2 Neurologische Untersuchung

Zu jedem der drei Testzeitpunkte erfolgte auch eine klinisch neurologische Untersu- chung der Patienten. Es wurde der EDSS-Score bestimmt und der Multiple Sclerosis Functional Composite–Test (MSFC) durchgeführt. Zusätzlich wurden die Fragebögen Modifizierte Fatigue Impact Scale (MFIS), Hamburger Lebensqualitätsfragebogen bei MS (HALEMS) und die SCL-90-R-Symptom Checkliste von Derogatis ausgefüllt.

2.4.2.1 EDSS

Um den krankheitsspezifischen Grad der Behinderung zu beurteilen, wurde von J. F.

Kurtzke der sogenannte Expanded Disability Status Score (EDSS) eingeführt. Er ist der am weitesten verbreitete Score bei der MS und reicht in 0,5er Schritten von 0 bis 10 (Tabelle 66 im Anhang). Die Grade beziehen sich auf eine vollständige neurologische Untersuchung, in der die Beeinträchtigung in verschiedenen funktionellen Systemen bewertet wird: Sehen, Hirnstamm, Pyramidenbahn, Cerebellum, Blase und Mastdarm, zerebrale Funktion und andere. Auf der Basis dieser Untersuchungsergebnisse wird ein Gesamtscore errechnet [97, 99].

2.4.2.2 MSFC

Der MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite) [100] beinhaltet drei Tests, die quantitativ Funktionseinschränkungen dreier klinischer Dimensionen der Multiplen Sklerose messen.

Der erste Test ist der T25W (fastest time to walk 25 feet). Er misst quantitativ die Funk- tionsstörungen der unteren Extremität. Der Patient soll eine Strecke von 7,62 Meter (25 feet) so schnell wie möglich laufen. Die Zeit wird in Sekunden festgehalten.

Der 9-HPT (9 hole peg test) ist die zweite Komponente des MSFC. Es ist eine quantita- tive Messung der Funktion der oberen Extremität. Der Patient soll neun Holzstäbe in vorgebohrte Löcher einer Steckplatte stecken und wieder entfernen. Auch hier wird die Zeit in Sekunden notiert.

Um die kognitive Funktion der Patienten zu messen, wird der PASAT (paced auditory serial addition test) durchgeführt. Er beinhaltet die Verarbeitung auditiver Informatio- nen sowie das Rechenvermögen. Es sollen zwei nacheinander folgende Zahlen, die von einem Tonbandgerät im Abstand von drei Sekunden vorgespielt werden, addiert werden. Der Patient muss jede neue Zahl mit der zuvor errechneten Zahl addieren. Die Anzahl der richtig genannten Ergebnisse, maximal 60, ist das Ergebnis des PASAT.

Um ein Gesamtscore zu berechnen, müssen die Werte der Einzeltests zunächst zu z- Werten, basierend auf einem gepoolten Datensatz, konvertiert werden [100].

z-Wert_Beine=[MW(T25W)–9,5353]/11,4058 z-Wert_Arme=[MW(1/9HPT)–0,0439]/0,0101

z-Wert_Kognition=[PASAT–45,0311]/12,0771 Gesamtscore=(z_Arme–z_Beine+z_Kognition)/3

(29)

Ein größerer z-Wert bzw. ein positiver Gesamtwert bedeutet ein besseres Abschneiden im Test.

(30)

2.5 Fragebögen

2.5.1 SF-36-Fragebogen zum Gesundheitszustand

Der „short-form health survey“ [101] erfasst die gesundheitsbezogende Lebensqualität der Patienten. Er ist nicht krankheitsspezifisch und beinhaltet 36 Fragen, die acht Di- mensionen zugeordnet werden. Aus diesen lassen sich Summenskalen in den Bereichen der physischen und psychischen Gesundheit berechnen.

(1) 1. Dimension: Körperliche Funktionsfähigkeit: Es wird auf das Ausmaß der Einschränkung alltäglicher körperlicher Aktivitäten wie zum Beispiel Gehen o- der Treppensteigen eingegangen.

(2) 2. Dimension: Körperliche Rollenfunktion: Diese Dimension befasst sich mit dem Ausmaß der Beeinträchtigung des körperlichen Gesundheitszustandes auf die Arbeit oder andere Aktivitäten.

(3) 3. Dimension: Körperliche Schmerzen: Es werden die Beeinträchtigungen und das Ausmaß der Schmerzen erfasst.

