Archiv "Antidepressive Pharmakotherapie in der Geriatrie" (24.07.1992)

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DEUTSCHES

ÄRZTEBLATT

DIE ÜBERSICHT

Bei der Behandlung der im Alter häufig vorkommenden depressiven Krankheitsbilder setzt die Entscheidung zur Pharmakotherapie eine sorgfältige diagnostische Abklärung zur Indikationsstellung voraus.

Wenn die therapieentscheidende Zielsymptomatik vorliegt, kann ein systematischer Algorithmus bei der Auswahl der spezifischen Behand- lung helfen. Das Auftreten unerwünschter Arzneimittelnebenwirkungen und die Remissionswahrscheinlichkeit sind die entscheidenden Fak- toren für eine rationale Pharmakotherapie depressiver Erkrankungen.

Ole J. Thienhaus

D

^a depressive Krankheits- bilder bei alten Menschen eine noch größere Präva- lenz als in jüngeren Pa- tienten aufweisen (1), werden Ner- venärzte und nicht-psychiatrische Kollegen häufig mit der Notwen- digkeit konfrontiert, adäquate Be- handlungsstrategien für sogenannte Altersdepressionen zu entwickeln und zu implementieren. Der Begriff

„Altersdepression" ist im übrigen mißverständlich, da er zu suggerie- ren scheint, daß sich die depressive Erkrankung im gealterten Menschen dem Wesen nach von der im jünge- ren unterscheide. Gegenwärtig ak- zeptierte pathogenetische Modelle der Depression stützen eine solche Abgrenzung nicht, so daß wir es vor- ziehen, von depressiven Erkrankun- gen in alten Patienten zu sprechen.

Das Verschreiben von antide- pressiven Medikamenten ist weit verbreitet, und zwar ganz besonders für geriatrische Patienten. In der Tat zeigen Thymoleptika auch exzellente Wirksamkeit und Verträglichkeit in dieser Population. Eine rationale antidepressive Pharmakotherapie setzt jedoch unbedingt die vorherige diagnostische Abklärung voraus und erfordert des weiteren genaues Über- wachen („monitoring") der Behand- lung und algorithmisches Vorauspla- nen für Alternativstrategien. Wenn

diese Caveats beachtet werden, ist die ambulante Antidepressivabe- handlung nicht nur möglich, sondern oft auch erstrebenswert.

Diagnostische Primärklärung

Hier geht es um Indikation und Kontraindikation. Zur Indikation sollte das Augenmerk weniger auf die präzise ICD-9-Diagnose gerichtet sein als auf spezifische Zielsymptome („target symptoms") und relevante anamnestische Daten, die prädiktiv für eine erfolgreiche Antidepressiva- behandlung sprechen. Diese Fakto- ren sind in Tabelle 1 aufgeführt. Je mehr dieser Prädiktoren vorhanden sind, desto größer wird die Wahr- scheinlichkeit sein, daß Pharmako- therapie erfolgreich sein wird und den Remissionsquoten der neueren Studi- en von etwa 80 Prozent nahekommt Der Imperativ, in solchen Fällen antidepressiv zu medizieren, kann so stark sein, daß bei Vorliegen relativer Kon- traindikationen stationäre Kranken- hauseinweisung angezeigt sein kann, um die Einstellung auf ein Thymolep- tikum zu ermöglichen.

Gerontopsychiatrische Abteilung der Universitätsklinik der University of Cincinnati, Ohio, USA

Wenn andererseits keines der Prädiktorsymptome zu verzeichnen ist, oder nur wenige nur schwach ausgeprägt sind, sollte von antide- pressiver Pharmakotherapie eher Abstand genommen werden. Es ist wichtig zu vermeiden, daß man zum Beispiel situationsgebundene Ver- stimmungen vorschnell pharmakologisch zu beheben sucht. Möglicher- weise braucht der Patient eher eine fokal-analytische, stützende oder be- ratende psychotherapeutische Inter- vention. Andererseits kommt es vor, daß depressive Syndrome sekundär organisch auftreten, zum Beispiel als Folgeerscheinung blutdrucksenken- der Medikamente wie Alphamethyl- dopa oder Reserpin, die bei älteren Patienten oft verschrieben werden.

In einem solchen Fall besteht die Therapie der Wahl natürlich darin, das ursächliche Agens, soweit nur möglich, auszuschalten, statt sympto- matisch antidepressiv zu behandeln.

