Präsentation "Hyperaktive Blase"

Gabriel Schär

Hyperaktive Blase

„OAB“ = Overaktive Bladder

Behandlungsdiagnose „OAB“

• Urgency mit Pollakisurie und Nykturie, Urgeinkontinenz ohne Restharn oder Hämaturie

• OAB-Symptome sind suggestiv für urodynamisch nachweisbare

Detrusorhyperaktivität

• OAB = Klinische Diagnose als Basis für die

Therapieentscheidung

Epidemiologie Harninkontinenz

A = Blasenkontroll- Probleme B = Diabetes

C = Darmkontroll- Probleme D = Parkinson

In der Schweiz leiden ca. 1‘000‘000 Personen an einer Harninkontinenz

Pathophysiologie OAB

Myogen

Komplexes Feld von Veränderungen

– Muskel- und Nervenphysiologie

– Ultrastruktur des glatten Detrusormuskels

– Zelluläre Biochemie

OAB und Alter

• Ab 65 Jahren nimmt die „instabile Blase“ als Inkontinenztyp deutlich zu.

• Koordinierte, normale Reflexmiktion bei normalem Blasenvolumen vorhanden

• Abnormales Bewusstsein der Blasenfüllung

• Willkürliche Kontrolle der Miktionsunterdrückung fehlt

• „Diese Konstellation von Symptomen und urodynami- schen Zeichen deutet auf eine suprapontine Dys-

funktion hin“

Geirsson G, Fall M, Lindstrom S., Age Ageing 1993;22:125-31

Ätiologie der hyperaktiven Blase

?

Idiopathisch symptomatisch

nicht neurogen neurogen

Blasenbedingt:

• Harnwegsinfekt

• Genitalatrophie

• Deszensus

• interstitielle Zystitis

• Fremdkörper

• Blasentumoren

• Urethraobstruktion Nicht blasenbedingt:

• Kolpitis

• Genitaltumoren

• Medikamente

Multiple Sklerose M. Parkinson

zerebrovask. Erkrankungen Querschnittsyndrom

Senile Demenz

Alkoholismus

Hyperaktive Blase: medikamentöse Ursachen

• ACE-Hemmer

• alpha-

Sympathomimetika

• alpha-Blocker

• Antazida

• Anticholinergika

• Analgetika

• Antidepressiva

• Antiemetika

• Antiepileptika

• Antihistaminika

• Antiparkinsonmittel

• Betablocker

• Diuretika

• Ca2+-Antagonisten

• Narkotika

• Neuroleptika

• Psychopharmaka

• Sedativa

„Die Blase ist der Spiegel der Seele“

Symptome der hyperaktiven Blase

• Pollakisurie: > 7 Miktionen pro Tag

• Nykturie: > 1 Miktion pro Nacht

• Imperativer Harndrang:

Unmöglichkeit bei voller Blase zuzuwarten

• Urgeinkontinenz: Urinverlust

bei imperativem Harndrang

Diagnosestellung

Positiver Hustentest

&

Inkontinenz bei körperlicher Belastung

Belastungsinkontinenz

Nykturie Pollakisurie

imperativer Harndrang ungehemmte

Blasenentleerung

Überaktive Blase

Störfaktoren

Therapie

Therapie hyperaktive Blase

• Trink- und Miktionstraining

• Medikamente

• Elektrostimulation

• 2nd line

– Botox

– Neuromodulation S3

Behandlung der hyperaktiven Blase

Verhaltensänderung mit Blasentraining

• Trinkmenge steigern

• Blasenentleerungs- Intervalle vergrössern

• Drang unterdrücken

- Beckenbodenkontraktion

- Druck auf den Bereich des Scheideneinganges

- Ablenkung: Musik, Bewegung

Trink- und Miktionstraining

• Vergrössern der Miktionsintervalle täglich um 15 Min.

