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Diagnostik und Therapie früher und fortgeschrittener Mammakarzinome
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Lokoregionäres Rezidiv
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Lokoregionäres Rezidiv
§ Versionen 2002–2020:
Audretsch / Bauerfeind / Brunnert / Budach / Costa / Dall / Fehm / Fersis / Friedrich / Harbeck /
Gerber / Göhring / Hanf / Kühn/ Lisboa / Lux / Maass / Mundhenke / Rezai / Simon / Solbach/ Solomayer / Souchon / Thomssen / Wenz / Wöckel/
§ Version 2021:
Blohmer / Ditsch
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Loco-regional Recurrence Incidence and Prognosis
Localization 10-y. incidence (%) 5-y. Overall Survival (%) Ipsilateral recurrence
1(post BEO + irradition) 10 (2–20) 65 (45–79) Chest wall
1(post mastectomy) 4 (2–20) 50 (24–78)
As above plus supraclavicular fossa
2Axilla: 34% 49% (3-y. OS)
After ALND
11 (0.1–8) 55 (31–77)
After SLNE
41 93%
Multiple localizations
216 (8–19) 21 (18–23)
1
Haffty et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21(2):293-298, 1991;
2
Reddy JP. Int J Radiat Oncol Biol Phys 80(5):1453-7, 201;
3
Karabali-Dalamaga S et al. Br Med J 2(6139):730-733,1978;
4
Andersson Y, et al. Br J Surg 99(2):226-31,2012
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Lokoregionäres Rezidiv Staging
Oxford
LoE GR AGO
Untersuchung vor Behandlung
§ Histologische Sicherung 5 D ++
§ Re-Evaluierung von ER, PR, HER2 3b B ++
§ Komplettes Re-Staging 5 D ++
§ „Liquid biopsy“ 5 D -
§
18F-FDG PET-CT 2b B -
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Frühes Mammakarzinom (M0) - eBC Prognosefaktoren I
Oxford
Faktor LoE GR AGO
§ Tumorgröße - pT 1a A ++
§ Lymphknotenstatus - pN 1a A ++
§ Histologischer Typ (muzinös, tubulär etc.) 2b B ++
§ Grading (Elston & Ellis) – G 2a B ++
§ Alter 2a B ++
§ Histologisch nachgewiesener Einbruch in
Lymph- und/oder Blutgefäße (L1, V1) 1b B ++
§ pCR nach NACT* bei (Lum B-like, HER2+, TN) 1a A ++
§ Erhöhtes Rezidivrisiko bei initial invasiv
lobulärem Typ, cT3/4, N+ 2a B +/-
§ Übergewicht (BMI > 30 kg/m²) 1b B +
§ Resektionsstatus – R0 / R1 1a A +
* NACT = Neoadjuvante Chemotherapie
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Frühes Mammakarzinom (M0) – eBC Prognosefaktoren II
Oxford
Faktor LoE GR AGO
§ ER / PR 2a B ++
§ HER2 (IHC, ISH) 2b B ++
§ ER / PR / HER2 / Ki-67 zur Abschätzung
des molekularen Typs 2b B ++
§ uPA / PAI-1 (Femtelle® ELISA) in N0 1a A +
§ Proliferationsmarker
§ Ki-67 vor, während oder nach der
Behandlung 1a B +
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§ ER/PR: concordance central vs local is high (97%; Plan B, SABCS 2014)
§ Grade: concordance central vs local is 68% (PlanB, JCO 2016)
§ HER2: frequency of false-positive test results 6% (ASCO /CAP JCO 2013)
§ Impact of routine pathologic review in N0 BC: 20% changes: grade 40%, LVI 26%, N 15%, margin 12% (JCO 2012)
§ pN0 from MIRROR study: pN0 was upstaged in 22%, in central pathology review (Ann Oncol 2012)
§ Ki-67:
§ Inter- and intraobserver variability in measurement of Ki-67 is high (J Nat.