Antidepressive Pharmakostrategie

• Zyklische Antidepressiva:

Wenn die diagnostische Abklä- rung ergibt, daß eine antidepressive Pharmakotherapie in der Tat indi- ziert ist, stellt sich die Frage einer ra- tionalen pharmakologischen Strate- gie. Abbildung 1 umreißt einen Algo- rithmus, der die relevanten Faktoren zusammenfaßt. Zyklische Antide- pressiva, insbesondere die klassi- schen Trizyklika, stellen die Medika- tion erster Wahl dar (vergleiche Ta- belle 2). Es ist nicht erwiesen, daß unter den zahlreichen Vertretern dieser Klasse irgendein Präparat den anderen in seiner thymoleptischen Wirksamkeit signifikant überlegen ist. Die Unterscheidung in trizykli-

Antidepressive

Pharmakotherapie in der Geriatrie

A1-2550 (46) Dt. Ärztebl. 89, Heft 30, 24. Juli 1992

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ein

Keine antidepressive Pharmakotherapie Target-

Symptomatik

MA01

I Refraktär I

Remission I

ja

Elektrokrampf- therapie"

I

Refraktär

Refraktär 14

Serotonin Reuptake Blocker

I

Refraktärl

Remission

I

Remission I nein

Antidepressivum >

+ Schlafentzug n

Antidepressivum plus Lithium nein kontraindiziert?

Antidepressivum ›.

plus Lithium Sero onin

Reuptake Blocker kontraindiziert?

MAO-1-lemmer kontraindiziert?

Remission I Zyklische

Antidepressiva kontraindiziert?

Zyklisches Antidepressivum

sche und tetrazyklische Präparate ist differentialtherapeutisch belanglos.

Psychomotorische Begleitsym- ptomatik depressiver Erkrankungen (Unruhezustände, Antriebsverlust) und Schlafstörungen sind Epiphäno- mene der Depression und verschwin- den im Rahmen der Remission der Grunderkrankung. Aus diesem Grunde hat sich auch die Differen- zierung in eher antriebssteigernde Zyklika einerseits und eher dämp- fende andererseits als praktisch weniger bedeutsam herausgestellt als ursprünglich vermutet. Entschei- dend ist vielmehr die Frage des Ne- benwirkungsprofils. Im allgemeinen ist das Nebenwirkungsspektrum übersichtlicher bei den sekundären Aminen (zum Beispiel Nortriptylin, Desimipramin) als bei den tertiären Verbindungen (zum Beispiel Ami- triptylin, Imipramin), die in der Le- ber zu den sekundären Aminen ab- gebaut werden, so daß beide phar- makodynamisch aktiven Formen in Blut und Liquor nachweisbar sind.

Tabelle 3 faßt die Nebenwirkungen, die in der Arbeit mit geriatrischen Patienten von besonderer Bedeu- tung sind, zusammen. Orthostatische Blutdruckdysregulation und Überlei- tungsstörungen im EKG (Schenkel- blocks, höhergradige AV-Blocks) sind unserer Erfahrung nach die häufigsten Gründe, weshalb zyklische Antidepressiva bei alten Patien- ten kontraindiziert sein können. Ei- ne der dramatischsten Arzneimittel- nebenwirkungen, die bei der Ver- schreibung zyklischer Antidepressiva in älteren Patienten beobachtet werden kann, ist das iatrogene Delir.

Pathogenetisch wird es als Extrem- form der anticholinerg induzierten

Abbildung 1: Algo- rithmische Zusam- menfassung rationa- ler Antidepressiva- therapie in der Ge- riatrie. *Die einzige absolute Kontraindi- kation zur Elektro- krampftherapie ist eine intrakranielle Raumforderung.

Verwirrtheitszustände verstanden.

Patienten mit vorbestehender korti- kaler cholinerger Insuffizienz, vor allem im Falle der Alzheimerschen Demenz, erscheinen daher besonders gefährdet.

Wenn zyklische Antidepressiva toleriert werden, kommt es darauf an, ausreichend zu dosieren. Ameri- kanische Autoren haben wiederholt

darauf hingewiesen, daß die ur- sprünglichen, enttäuschenden Re- missionsraten von nur 60 bis 70 Pro- zent darauf zurückzuführen sind, daß unterdosiert und nicht lange genug behandelt wurde (2). Es scheint, daß geriatrische Patienten ähnliche Plasmaspiegel wie jüngere Patienten brauchen (3). Die perorale Dosie- rung kann dabei infolge der höheren Halbwertszeit in älteren Individuen eher einschleichend und mit etwas geringeren Enddosen erfolgen (4).