• Ziel: Blasenkapazität > 300 ml bei jeder Miktion

• Ziel Trinkmenge: 1.8 bis 2 Liter pro Tag

• 6 bis 12 Wochen Therapiedauer

• Motivation und Ermunterung

• ev. Medikamente

Vorbedingungen Blasentraining

• Instruktion über Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie der Harninkontinenz

• Intakte kognitive Leistungen der Patientin

• Fähigkeit Toilettengänge selbst zu steuern

• Motivation vorhanden

• Ärztliche/pflegerische

Unterstützung

Anticholinergica

• Spasmo-Urgenin Neo ^® (Trospiumchlorid) 20mg (1/0/1)

• Ditropan ^® (Oxybutynin) 5mg einschleichend dosieren (0.5/0/0.5) bis maximal 3 x 1 Tabl.

• Lyrinel oros ^® (Oxybutynin) 5mg, 10mg, 15mg (1/0/0)

• Kentera ^® Pflaster (Oxybutynin) 2 Mal / Woche

• Detrusitol SR ^® (Tolterodin) 4mg (1/0/0)

• Emselex ^® (Darifenacin) 7,5 oder 15mg (1/0/0)

• Vesicare ^{® (} Solifenacin) 5 oder 10mg (1/0/0)

Gegenanzeigen beachten: Engwinkelglaukom, Myasthenia gravis, schwere Obstipation

oder Refluxösophagitis

Konzept von Anticholinergicas

Beeinflussung der Muscarinrezeptoren der glatten Blasenmuskelfasern

Effekt:

– Volumen bis zur ersten Blasenkontraktion wird erhöht – Amplitudenabnahme der Blasenkontraktion

– Erhöhung der Blasenkapazität

– Unterdrückung von unwillkürlichen Blasenkontraktionen

Verteilung und Funktion der Muskarinrezeptoren im Körper

Andersson K-E. Lancet Neurology 2004;3:46-53

unbekannt Substantia nigra,

Auge (Ciliarmuskel) M

unbekannt basales Vorderhirn, Striatum,

Speicheldrüsen M

Blasenkontraktion, Darmbeweglichkeit, Speichel- und Tränensekretion,

Akkomodation des Auges glatte Muskulatur, Speicheldrüsen,

Auge M

Herzfrequenz,

Magensphinktertonus glatte Muskulatur, Stammhirn,

Herzmuskel M

Gedächtnis und kognitive Funktion, Speichel- und Magensäuresekretion Hirnrinde, Hippocampus,

Speicheldrüse, sympathische Ganglien

M

Funktion

Vorkommen

Anticholinerge Wirkung

• Acetylcholin stimuliert in der Blase via Muscarinrezeptoren (M2 und M3) die Detrusormuskulatur

• Parasympatholytikas (Antimuskarine

Wirkstoffe) blockieren diese Rezeptoren

• Der Körper besitzt viele Organe mit Muscarinrezeptoren

– Speicheldrüsen, ZNS, Auge, Herz, Magen, Colon, Blase

Mundtrockenheit bis 30%

Cave: EW-Glaukom

Cave: Harnverhaltung

Obstipation

Anticholinerge Nebenwirkungen

• Mundtrockenheit, Obstipation, Akkomo- dationsstörungen, Tachykardie

• Trotz guter Wirkung können diese

Nebenwirkungen zum Einnahmestop führen!

• Uroselektivität ist deshalb zentral

Anticholinergika bei OAB

neu = b ess er?

