Katja Ana Melechi, Martin Reck, Innere Medizin, Krankenhaus Großhansdorf.
18. Januar 2006
Chemotherapie bei fortgeschrittenem nichtkleinzelligen Lungenkrebs
Das Lungenkarzinom ist in Deutschland die häufigste Krebsart unter Männern und nach dem Mammakarzinom die zweithäufigste unter Frauen. In 80% der Fälle handelt es sich um das
nichtkleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC). Das NSCLC stellt somit ein weltweites Gesundheitsproblem dar. Mehr als 60% der Patienten haben bei Diagnosestellung eine fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, die kurativen chirurgischen Maßnahmen nicht mehr zugänglich ist. Die Langzeitprognose dieser Patienten ist ungünstig und jede dann begonnene Therapie hat einen palliativen Charakter.
Das mediane Überleben von Patienten mit metastasiertem NSCLC beträgt ohne Therapie 4 bis 5 Monate mit einer Einjahresüberlebensrate von 10%. Platinhaltige Chemotherapiekombinationen können bei Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkrebs das Überleben verlängern und die Lebensqualität verbessern. In den letzten 10 Jahren wurden verschiedene neue Substanzen für die Behandlung des NSCLC verfügbar, so z. B. die Taxane Docetaxel und Paclitaxel, die Topoisomerase I- Inhibitoren Topotecan und Irinotecan, das Vincaalkaloid Vinorelbin und der Antimetabolit Gemcitabin und Pemetrexet.
Neue Substanzen
Aufgrund der niedrigen Toxizitätsrate von Carboplatin/Paclitaxel wurde diese Kombination von der ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) als Referenzkombination für zukünftige Studien ausgewählt.
Kürzlich wurden mehrere randomisierte Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit neuer
Chemotherapieschemata miteinander zu vergleichen. In der größten Studie mit 1207 Patienten fanden Schiller et al. keinen signifikanten Überlebensvorteil zwischen Cisplatin/Paclitaxel, Cisplatin/Gemcitabin, Cisplatin/Docetaxel und Carboplatin/ Docetaxel. In einer Studie der SWOG (Southwest Oncology Group) wurden Cisplatin/Vinorelbin mit Carboplatin/Paclitaxel hinsichtlich des Ansprechens, Überlebens und der Lebensqualität miteinander verglichen. Die beiden Kombinationen zeigten in Bezug auf die genannten Parameter keine Unterschiede, jedoch traten signifikant höhere Toxizitäten unter Cisplatin/Vinorelbin auf.
Diese Resultate konnten durch eine Studie von Scagliotti et al., in der Cisplatin/Gemcitabin,
Cisplatin/Vinorelbin und Carboplatin/Paclitaxel miteinander verglichen wurden, bestätigt werden.
Scagliotti stellte eine erhöhte Rate an Neutropenien vom Grad 3 und Grad 4 sowie eine vermehrte
Angabe von Übelkeit und Erbrechen bei Patienten im Cisplatin/Vinorelbin-Arm fest. Eine erhöhte Rate von Thrombozytopenien fand sich im Cisplatin/Gemcitabin-Arm. Hinsichtlich der Wirksamkeit gab es jedoch keine relevanten Unterschiede zwischen den drei Armen.
Im Gegensatz dazu konnten Fosella et al. eine signifikant höhere Ansprechrate sowie ein signifikant längeres Überleben mit verbesserter Lebensqualität unter Docetaxel in Kombination mit Cisplatin oder Carboplatin gegenüber Cisplatin/Vinorelbin zeigen. Bei Alberola et al. konnte wiederum keine
Überlegenheit einer der drei Chemotherapiekombinationen nachgewiesen werden.
„Alte“ versus „neue“ Therapieschemata
In den letzten Jahren gingen mehrere randomisierte Studien der Frage nach der Überlegenheit der
„neuen“ Therapieschemata gegenüber den „alten“ Schemata bestehend aus Substanzen der 1. und 2.