Cancer Institute 2011)
§ High reproducibility for low and high Ki67 levels (J Pathol 2002)
§ Standardized methodology improves analytical validity (JNCI 2020)
Reproducibility – Quality assurance is key for
clinical decision making
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Wang et al, Surg Oncol. 2013 Dec;22(4):247-55.
n = 15312 BC-patients, 22 studies, Hazard-ratios
BCT vs. ME
ILRR 0.75 (0.65–0.87) DM 0.68 (0.60–0.76)
TNBC-subtype vs. other subtype ILRR 1.88 (1.58–2.22)
DM 2.12 (1.72–2.62)
TNBC-subtype vs. HER2-subtype
ILRR 0.69 (0.53–0.91)
DM n.s.
ILRR: ipsilateral locoregional recurrence DM: distant metastasis
TNBC: triple negative breast cancer BCT: breast conserving therapy ME: mastectomy
Metaanalysis:
TNBC and Local Recurrence
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Risk factors for loco-regional recurrence after mastectomy
Karlsson et al. Ann Oncol 23:2852-8, 2012 IBCSG-study, 13 randomised studies; n = 8106 pts Risk factors for 10 years cumulative incidence
à 15% chest wall age < 40; ≥ 4 pos. lymph nodes, 0-7 pos. lymph nodes à 10% supraclavicular ≥ 4 pos. lymph nodes
à 5% local rrecurrence axilla age < 40; tumor size unknown, 0-7 neg. lymph nodes
Peng G et al. Biosci Reports 39 (9), 2019
metaanalysis, 20 publications, n = 11.244 pts, pT1-2 pN0 post mastectomy Local recurrence risk
à age HR 1,77 (p=0,001)
à L1/V1 HR 2,23 (p<0,001)
à Grading HR 1,66 (p<0,001)
à Her2-status HR 1,65 (p<0,027)
à menopausal status HR 1,36 (p=0,015)
à Resection margins HR 2,56 (p=0,014)
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Frühes Mammakarzinom (M0) – eBC Prognosefaktoren III
Faktor LoE GR AGO
§ Genexpressionsprofile (GEP; Multigene Assays, Gensignaturen)
§ MammaPrint® (N0-1) 1b A +*
§ Oncotype DX® (N0-1, HR+, HER2-) 1b A +*
§ EndoPredict® (N0-1, HR+, HER2-) 2b B +*
§ Prosigna® (N0-1, HR+, HER2-) 2b B +*
§ Breast Cancer Index® (N0-1, HR+ HER2-)** 2b B +/-*
§ PREDICT® Algorithmus (https://breast.predict.nhs.uk/) 1b A +
§ Klinisch-pathologischer Score für inv. lobuläres Mammakarzinom
(Nodalstatus, Tumorgröße, Lymphgefäßinvasion LVI) 2b B +/-
§ CTS5 Clinical Treatment Score** 2b B +
§ CPS-EG Score 2b B +
* Sollten nur im Kontext der klinisch-pathologischen Faktoren (Tumorgröße, Nodalbefall, Grading, Ki-67, ER, PR, HER2) eingesetzt werden
** Abschätzung des Spätrezidiv-Risikos
Oxford
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Frühes Mammakarzinom (M0) – eBC Prognosefaktoren IV
Faktor LoE GR AGO
§ Disseminierte Tumorzellen (DTC, im Knochenmark) 1a A +/-
§ Zirkulierende Tumorzellen (CTC, im Blut, Cell Search®)
$1b A +/-
§ CTC vor NACT (in Bezug auf OS, DDFS, LRFI) 1b B +/-
§ Therapieentscheidungen basierend auf CTC-Phänotypen 3a C -
§ Cell-free DNA (cfDNA, im Blut, für DFS, PFS, OS) 2b
aB +/-
$
Validierte klinische Daten nur verfügbar für diesen Assay
Oxford
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Risikofaktoren für ein nochmaliges Rezidiv
LoE GR AGO
§ Tumorgröße 2a B
§ Multifokalität 2a B
§ Lokalisation 2b B