1. Rezeptorselektivität

2. Pharmakokinetik (IR vs ER) 3. Applikationsform

Unterschiede zwischen alten und neuen

Muskarin-Rezeptor-Antagonisten

*Bindungsstudien beim Menschen¹bzw. an Schweineblasen²

1,3 3,6

12,6 12,3

59,2

0 10 20 30 40 50 60

Trospium

Tolterodin

Solifenacin

Oxybutynin

Darifenacin

V e rhä lt nis In h ib it io ns k ons ta n te ( K

)*

M

/ M

- selektiv

ausgewogene Selektivität

(M

/M

)

9,6

Propiverin

primär

M

/M

- selektiv

Verhältnis der Inhibition von M3 vs. M2

Napier C und Gupta P. Proc ICS. 2002:445

Chilman-Blair und Bosch; Drugs of Today 2004; 40: 343-353

Fazit Rezeptorbindungsprofil

• Keine Substanz ist selektiv

• Alle Substanzen wirken auf M ₁ und M ₃

• Trospium und Tolterodin auch auf M ₂

• Darifenacin eher M ₃ selektiv

Klinische Relevanz?

Vergleich (STAR)

Chapple, C. et al.: Eur Urology 48 (2005); 464-470

Solifenacin Tolterodin Differenz

Baseline (n) 11,78 11,66 0,12

Veränderung (abs )

-2,45 -2,24 -0,21

Veränderung (%)

-21 - 19 - 2

Endwert (n) 9,33 9,42 -0,09

N = 1.355, randomisiert doppelblind 12 Wochen,

4 mg Tolterodin retard oder 5 mg Solifenacin behandelt (48% nach 4 Wochen 10 mg Solifenacin)

R üc kgang t ägl icher M ikt ionen

Solifenacin und Tolterodin retard im direkten Vergleich (STAR)

Nebenwirkungen

Patienten(%) Solifenacin Tolterodin

Mundtrockenheit 30 24

Obstipation 6.4 2.5

Sehstörungen 0.7 1.7

Chapple, C. et al.: Eur Urology 48 (2005); 464-470

77.1 78.6 Reduktion

Inkontinenz- Episoden (%)

62.7

51.1

42.5

7.5mg 15mg Placebo 5mg 10mg

7.7%

23.1%

2.3%

Darifenacin n = 1059 RCT

Solifenacin n = 857 RCT

Chapple et al. BJU 2005

55.1 8.2%

20.2% 35.3%

Nebenwirkung Mundtrockenheit

Placebo

15 12

27

7

18 16

42

0 10 20 30 40 50

Trospium Darifenacin 7,5 mg

Darifenacin 15 mg

Solifenacin 5 mg

Solifenacin 10 mg

Tolterodin retard

Oxybutynin

Mundtrockenheit*

Inzidenz abzüglich Plazeborate (%)

*Ergebnisse unabhängiger Studien

Zinner et al. J Urol 2004; 171: 2311-2315; Chapple, C. Eur Urol Suppl 2004; 3: 131; Fachinformation Vesicare, Stand August 2004; Fachinformation Detrusitol retard 4 mg, Stand Mai 2003; Burgio KL et al. JAMA 1998; 280: 1995-2000

6

9

15

5 6

2 1

0 5 10 15

Trospium Darifenacin 7,5 mg

Darifenacin 15 mg

Solifenacin 5 mg

Solifenacin 10 mg

Tolterodin retard

Oxybutynin

*Ergebnisse unabhängiger Studien

Zinner et al. J Urol 2004; 171: 2311-2315; Chapple, C. Eur Urol Suppl 2004; 3: 131; Chapple, C.R. et al. BJU International 2004;

93:303-310; Van Kerrebroeck, P. et al. Urology 2001; 57:414-421; Burgio KL et al. JAMA 1998; 280: 1995-2000

Inzidenz abzüglich Plazeborate (%)

1

3

1

6

0 2 4 6 8 10

Trospium Darifenacin 7,5 mg

Darifenacin 15 mg

Solifenacin 5 mg

Solifenacin 10 mg

Tolterodin retard

Oxybutynin

Sehst

Sehst ö ö rungen* rungen*

? ? ?

*Ergebnisse unabhängiger Studien

Zinner et al. J Urol 2004; 171: 2311-2315; Chapple, C. Eur Urol Suppl 2004; 3: 131; Chapple, C.R. et al. BJU International 2004;

93:303-310; Van Kerrebroeck, P. et al. Urology 2001; 57:414-421; Burgio KL et al. JAMA 1998; 280: 1995-2000

Inzidenz abzüglich Plazeborate (%)

Fazit Rezeptorselektivität vs.