Eine entscheidende Hilfe bei der Dosiseinstellung haben die jetzt seit einigen Jahren verfügbaren Plas- maspiegel gebracht. Hierbei ist zu betonen, daß „therapeutische Plas- maspiegel" als hinreichend gesicher- te Richtlinien nur für drei Antide- pressiva vorliegen. Nortriptylin hat einen recht solide nachgewiesenen Bereich von 50 bis 150 ng/ml, in dem es therapeutisch maximal wirksam ist („therapeutic window"), das heißt Tabelle 1: Prädiktoren für positiven Antidepressivarespons

• regelmäßiges morgendliches Stimmungstief

• Vitalstörungen: Schlafstörungen (besonders: Durchschlaf- störungen und zu frühes Erwachen)

Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust Libidoverlust

• Antriebsarmut und Motivationsverlust

• anamnestisch volle Remissionen

• keine gleichzeitige Persönlichkeitsstörung

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Tetrazyklika Maprotilin Mianserin

Ludiomil®

Tolvin®

Thombran®

Fluctin®

Neuere Antidepressiva Trazodon

Fluoxetin

Tabelle 2: Beispiele häufig verschriebener Antidepressiva, generi- sche Bezeichnungen und Handelsnamen

Gen erikum Handelsname Dosierung

Trizyklika: Tertiäre Amine Imipramin

Amitriptylin Doxepin Trimipramin Clomipramin

Tofranil®

Saroten®

Sinquan®

Surmontil®

Anafranil®

25-150 mg/d 25-150 mg/d 50-200 mg/d 50-100 mg/d 50-150 mg/d Trizyklika: Sekundäre Amine

Desimipramin Nortriptylin Protriptylin

Pertofran Nortrilen®

Maximed®

50-150 mg/d 25-100 mg/d 15-40 mg/d

Monaminoxidasehemmer

Tranylcypromin Jatrosom®

Konzentrationen sowohl darunter als auch darüber sind weniger wirksam als Plasmaspiegel innerhalb dieser Grenzwerte. Desimipramin scheint eine signifikant höhere Wirk- samkeit zu haben, sobald Plasma- spiegel 150 ng/ml übersteigen. Ober- halb von 300 ng/ml nimmt dann aller- dings die Inzidenz von Nebenwir- kungen erheblich zu Ähnliches gilt für Desimipramins „Muttersub- stanz" Imipramin, bei dem immer Imipramin- und Desimipraminspie- gel kombiniert werden. Die Verfüg- barkeit von Plasmaspiegeln als Do- sierhilfe und die relativ geringere Häufigkeit zweier spezifischer Ne- benwirkungen haben Nortriptylin und Desimipramin zu einer gewissen Vorrangstellung unter den zyklischen Antidepressiva in der geriatrischen Praxis verholfen: Desimipra- min hat unter allen Zyklika die geringsten anticholinergen (5), Nor- triptylin die geringsten orthostati- schen Erscheinungen (6).

• Monaminoxidasehemmer:

Monaminoxidasehemmer (MAOI) haben in jüngster Zeit in den USA eine gewisse Renaissance erlebt.

Auch in Deutschland könnte die Einführung reversibler MAOIs das Interesse an dieser Klasse von Thy- moleptika wieder vergrößern. In der Gerontopsychiatrie stellt sich die In- dikation gelegentlich als eine Medi- kation zweiter Wahl, wenn nämlich Trizyklika kontraindiziert sind, vor allem wenn die anticholinergen Ei- genschaften der Trizyklika proble- matisch sind, zum Beispiel in Patien- ten mit erheblicher Prostatahyper- plasie. In unserer Erfahrung ist jedoch die klinische Brauchbarkeit bei diesen Patienten erheblich gemin- dert wegen der Blutdruckregula- tionsstörungen, die unter MAOI- Therapie allzu häufig auftreten. Die katastrophalen hypertonen Krisen, die bei Diätverstößen zu verzeichnen sind, stellen dabei nicht das einzige Problem dar. Die Gefahr der ortho- statischen Hypotonie existiert ähn- lich wie bei zyklischen Verbindungen

(Tabelle 4), während anticholinerge Nebenwirkungen äußerst selten auftreten. Die empfohlene tägliche Do- sis des einzigen gegenwärtig verfüg- baren MAOIs (Tranylcypromin) bei

älteren Patienten liegt zwischen 10 und 40 mg.