§ Negativer Progesteronrezeptor 3b B
§ Hohes Grading 3b C
§ Verzicht auf Radiotherapie beim ersten Rezidiv 3b C
§ Verzicht auf Chemotherapie beim ersten Rezidiv 3b C
Risikofaktoren für Metastasen / Überleben
§ Frühes (<2–3 J.) vs. spätes Rezidiv 2b B
§ LVSI / Grad / ER-negative /-positive Resektionsränder
(falls > 2 Faktoren positiv) 3b B
Prädiktive Faktoren für therapeutische Erwägungen
§ HER2 2b B ++
§ ER und PR 2b B ++
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Panet-Raymond V et al. Cancer 117:2035, 2011
n = 6020 pts., retrospective cohort-study
pT1/2, N0 tumors, breast conserving treatment 269 ipsilateral breast tumor recurrences (IBTR) Multivariate analysis:
TTR < 48 months LVSI (of the LRR) ER negative LR-tumor high grade
close margins of recurrent tumor
→ if ≥ 2 factors positive ⇒ worse OS
Clinicopathological Factors of the Recurrent Tumor to Predict
Outcome in Patients with Ipsilateral Breast Tumor Recurrence
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Ipsilaterales Rezidiv nach BET – Operative Therapie
Oxford
LoE GR AGO
§ Mastektomie (Ziel: R0) 3b B ++
§ Re-Brusterhaltende Operation mit R0-Resektion +
Partialbrustbestrahlung* 2b B +
§ Re-Brusterhaltende Operation mit R0-Resektion 2b B +/-
§ Axilläre Intervention nach primärer Axilla-
dissektion falls cN0 4 C -
§ SLNE nach prim. SLNE falls cN0** 2a B -
§ Palliative Operation in der M1-Situation
(z.B. Schmerz, Ulzeration, psychosoziale Indikation) 5 D +
* Nach Vorstellung im Tumorboard
** Wenn der Wächterlymphknoten nicht aufgefunden werden kann, sollte keine axilläre Dissektion durchgeführt
werden, auch eine operative Intervention außerhalb der ipsilateralen Axilla wird nicht empfohlen.
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Mastectomy vs. BCS + partial breast irradiation
Hannoun-Levi et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2020
- 1327 pts. from 7 European countries with first local recurrence 01/1995 - 06/2017 - ME vs. BCS + Brachytherapy
- Propensity Score matched control (1:1): clinical and histopathological factors - Primary endpoint: 5-y OS; secondary endpoints: e.g. 5-y-DFS, complications - Median follow-up 75.4 months
- No differences in 5-y OS and sec. Endpoints: 5-y -OS: 88 vs. 87%
cumulative incidence 2. recurrence: 2.3 vs. 2.8%
- 5-y incidence of mastectomy after 1. recurrence 3.1%
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Thoraxwandrezidiv nach Mastektomie Axilläres Rezidiv – Operative Therapie
Oxford
LoE GR AGO
§ Kurative Situation: R0-Resektion (auch mit tieferen Thoraxwandanteilen in ausgewählten Fällen: HR- pos., primär N-)
2b A ++
§ Palliative Situation: Resektion tieferer
Thoraxwandanteile 5 D +/-
§ Palliative Operation bei M1-Situation
(z.B. Schmerz, Ulzeration, psychosozial) 5 D +
§ SLNE nach früherem SLNE bei cN0* 3b B -
* Wenn der Wächterlymphknoten nicht aufgefunden werden kann, sollte keine axilläre Dissektion durchgeführt
werden, auch eine operative Intervention außerhalb der ipsilateralen Axilla wird nicht empfohlen.