Blasenselektivität

• 80 % der Muskarin-Rezeptoren an der Blase M ₂

• M ₃ -„Selektivität“ bringt keinen klinischen Vorteil

• Wirksamkeit ist dosisabhängig

• Wirksamkeit und Verträglichkeit individuell

abwägen

OROS ^® “Push-Pull technology” mit Oxybutynin

Vor dem Einsatz Nach dem Einsatz

Water Semipermeable

membrane Osmotic

drug core Delivery

orifice

Polymeric push compartment

Expanded

push compartment

Gezielte Medikamentenfreisetzung verbessert Bioverfügbarkeit

IR Oxybutynin wird im oberen GI- Trakt freigegeben

ER Oxybutynin mit OROS-

Technologie; Medikament wird hauptsächlich im unteren GI- Trakt freigesetzt wird

Lyrinel uno ^®

Oxybutynin

15

Time (h)

0 6 12 18 24

0 3 6 9 12

IR oxybutynin, 5 mg q 8h

P la sm a co n ce n tr at io n s ( n g /m L )

Steady state human plasma levels

ER oxybutynin 15 mg q 24h

ER – extended release, IR – immediate release

Pflaster: 39 cm

mit 36 mg Oxybutynin

Ø Freisetzung 3,9 mg/d, über 4 Tage

Applikation: 2x wöchentlich auf Hüfte, Bauch, Gesäß

Abdeckfolie Klebeschicht

mit Wirkstoff Schutzfolie

7,6 cm

5, 7 c m

Probleme bei der oralen Applikation

\ intensiver First-pass-Effekt

\ geringe Bioverfügbarkeit

\ hohe Plasmaspiegel unerwünschter aktiver Metabolite

Nebenwirkungen

\ kein First-Pass-Effekt

\ Reduktion unerwünschter aktiver Metabolite

weniger Nebenwirkungen

\ gleichmäßige, kontrollierte Plasmawirkstoffspiegel

konstante, anhaltende Wirkung

\ weniger Wirkstoff nötig

\ Reduktion Tablettenbelastung

\ verbesserte Patientencompliance

0 10 20 30 40 50

0 12 24 36 48 60 72 84 96

N-DEO OXY

N-DEO OXY

Extended-Release

N-DEO

Immediate-Release* Transdermales System

OXY

Zeit (h) D u rc hsc h ni tt li che P la sm a ko n z e n tr at io n (n g /mL )

Extrapolierte Konzentrationen einer Einzeldosis OXY-IR = 5 mg/d; Appell RA et al., Mayo Clin Proc 2003; 78: 696-702

Behandlungsdauer (Wochen)

*

* *

*

-25 -20 -15 -10 -5 0

0 3 6 9 12

K ^Placebo

L TDS 3,9 mg/d

M it tl e re Ä nde ru ng de r Ink on ti ne nz e pi s ode n/ W oc he

sowie: Reduktion der Miktionsfrequenz*

Erhöhung des Miktionsvolumens*

Verbesserung der Lebensqualität*

Dmochowski R.R. et al., J Urol. 2002; 168: 580-586

*

Dmochowski R.R. et al. J Urol., 2002; 168: 580-586

6,1 16,8

Pruritus

2,3 5,6

Erythema

Applikationsstelle

1,5 0

Sehstörungen

0 0,8

Palpitation

3,0 0,8

Obstipation

5,3 1,6

Übelkeit

0,8 1,6

Somnolenz

0 2,4

Dysurie

3,8 4,0

Schwindel

8,3 9,6

Mundtrockenheit

Placebo (n = 132)

(%) TDS

(n = 125) (%)

Anticholinerge Nebenwirkungen auf Placeboniveau

Polypharmacy

• Ältere Menschen nehmen im Durchschnitt 5 Medikamente ein

• Die Diagnostik muss diese Tatsache in Betracht ziehen:

– Medikamente welche eine hyperaktive Blase imitieren

• Diuretika, Antihypertensiva

– Medikamente mit anticholinergen Nebenwirkungen

• Antidepressiva, Antihistaminica, Antipsychotica, Codein, Sedativa

DuBeau CE. Geriatrics. 2002;57:12-17.