Generation plus Platinderivat nach. 5 Studien verglichen die Kombination Gemcitabin/Cis-Carboplatin mit dem MIC-Schema (Mitomycin, Ifosfamid, Cisplatin), mit Vindesin/Cisplatin und mit Etoposid/ Cisplatin. In den meisten Studien wurde eine signifikante Verbesserung des Ansprechens sowie der
progressionsfreien Zeit für den Gemcitabin/Platin-Arm deutlich. Einige Studien berichten auch von einem signifikanten Überlebensvorteil für Patienten im Gemcitabin/Platin-Arm. Betrachtet man die
hämatologische Toxizität, insbesondere die Thrombozytopenie, so dominiert diese deutlich in der Gemcitabin/Platin-Gruppe, während hingegen nicht-hämatologische Nebenwirkungen eher in den
„klassischen“ Armen auftraten.
Giaccone et al. verglichen Paclitaxel/Cis-Carboplatin mit Etoposid(Teniposid)/Cis-Carboplatin und
beobachteten eine signifikant erhöhte Ansprechrate sowie eine bessere Lebensqualität im Paclitaxel-Arm.
Bonomi et al. zeigten für die Paclitaxelkombination eine signifikant erhöhte Überlebensrate bei vergleichbaren Lebensqualitäten. Sowohl eine signifikant erhöhte Ansprech- als auch Überlebensrate konnten Le Chevalier et al. für Vinorelbin/Cisplatin im Vergleich zu Vindesin/Cisplatin nachweisen.
Schließlich wurde durch Negoro et al. ein deutlicher jedoch nicht signifikanter Trend im Überleben für Irinotecan/Cisplatin versus Vindesin/Cisplatin dokumentiert. Betrachtet man die Nebenwirkungen, findet sich eine große Anzahl von CTC Grad 4 Neutropenien im Vindesin-Arm sowie eine beachtliche Anzahl von CTC Grad 3 und 4 Diarrhoen im Irinotecan-Arm.
Während alte Mono-Chemotherapieschemata mit Mitomycin, Ifosfamid und Cisplatin
Einjahresüberlebensraten von 10-15% zeigten, wies die 2. Generation mit Etoposid und Cisplatin Überlebensraten von 20-25% auf. Chemotherapiekombinationen der 3. Generation erbrachten laut Schiller et al. (2002) Einjahresüberlebensraten von bis zu 33%. Die Zweijahresüberlebensrate bei Patienten mit gutem Performancestatus lag bei bis zu 11%.
2004 konnten Le Chevalier et al. durch eine Metaanalyse sowohl eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens als auch einen Trend in Richtung längeres Überleben unter
Gemcitabin/Cisplatin verglichen mit anderen 3. Generation/Platin-Kombinationen zeigen. Obwohl dieser Trend statistisch nicht signifikant war, könnte Gemcitabin/Cisplatin in Zukunft als Referenzkombination für weitere Untersuchungen gelten.
Cisplatin oder Carboplatin?
Bei einer vorwiegend palliativ ausgerichteten Therapie ist die Kombination von hoher Wirksamkeit und geringen Nebenwirkungen eines der Hauptaugenmerke in der Zusammenstellung neuer
Therapieschemata. Ob man Cisplatin durch Carboplatin ersetzen sollte, ist fast eine philosophische Frage.
Rosell et al. beobachteten ein signifikant verbessertes Überleben für Cisplatin/Paclitaxel gegenüber Carboplatin/Paclitaxel mit höheren nicht-hämatotoxischen Nebenwirkungen im Cisplatin-Arm und einer höheren Anzahl von Neutropenien und Thrombopenien im Carboplatin-Arm. Es wurden keine
Unterschiede in der Lebensqualität festgestellt.