(4) 4. Dimension: Allgemeine Gesundheitswahrnehmung: Diese Dimension behandelt die individuelle Wahrnehmung der eigenen Gesundheit und die Erwartun- gen, wie etwa die Widerstandsfähigkeit gegenüber Erkrankungen.

(5) 5. Dimension: Vitalität: Mit dieser Dimension wird erfasst, wie sich der Patient fühlt. Ist er beispielsweise eher kraftlos und müde oder voller Energie?

(6) 6. Dimension: Soziale Funktionsfähigkeit: Hier wird auf das Ausmaß der Beein- trächtigung der sozialen Aktivitäten durch den physischen und psychischen Ge- sundheitszustand eingegangen.

(7) 7. Dimension: Emotionale Rollenfunktion: Diese Dimension schließt das Aus- maß der Beeinträchtigung der Aktivitäten durch emotionale Probleme ein.

(8) 8. Dimension: Psychisches Wohlbefinden: Mit dieser Dimension wird die allgemeine psychische Gesundheit erfasst.

Die Auswertung erfolgte durch Addition und Gewichtung der jeweiligen Skalenwerte.

Alle erfassten Skalen werden dann in Werte zwischen 0 und 100 transformiert, wobei 100 den höchsten Level an Energie/Lebensqualität widerspiegelt.

2.5.2 SCL-90-R – Symptom-Checkliste von Derogatis

Die SCL-90-R-Symptom Checkliste von Derogatis [102, 103] erfasst mit 90 Items die empfundene Belastung durch physische und psychische Probleme in den vergangenen sieben Tagen.

Die Patienten geben die Belastung auf einer fünf-stufigen Likertskala („überhaupt nicht“

bis „sehr stark“) an. Die Items können den Bereichen Somatisierung, Zwanghaftigkeit, Unsicherheit im Sozialkontakt, Depressivität, Ängstlichkeit, Aggressivität/Feindseligkeit, phobische Angst, paranoides Denken und Psychotizismus zugeordnet werden.

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Zusätzlich gibt es drei globale Kennwerte, GSI, PSDI und PST, die den Inhalt der Ant- worten widerspiegeln. Der GSI misst die grundsätzliche psychische Belastung, der PSDI misst die Intensität der Antworten, und der PST gibt Auskunft über die Anzahl der Symptome, bei denen eine Belastung vorliegt.

Für jede Skala werden Skalenwerte (SW) berechnet.

SW=Summe der Itemwerte/Anzahl der Items

Die Summe aller Itemwerte wird zu einer Gesamtsumme (GS) zusammengefasst.

GSI=GS/(90-fehlende Daten) PST=Summe der Items>0

PSDI=GS/PST

Eine Abnahme der Kennwerte spricht für eine Abnahme der Belastung.

2.5.3 HALEMS

Der Hamburger Lebensqualitätsfragebogen bei MS (HALEMS oder auch HAQUAMS:

Hamburg Quality of life Questionnaire in Multiple Sclerosis) [69, 101, 104] ist ein In- strument, welches die klinischen Symptome der Multiplen Sklerose und die gesundheitsbezogene Lebensqualität der MS-Patienten erfasst.

Er besteht aus 38 Fragen, von denen 28 die Basis der fünf Subscores bilden, die die Hauptdimensionen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei MS-Patienten widerspiegeln:

(1) Fatigue/ Denken (4 Items)

(2) Beweglichkeit der unteren Extremität (5 Items) (3) Beweglichkeit der oberen Extremität (5 Items) (4) Soziale Funktion (6 Items)

(5) Stimmung (8 Items)

Die Probanden beantworten die Fragen (bis auf Frage 3) anhand einer Likert-Skala (1=

gar nicht bis 5= sehr). Bei der Analyse müssen insgesamt 7 Fragen umgepoolt werden (d.h. 1 wird als 5 gewertet, 5 wird als 1 gewertet), damit bei allen Skalen hohe Werte für eine niedrige Lebensqualität sprechen. Der Gesamtscore entspricht den Mittelwerten der oben genannten Subscores. Ein niedriger Gesamtscore weist auf eine hohe Lebens- qualität hin.

Die zehn zusätzlichen Items, die nicht mit in die Berechnung einbezogen werden, bein- halten sensorische Symptome (2 Items), Kontrolle der Blase/des Darms/Sexualität (2 Items), Hauptsymptome (Multiple Choice: 3 von 12 häufigen MS-Symptomen), aktuelle Veränderung der Gesundheit (1 Item), gestörte Sehkraft (1 Item) und allgemeine Selbst- beurteilung der Behinderung (1 Item).