Pharmakotherapie bei älteren Menschen

• Obstipation

– Bis zum Ileus

• Schleiersehen

• Mundtrockenheit

– Zahnfäulnis

• Kognitive Verschlechterung

Nebenwirkungen können häufiger vorkommen,

entstehen bei niedrigeren Dosen, sind ausgeprägter und haben grössere Auswirkungen

Lamy PP. Drugs and Aging. 1991;1:385-404.

Mintzer and Burns. J R Soc Med. 2000;93:457-462.

Anticholinergica und kognitive Dysfunktion

• Acetylcholin ist ein Mediator des Kurzzeit- gedächtnisses

• Medikamente verschiedener Therapieklassen (zB. Antihistaminica, Spasmolytica,

Antipsychotica) können kognitive Dysfunktion verursachen

• Zentrale muscarinerge Rezeptorblockaden können kognitive Defizite und Delirium

auslösen

Drachman DA, et al. Neurobiol Aging. 1980;1:39-43.

Katz IR, et al. J Am Geriatr Soc.1998;46:8-13.

Passive Diffusion durch die BHS

• Lipophilität Diffusion

• Ladung/Polarität, hydrogene Bindung,

Diffusion

• Molekulargewicht, Diffusion

Gefäss BHS ZNS

Pardridge WM. J Neurochem. 1998;70:1781-92.

Habgood MD, et al. Cell Mol Neurobiol. 2000;20:231-52.

- + -

- + - -

+ - + +

+

Anticholinergica bei OAB

theoretische Passage durch BHS

Dimpfel W. J Urol 2000;163(4):226 abstract.

Oxybutynin

Trospium chlorid

Stark lipophil, neutral, relativ kleines Molekulargewicht

Hohe Polarität

+ + + +

+ +

+ +

+ + + + +

Gefäss BHS ZNS

+ +

Tolterodine/aktive Metaboliten

Gering lipophil, geladen, relativ grosses Molekulargewicht

+ + + + + + +

+ +

Potential einer Passage durch die Blut- Hirnschranke

• Tolterodine 30 mal weniger lipophil als oxybutynin

• Positive elektrische Ladung – oxybutynin ist neutral

• Relativ schwer und gross

Tolterodine: 475.6 Daltons

Oxybutynin: 393.9 Daltons

1

Dimpfel W, et al. J Urol. 2000;163:226. Abstract 1005.

2

Physicians’ Desk Reference

54

ed.

H₃C

N H₃C

OH CH₃

CH₃

CH₃ H

C C O

O

OH

CH

2

C C CH

2

N

CH

2

CH

3

CH

2

CH

3

Darifenacin und Oxybutinin - Gedächtnis

• Randomisierte, doppelblinde, placebo-

kontrollierte, doppel-dummy Studie über 3 Wochen

• Oxybutynin 10, 15 und 20mg (n = 50;

wöchentlich ansteigende Dosis)

• Darifenacin (n = 49; 7.5mg Woche 1 u 2; und 15mg Woche 3)

• Plazebo (n=51)

Kay et al. Eur Urology 2006;50:317-26

• Test: Name- Gesicht- Assoziation

• Resultate:

– Darifenacin zeigte keine Auswirkungen auf die Testresultate

– Oxybutynin: Signifikante

Gedächtnisverschlechterung welche einer Alterung von 10 Jahren entsprach

Kay et al. Eur Urology 2006;50:317-26

Medikamente bei überaktiver Blase

2.85 36mg; 2 x Mal/Woche

Oxybutinin Kentera® TDS

0.70 3x10 bis 25mg

Imipramin Tofranil®

Noradrenalin

Wiederaufnahmehemmer

429.00**

100 E zystoskopisch in Detrusormuskel injiziert Botulinumtoxin A

Botox Amp®

Neurotoxin

1.80 2x20mg

Trospiumchlorid Spasmo Urgenin Neo®

1.56 / 2.45 / 3.34 1x5 mg / 1x10mg / 1x15mg

Oxybutinin Lyrinel Oros®

2.80 1x7.5mg oder 1x15mg

Darifenacin Emselex®

2.40 / 2.85 1x5mg oder 1x10mg

Solifenacin Vesicare®

1.90 3x5 mg

Oxybutinin Ditropan®

1.65 3x200mg

Flavoxat Urispas®

Spasmolyticum

2.85***

2x40 mg, einschleichen Duloxetin

Yentreve®

Serotonin-

Wiederaufnahmehemmer

5.25*

2x2 mg Tolterodin

Detrusitol® SR 2mg

2.80 1x4 mg abends

Tolterodin Detrusitol® SR 4mg

Anticholinergica

Tageskosten (CHF) Dosierung/Tag

Wirkstoff Markenname

Medikamentengruppe

* Nicht kassenzulässig (Indikation Niereninsuffizienz) / ** Nicht in Spezialitätenliste für OAB / ***nicht kassenzulässig

Welches Anticholinergikum ist das beste ?

Höh er d osie ren , lä nge r th era pie ren

Pfla ste r st att Tab lett e?

2 ^nd -Line Therapie Urgeinkontinenz

• Intravesikale Therapie:

– EMDA - Oxybutinin (Anticholinergica)

– Intramuskuläre Injektionen Botulinumtoxin

• Neuromodulation:

– Nervenwurzelstimulation S3

• Perkutane Tibialis Nerv Stimulation „perc

TNS“

Botulinum Toxin A - Botox

Botoxinjektion

Nadel: Williams Cystoscopic Injection Needle, Cook

Injections into the Detrusor Muscle for Overactive Bladder refractory to Anticholinergics

• N = 100

• 88 von 100 Patienten zeigten 1 Monat nach Injektion signifikante Verbesserung (Symptome & Urodynamik)

• 8 erfolglos behandelte Patientinnen wiesen

schwerwiegende Vorbedingungen auf (Blasenfibrose)

• Wirksamkeit beginnt 1 bis 2 Wochen nach der Injektion

• Wirksamkeit dauert 9±2 Monate

• 4 Harnretentionen, 10 HWI

D.M. Schmid¹, P. Sauermann¹, M. Werner^2,3, B. Schuessler², D. Perucchini³, G. Schaer⁴, N. Blick¹, H. John¹, D. Hauri¹, H. van Hedel⁵and B. Schurch⁵; Posterpräsentation EAU

Schlussfolgerungen - Botox ^®

• Erste Resultate sind vielversprechend auch für OAB- Patientinnen nach

erfolgloser Medikamententherapie

– wirksam – sicher

• Botox ist eine Second line Therapie

• Keine Kassenzulässigkeit in der CH

Sakrale Neuromodulation

Implantation von Nervenwurzel- stimulatoren S3

Shaker HS, Hassouna M. Sacral nerve root neuromodulation: an effective treatment for reffractory urge incontinence. J Urol 1998;159:1516-9

Implantierbar bei ca.

50% der Betroffenen Langzeiterfolg lediglich bei ca. 50%!

Bosch et al. ICS 2002

Elektromotive Drug Administration

EMDA

„perc TNS“

Blasentraining bei nicht behandelbarer Detrusorinstabilität

• Miktion nach Zeitintervallen („getimte Miktion“)

• Miktionskalender zeigen ungefähre

„Kontinenzintervalle“

• Wecker stellen!

• Medikamente können helfen, die Kapazität

zu erhöhen

www.frauenklinik.ksa.ch