Im Gegensatz dazu wurden in der ECOG 1594 Studie (Carboplatin/Paclitaxel versus Cisplatin/Paclitaxel), der Mazzanti-, Zatloukal- (Carboplatin/Gemcitabin versus Cisplatin/ Gemcitabin) und Klastersky-Studie (Carboplatin/Etoposid versus Cisplatin/Etoposid) keine Unterschiede im Überleben, jedoch eine Reduzierung der nicht-hämatotoxischen Nebenwirkungen im Carboplatin-Arm beobachtet.
Kombinations- versus Monotherapie
In Anbetracht dessen, dass sich viele NSCLC-Patienten bei Diagnosestellung in einem schlechten
Performancestatus durch die meist fortgeschrittene oder metastasierte Tumorerkrankung befinden und häufig Komorbidität und Alter eine platinhaltige Therapiekombination nicht erlauben, muss man die Überlegenheit einer Kombinationstherapie versus Monotherapie und gegebenenfalls mögliche Therapiealternativen genauer untersuchen.
Zwei Metaanalysen zeigten einen deutlich signifikanten Vorteil der Zweifachtherapie gegenüber der Monotherapie, machten jedoch auf der anderen Seite einen signifikanten Anstieg der hämatologischen und nicht-hämatologischen Nebenwirkungen deutlich. Diese Ergebnisse wurden durch mehrere
randomisierte Studien unterstrichen, in denen ein deutlich signifikanter Überlebensvorteil für die Kombinationstherapien Carboplatin/Paclitaxel versus Paclitaxel mono (mediane Überlebenszeit 8,8 versus 6,7 Monate), Carboplatin/Gemcitabin versus Gemcitabin mono (11 versus 9 Monate),
Cisplatin/Docetaxel versus Docetaxel mono (13 versus 10 Monate), Cisplatin/Vinorelbin versus Vinorelbin mono (10 versus 7,8 Monate) und Cisplatin/Irinotecan versus Irinotecan mono (12,5 versus 11,5 Monate) sichtbar wurde.
Dagegen fanden Gridelli et al. bei über 70-jährigen Patienten keinen Unterschied in der Überlebenszeit für Vinorelbin mono oder Gemcitabin mono versus Vinorelbin/Gemcitabin (medianes Überleben: 9,3 versus 7 versus 8 Monate). Nebenwirkungen traten erwartetermaßen häufiger bei der
Kombinationstherapie auf. Verschiedene randomisierte Studien schlagen die Monotherapie mit
Paclitaxel, Docetaxel, Vinorelbin oder Gemcitabin als eine Alternative für Patienten mit schlechtem Perfomancestatus vor. Die Monotherapie führt in dem Fall zu einem signifikanten Anstieg der
Überlebenszeit im Vergleich zu „Best Supportive Care“ sowie zu einer besseren Kontrolle tumorbedingter Symptome verbunden mit einer Verbesserung der Lebensqualität.
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Second Line Chemotherapie
Der Standard in der Second Line Therapie des NSCLC ist Docetaxel. In jüngerer Zeit wurden mehrere Phase-II-Studien mit wöchentlicher Verabreichung von Docetaxel oder Paclitaxel durchgeführt, um die Dosisbeschränkung zu erhöhen. Neben ermunternden Resultaten in Bezug auf die Wirksamkeit der Substanz mit Ansprechraten von 10 bis 37,5% und medianen Überlebenszeiten von 4,5 bis 8 Monaten, wurden moderate Nebenwirkungen, besonders im hämatologischen Bereich beobachtet. Kürzlich beschrieben Hannah et al. die Ergebnisse einer randomisierten Phase-III-Studie mit Pemetrexed, einem neuen Multitargetenzyminhibitor, versus Docetaxel als Second Line Therapie. Dabei wurden
vergleichbare Wirksamkeiten zwischen Pemetrexed und Docetaxel beobachtet, mit Ansprechraten von 9,1 versus 8,8%, einer medianen progressionsfreien Zeit von 2,9 versus 2,9 Monaten sowie einer medianen Überlebenszeit von 7,9 versus 8,3 Monaten. Dabei traten aber mehr hämatologische
Nebenwirkungen unter Docetaxel auf, die zu einer höheren Rate von Krankenhauseinweisungen führte (Neutropenie CTC Grad 3 und 4: 5,5% versus 40,2%, febrile Neutropenie: 1,9% versus 18,7%).