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Lokoregionäres Rezidiv und
R0-Resektion – Systemische Therapie
Oxford
LoE GR AGO
§ Nach histopathologischer Re-Evaluation des Rezidivtumors (ER, PR, HER2)
§ Endokrine Therapie bei hormonrezeptorpositiven
Tumoren 2b B ++
§ Chemotherapie (ggfs. präoperativ) 2b B +
§ Bei HER2-überexprimierenden Tumoren
Chemotherapie und HER2-zielgerichtete Therapie 5 D +
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§ CALOR Trial update
n = 163 (2003–2010), median follow-up of 4.9 years, all R0 resection 5-y DFS: 69% (95% CI 56–79) with chemotherapy
vs. 57% (44–67) without chemotherapy (hazard ratio 0.59 [95% CI 0.35–0.99]; p = 0.046): 24 (28%) patients vs. 34 (44%).
Adjuvant chemotherapy was significantly more effective in ER negative disease (p interaction = 0.046).
Multivariate analysis: predictors of survival
chemotherapy for primary cancer (HR 3.55, p = 0.03) interval from primary surgery (HR 0.87, p = 0.05)
Locoregional recurrence Chemotherapy
Wapnir IL et al. Annals of Surgical Oncology, February 2017, Volume 24, Issue 2, pp 398–406
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§ CALOR Trial update
Loco-regional Recurrence Chemotherapy
Wapnir IL et al. Annals of Surgical Oncology, February 2017, Volume 24, Issue 2, pp 398–406
ER-positive ER-negative
Endpoint CT No-CT HR (95%CI) CT No-CT HR (95%CI)
10-yr DFS 50% 59% 1.07 (0.57 – 2.00) 70% 34% 0.29 (0.13 – 0.67)
Interaction P-Value =0.013
10-yr OS 76% 66% 0.70 (0.32 – 1.55) 73% 53% 0.48 (0.19 – 1.20)
Interaction P-value =0.53
10-yr BCFI 58% 62% 0.94 (0.47 – 1.85) 70% 34% 0.29 (0.13 – 0.67)
Interaction P-value = 0.034
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Lokoregionäres Rezidiv (R1-Resektion/Inoperabilität) – Systemische Therapie
Oxford
LoE GR AGO
Nach histopathologischer Re-Evaluation des Rezidivtumors (ER, PR, HER2)
§ Endokrin-basierte Therapie bei hormonrezeptorpositiven
Tumoren analog fernmetastasierter Situation 2b B ++
§ Chemotherapie und zielgerichtete Therapie (prä- oder postoperativ) analog fernmetastasierter Situation
2b B ++
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Ipsilaterales Rezidiv nach
primärer BEO – Strahlentherapie
Oxford
LoE GR AGO Nach Re-BEO
§ Ganzbrustbestrahlung (falls keine adjuvante RT erfolgt war) 3b C ++
§ Erneute Bestrahlung mittels Partialbrustbestrahlung/perkutane RT
(falls adjuvante RT erfolgt ist) 2b B +
§ Nach Mastektomie
§ Thoraxwandbestrahlung +/- regionäre Lymphknoten
(14% befallene supraklavikuläre LK) 2b B +/-
§ Dosiseskalation der Bestrahlung 3b C -
§ Erneute Bestrahlung (ggf. als Brachytherapie) mit Hyperthermie 3a C +
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Thoraxwandrezidiv nach Mastektomie Axilläres Rezidiv – Lokale Behandlung
Oxford
LoE GR AGO Thoraxwandrezidiv (R0-Resektion) nach Mastektomie
§ Falls keine Postmastektomie-Bestrahlung erfolgte
§ Kurative Situation:
Bestrahlung der Brustwand +/- regionären LK 2b B +
§ Zweit-Bestrahlung (Thoraxwand + Hyperthermie) 1b B +/-
Axilläres Rezidiv
§ Bestrahlung der Axilla nach R0-Resektion
§ Keine adjuvante Axillabestrahlung erfolgt 3b C +
§ Adjuvante Axillabestrahlung erfolgt 5 D +/-
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