• Serotonin Reuptake Blocker:

Fluoxetin, das erst kürzlich in Deutschland unter dem Namen Fluctin® eingeführt worden ist, ist in Amerika in weniger als drei Jahren zum meistverschriebenen Antide- pressivum avanciert. Es kommt in nur einer Dosiergröße (20 mg), hat eine Halbwertszeit, die es erlaubt, einmal am Tag eine Pille zu verschreiben, die dann den ganzen Tag vorhält (bei alten Patienten empfeh- len wir gelegentlich, nur jeden zwei- ten Tag eine Tablette zu verschreiben), und hat keine der Nebenwir- kungen, die Trizyklika und MAOIs für geriatrische Patienten oft so schwer verträglich machen (verglei- che Tabelle 5). Vor allem aber ist bis- her noch kein erfolgreicher Suizid infolge von Fluoxetinüberdosierung beschrieben worden, während alle herkömmlichen Thymoleptika von den ohnehin hochgefährdeten Pa- tienten zur Selbsttötung benutzt worden sind. Unter den Nebenwir-

kungen sind Schlaflosigkeit, Nausea und gelegentliche Unruhezustände zu nennen.

Trazodon ist ein schon länger eingeführtes „neues" Antidepressi- vum mit spezifischer Wirkung auf den neuronalen Reuptake von Sero- tonin. Es ist durch sehr geringe anticholinerge und orthostatische Ne- benwirkungen ausgezeichnet, hat aber in therapeutischer Dosierung (50 bis 250 mg pro Tag) stark sedie- rende Wirkung. Bei Männern ist gelegentlich Priapismus beschrieben worden. Wegen relativ kurzer Halb- wertszeit muß Trazodon wenigstens zweimal täglich genommen werden.

Die typischen Nebenwirkungsprofile der beiden angesprochenen Seroto- nin-Reuptake-Blocker sind in Ta- belle 5 zusammengefaßt.

„Refraktäre" Depression

Ob nun ein zyklisches Antide- pressivum, ein MAOI oder ein spezifischer Serotonin-Reuptake-Blocker verschrieben wurde, die Frage stellt Dt. Ärztebl. 89, Heft 30,24. Juli 1992 (49) A1-2553

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sich gelegentlich, wie man bei refrak- tärem Verlauf verfahren soll. Zu- nächst einmal sollte man sich verge- wissern, daß in der Tat der Patient refraktär ist, das heißt man stelle sich die Frage, ob der Patient lange genug und ausreichend dosiert behandelt worden ist. Zur Dosisbewer- tung ziehe man, soweit verfügbar, Plasmaspiegel heran. Mindestens sechs bis acht Wochen sind im allgemeinen erforderlich zur abschließen- den Beurteilung, ob ein Antidepres- sivum wirksam ist oder nicht.

Ist ein Patient in der Tat refrak- tär, kann man auf ein pharmakologisch anderes Präparat umstellen (bei MAOIs muß dabei ein mehrwö- chiges Latenzintervall beachtet werden). Nach unserer Erfahrung ist der praktisch vielversprechendere Schritt die Lithiumaugmentierung.

Hierbei bleibt man bei dem ur- sprünglich gewählten Thymolepti- kum, aber ergänzt es mit niedrig do- siertem Lithium, zum Beispiel 150 oder 300 mg zweimal täglich. Da Li- thiumspiegel fast ausschließlich von der Nierenfunktion abhängen, müs- sen vor Antritt der Behandlung klinische Parameter der glomerulären Filtrationsrate (Serumkreatinin und -harnstoff oder, wenn möglich, Clearance-Werte) bekannt sein. Au- ßerdem muß bei der Dosierung der Einfluß der bei älteren Patienten häufig bestehenden gleichzeitigen Diuretikamedikation auf die renale Funktion beachtet werden.

Nach Beginn der Lithiumaug- mentierung tritt innerhalb von acht bis zehn Tagen eine klinisch relevante Stimmungsbesserung ein, wenn dieses Verfahren wirkt (7). Damit ist man nicht gezwungen, wiederum vie- le Wochen lang abzuwarten, ob die Intervention erfolgreich ist oder nicht.