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2.5.4 MFIS

Die MFIS (Modifizierte Fatigue Impact Scale) [69] beinhaltet 21 Items, ausgewählt vom Fatigue Impact Scale [105]. Es ist eine multidimensionale Skala, die wahrgenommene Veränderungen durch die Fatigue auf die unterschiedlichen Aktivitäten der Patienten ermittelt. Die Items der MFIS können zu einer Gesamtscore addiert werden.

Gesamtscore=Summe aller Rohwerte

Hohe Scores weisen auf eine starke Beeinträchtigung der Patienten durch die Fatigue hin.

Der Gesamtscore kann Werte von 0 bis 84 annehmen. Flachenecker [44] definierte 2002 einen Cut-off-Wert von 38.

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2.6 Statistik

Die statistische Berechnung und die grafische Auswertung erfolgten mit PASW Statis- tics 18.

Vorab wurden sämtliche abhängige Variablen mit Hilfe des Kolmogorow-Smirnow- Tests auf Normalverteilung überprüft.

Die statistischen Vergleiche der Interventionsgruppe mit der Kontrollgruppe erfolgten mit t-Tests (für die parametrischen Daten) bzw. mit Mann-Whitney-U-Tests (für die nicht-parametrischen Daten). Die statistische Überprüfung von Häufigkeitsverteilungen und/oder Verteilungsformen erfolgte anhand des χ2-Tests.

Um Veränderungen in den abhängigen Variablen der Interventionsgruppe über alle Messzeitpunkte aufzeigen zu können wurden diese mittels des Allgemeinen linearen Modells (einfaktorielle Varianzanalysen mit Messwiederholung) analysiert. Als Innersub- jektfaktor wurden die jeweiligen Parameter der Testzeitpunkte t1 bis t3 verwendet, als Zwischensubjektfaktoren wurde die Gruppeneinteilung (Gruppe 1 vs. Gruppe 2) ge- wählt. Zeigte sich der Maulchy-Test auf Sphärizität als signifikant, erfolgte einen Kor- rektur nach Greenhouse-Geisser. Bei dem Vergleich der Haupteffekte wurden die Kon- fidenzintervalle mit der Bonfferoni-Korrektur angepasst.

Um den Einfluss des EDSS-Wertes auf die Testparameter zu ermitteln erfolgte eine Varianzanalyse mit Messwiederholung mit dem zusätzlichen Zwischensubjektfaktoren EDSS. Hierzu wurden die Patienten nochmals in 2 Gruppen mit einem EDSS-Wert von 0-3 und von 3,5-6 eingeteilt.

Die Ergebnisse der deskriptiven Statistik sind als Mittelwert (MW)±Standardabweichung (SD) angegeben.

In der analytischen Statistik galt ein Wert von p≤0,001 als hoch signifikant, p≤0,01 als signifikant und p≤0,05 als mäßig signifikant. Der Wert p<0,1 wurde als Ausdruck eines Trends interpretiert.

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3 Ergebnisse 32

3 Ergebnisse

3.1 Probanden

Von den eingangs untersuchten Probanden beendeten 34 Personen (47%) die Studie.

Von den vorgegebenen 24 Trainingseinheiten pro Ausdauer- beziehungsweise Kraft- trainingsphase wurden insgesamt 89% wahrgenommen. Bei den 8 Patienten, die innerhalb der Trainingszeit einen Schub erlitten, verlängerte sich die jeweilige Trainingsphase, bei einem Probanden wurde die gesamte Phase wiederholt. Die durchschnittliche Dauer der Studie lag mit 281 Tagen ca. 100 Tage über dem geplanten Zeitraum von 6 Mona- ten. In diesem geplanten Zeitraum lagen nur 3 Patienten.

Betrachtet man die Zeitpunkte der schweren MS-Schübe (dies bedeutet, dass Patienten mit dem Training pausieren und die Trainingsphase von neuem beginnen mussten), so zeigte sich ein ausgeglichenes Bild in beiden Trainingsphasen. 4 Patienten bekamen in der Kraftphase einen schweren Schub, 5 Patienten in der Ausdauerphase.

Die Analyse der Studienteilnehmer, die die Studie beendeten, und die, die sie abbrachen, zeigte sowohl bei den anthropometrischen und leistungsdiagnostischen Parametern als auch bei den Scores für Fatigue und gesundheitsbezogene Lebensqualität keine signifikanten Unterschiede. Auch die Zeitpunkte der MS-Schübe und die Einnahme von Me- dikamenten wiesen keine statistischen Signifikanzen auf (Tabelle 26 bis Tabelle 31 im Anhang).