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Zusammenfassung
Platinhaltige Chemotherapien bleiben die Standardtherapie bei fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC. Mit den Substanzen der 3. Generation wie Gemcitabin, Docetaxel, Paclitaxel, Vinorelbin, Irinotecan und Topotecan wurde eine neue Wirksamkeitsstufe erreicht. Vergleichende Studien zeigten eine erhöhte Ansprechrate, eine erhöhte progressionsfreie Zeit und einige Studien sogar einen Anstieg der
Überlebenszeit gegenüber Substanzen der 2. Generation. Im Allgemeinen wurden die Substanzen der 3.
Generation besser vertragen als die der 2. Generation. Zwischen den neuen Therapiekombinationen ließen sich in Bezug auf Wirksamkeit und Toxizität nur geringe Unterschiede feststellen. Die Kombination aus Cisplatin/Vinorelbin zeigte eine relativ hohe Toxizität. Gemcitabin/ Cisplatin wies einen, wenn auch nicht signifikanten, Trend in Richtung längeres Überleben im Vergleich mit anderen 3.
Generation/Platinpräparat-Kombinationen auf.
Bezogen auf die Anzahl der kombinierten Medikamente war die 3fach-Therapie der 2fach-Therapie keineswegs überlegen; sie war lediglich mit einer höheren Toxizität verbunden. Ein signifikant längeres Überleben der Patienten wurde in der Gruppe der 2fach-Kombinationen gegenüber der Monotherapie deutlich, war jedoch mit höheren Toxizitäten verbunden. Dennoch bietet die Monotherapie mit Paclitaxel, Docetaxel, Vinorelbin oder Gemcitabin eine gute Alternative für Patienten mit reduziertem
Performancestatus. Gegenüber „Best Supportive Care“ bietet die Monotherapie ein signifikant verbessertes Überleben sowie eine deutlich bessere Lebensqualität. Betrachtet man die Second Line
Therapie so zeigt die wöchentliche Gabe von Taxanen eine gute Wirksamkeit sowie eine geringe Toxizität.
Darüber hinaus wurden bei der Prüfung von Pemetrexed als Second Line Therapie vergleichbare Überlebenszeiten, progressionsfreie Zeiten sowie signifikant reduzierte hämatologische Toxizitäten festgestellt.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Chemotherapie mit 3. Generationssubstanzen bei Patienten mit NSCLC und einem guten Performancestatus eine leichte Verbesserung der Ein- und
Zweijahresüberlebensraten zeigt. Man kann davon ausgehen, dass die Kombination Gemcitabin/Cisplatin aufgrund des höheren Überlebensvorteils und die Kombination Paclitaxel/Carboplatin aufgrund der geringeren Toxizität gegenüber anderen Kombinationen als Referenzschemata für zukünftige Vergleichstudien gelten.
Ausblick
Nachdem durch Einführung der platinhaltigen Chemotherapie in Kombination mit einem
Drittgenerationszytostatikum ein effektiver und gut verträglicher Standard definiert wurde und nachdem durch Einführung neuer Therapeutika wie Pemetrexed und Docetaxel eine wirksame Zweitlinientherapie etabliert wurde, wird es die Aufgabe zukünftiger Studien sein, diese Ansätze zu optimieren. Besonderes Augenmerk sollte dabei auf der individuellen Auswahl der Medikamente auf dem Boden von
pharmakogenomischen Untersuchungen und der Inkorporation von neuen Therapieprinzipien wie den
„targeted Therapien“ liegen.
Quelle: Literatur bei den Verfassern