Eine weitere Alternative, die sich bei Versagen rein pharmakologischen Vorgehens anbietet, besteht in der Kombination eines Antide- pressivums mit selektiver Schlafent- zugstherapie. Verschiedene Schlaf- entzugsprotokolle sind gebräuchlich, zum Beispiel eine durchwachte Nacht pro Woche auf bis zu vierzehn Wochen, oder Teilschlafentzug in häufigerer Frequenz über weniger lange Zeitabschnitte. Der entschei-

Tabelle 3: Typische Neben- wirkungen zyklischer Antide- pressiva

• Orthostatische Hypotonie

• Sedierung

• Kardiale Uberleitungs- störungen

• Anticholinerge Wirkungen:

- Intraokuläre Druck- erhöhung

- Miktionsstörungen - Obstipation - Trockener Mund - Impotenz

- Verwirrtheitszustände - Delir

Tabelle 4: Typische Neben- wirkungen von MAO-

Hemmern

• Orthostatische Hypotonie

• Hypertone Krise nach Diätfehlern

Tabelle 5: Typische Neben- wirkungen von Serotonin- Reuptake-Blockern

• Trazodon: - Sedierung - Orthostatische

Hypotonie - Kardiale Über-

leitungsstörun- gen

- Priapismus

• Fluoxetin: - Agitiertheit - Nausea

dende therapeutische Effekt scheint eine Funktion des REM-Schlafent- zugs zu sein (8).

Erst wenn die vorgenannten Schritte, das heißt ein Antidepressi- vum erster Wahl, gegebenenfalls ein Antidepressivum zweiter Wahl, Li- thiumaugmentierung und die Kom- bination von Antidepressivum und Schlafentzug nicht zur Remission ge- führt haben, steht Elektrokrampf- therapie als Alternative zur Debatte.

Schlußfolgerung

Thymoleptische Pharmakothe- rapie hat ihren Platz in der ambulan- ten Behandlung depressiver geriatri- scher Patienten, solange der behan- delnde Arzt beachtet, daß die Ent- scheidung, pharmakologisch zu in- tervenieren erst einmal die strikte Indikationsstellung zur Pharmako- therapie und dann die spezifische In- dikation einer Klasse thymoleptischer Medikamente erfordert. Die folgen- den Schritte der Verlaufsbeurteilung und Behandlung refraktärer Zustän- de lassen sich rational dann durch Anwendung eines einfachen Algo- rithmus angehen.

Dt. Ärztebl. 89 (1992) A1 -2550-2554 [Heft 30]

Literatur:

1. Blazer, D.; Hughes, D. C.; George, L. K.: The epidemiology of depression in an elderly community population. The Gerontologist (1987) 281-287

2. Brotman, A. W.; Falk, W. E.; Gelenberg, A. J.: Pharmacologic treatment of acute depressive subtypes. In Meltzer, H. Y. (Hrsg.):

Psychopharmacology: The Third Generation of progress. New York, Raven Press (1987) 1031-1040

3. Nelson, J. C.; Jattow, P. I.; Mazure, C.: Des- ipramine plasma levels and response in elderly melancholic patients, J. Clin. Psyehophar- macol. 5 (1985) 217-219

4. Watanebe, M.; Davis, J. M.: Overview: phar- macotherapeutic considerations in the elderly psychiatric patient. Psychiatr. Ann. 20 (1990) 423-432

5. Snyder, S. H.; Yamamura, H. I.: Antidepres- sants and the muscarinic acetylcholine recep- tor. Arch. Gen. Psychiatry 34 (1977) 236-239 6. Roose, S. P.; Glassman, A. H.; Siris, S. G. et al.: Comparison of imipramineand nortripty- line-induced orthostatic hypotension: a meaningful difference. J. Clin. Psychophar- macol. 1 (1981) 316-319

7. Heninger, G. R. et al.: Lithium carbonate augmentation of antidepressant treatment:

an effective prescription for treatment-re- fractory depression. Arch. Gen. Psychiatry 40 (1983) 1335-1342

8. Vogel, G. W. et al.: Improvement of depression by REM sleep deprivation: new findings and a theory. Arch. Gen. Psychiatry 37 (1980) 247-253

Anschrift des Verfassers:

Dr. med. Ole J. Thienhaus Associate Professor of Psychiatry College of Medicine

Department of Psychiatry University of Cincinnati Medical Center

231 Bethesda Avenue

Cincinnati, Ohio 45267-0559/USA A1-2554 (50) Dt. Ärztebl. 89, Heft 30, 24. Juli 1992