DEUTSCHES
ÄRZTEBLATT
DIE ÜBERSICHT
Das maligne
Melanom der Haut
Faricl Ghussen
und Heinz Pichlmaier
Die Inzidenzrate der Hautmelanome hat in den letzten Jahren auffallend zugenommen; die Sterblichkeit am Me- lanom ist dagegen deutlich gesunken. Dies ist das Er- gebnis der Früherkennung und der stadiengerechten Therapieplanung. Der Bericht gibt eine kurze Übersicht zur Klinik und Therapie des malignen Melanoms der Haut.
1.) as maligne Melanom der Haut galt lange Zeit als ein bösarti- ger, wegen seiner bio- logischen Vielfalt un- berechenbarer und der Therapie schwer zugänglicher Tumor des Menschen. Diese Vorstellung hat sich gewandelt nach Bekanntwerden der grundlegenden Beobachtungen von Clark und Mitarbeitern sowie Breslow Ende der 60er beziehungs- weise Anfang der 70er Jahre (3, 4).
Die Autoren haben nach eingehen- den Untersuchungen an großen Krankenkollektiven festgestellt, daß die lokale Ausdehnung des Mela- noms in Form der Invasionstiefe be- ziehungsweise der Tumordicke eine Aussage über den Krankheitsverlauf erlaubt. Diese Erkenntnis ermög- licht die Erarbeitung einer stadien- gerechten Therapieplanung, die im frühen Tumorstadium eine Hei- lungschance bietet.
Hellhäutige
besonders disponiert
Das maligne Melanom ist ein seltener, von den Melanozyten aus- gehender Tumor. Obwohl der An- teil des malignen Melanoms an allen Neoplasien des Menschen lediglich ein Prozent ausmacht, nimmt seine
Inzidenz rascher zu als die der mei- sten anderen Malignome (13). Aus der Mehrzahl der epidemiologischen Studien geht hervor, daß die Inzi- denz der Hautmelanome unter der weißen Bevölkerung in der ganzen Welt sich alle sechs bis zehn Jahre verdoppelt.
Der typische Melanompatient ist hellhäutig, blond oder rothaarig, hat eine größere Tendenz zur Som- mersprossenbildung und entwickelt rasch, sogar nach kurzer Exposition zum Sonnenlicht, einen Sonnen- brand. Eine direkte Beziehung zwi- schen Äquatornähe und Melanom- häufigkeit ist vielerorts erkennbar.
Gegen eine ätiologische Rolle des Sonnenlichtes spricht aber die Beob- achtung, daß in Europa die Inzidenz im Norden größer ist als im Süden.
Sogenannte familiäre Melano- me sind nicht gewöhnlich, aber dies- bezügliche Beobachtungen sind gut dokumentiert, so daß genetische Faktoren wahrscheinlich auch eine Rolle spielen.
Das maligne Melanom kann in jedem Alter auftreten, mit einem Häufigkeitsgipfel in der 5. Lebens- dekade. Eine Bevorzugung eines Geschlechts gibt es nicht, aber die Chirurgische Klinik und Poliklinik (Direk- tor: Professor Dr. med. Heinz Pichlmaier) der Universität zu Köln
anatomische Verteilung zwischen Mann und Frau ist unterschiedlich.
So tritt das maligne Melanom bei Frauen bevorzugt an den Extremitä- ten und bei Männern am häufigsten am Rumpf auf.
Diagnose des
Melanoms schwierig
Die große Mehrheit der Mela- nompatienten kann durch eine ein- fache chirurgische Exzision geheilt werden, wenn der Tumor frühzeitig entdeckt wird. Eindeutige Ver- dachtsmomente liefert bereits die Anamnese. So sind plötzliche Ver- änderungen eines pigmentierten Hauttumors wie Größenzunahme, Farbveränderung, Juckreiz, Rötung der Umgebung, Ulzeration, Blutung und Schmerzen dringend maligni- tätsverdächtig. Die klinische Dia- gnose des malignen Melanoms ist sehr schwierig. Nach Gartmann (8) sind über 70 Hautveränderungen be- kannt, die anstelle eines Melanoms diagnostiziert oder umgekehrt für ein Melanom gehalten werden (Ab- bildung 1). Kopf et al. (12) fanden, daß selbst erfahrene Onkologen nur in etwa 70 Prozent der Fälle die Dia- gnose klinisch stellen.
Die folgenden morphologischen Merkmale sind für die Verdachtsdia- Dt. Ärztebl. 85, Heft 22, 2. Juni 1988 (49) A-1617
Abbildung 1: Obere Reihe: Beispiele für ein malignes Melanom. Untere Reihe: seborrhoische Keratose, Warze und Fibrom gnose eines malignen Melanoms von
großer praktischer Bedeutung:
Asymmetrie, irreguläre Ränder, fleckige Farbe und ein Durchmesser von mehr als 5 mm.
Bei Verdacht immer Probeexzi- sion, nicht beobachten! Hier ist der Satz von Davis (6) erwähnenswert:
„Lieber eine große Narbe als ein kleiner Grabstein." Eine relative Anzeige zur Probeexzision einer kli- nisch unverdächtigen Hautläsion ist gegeben, wenn der Patient aus Sorge dies wünscht.
Der größte Fortschritt der letz- ten Jahre in unserem Verständnis für das maligne Melanom ist die Er- kennung der besonderen prognosti- schen Bedeutung einiger histologi- scher Parameter (3, 4). Daraus folgt, daß Kliniker und Pathologen diese Beziehung berücksichtigen und daß der Pathologe die größtmögliche In- formation zur Planung der Therapie bei dem betroffenen Patienten lie- fert. Wichtige Angaben sind die fol- genden:
■ Mikroskopische Parameter Invasionstiefe, Faszie, infiltriert?
Größe des Tumors, Form, Kontur, Farbe; Rand des Resektats.
■ Histologische Parameter Tumordicke nach Breslow, „level"
nach Clark (Abbildung 2); Mitosera- te; lymphozytäre Reaktion; Zelltyp.
Stadieneinteilung des malignen Melanoms
Neben den pathohistologischen Parametern ist für die Klinik eine Stadieneinteilung zweckmäßig. Die älteste Einteilung in drei Stadien (I.
Primärtumor, II. regionale Metasta- sierung, III. Fernmetastasierung) geht auf Sylven zurück. An Zentren mit großen Erfahrungen in der Be- handlung des malignen Melanoms wurde in den letzten Jahren die M. D . -Anderson-Stadieneinteilung zugrunde gelegt. Um eine exaktere Zuordnung in Tumorstadien, unter Berücksichtigung der T.N.M.-Para-
meter, zu ermöglichen, entwickelte das American Joint Committee an Cancer Staging and End Results Re- porting (2) eine neue Stadieneintei- lung (Tabelle 1).
Tumorbiopsie
Die endgültige Diagnose des malignen Melanoms wird unter dem Mikroskop gestellt, wozu eine Biop- sie des verdächtigen Tumors not- wendig ist. Diese muß die gesamte Tumordicke erfassen — bis zum sub- kutanen Fettgewebe —, um eine suf- fiziente pathohistologische Begut- achtung zu ermöglichen. Immer noch diskutiert wird die Zeitspanne zwischen Biopsie und definitivem Eingriff. Das Vorgehen kann ein- oder zweiseitig sein. Bei einem ein- seitigen Vorgehen wird das biopti- sche Material im Schnellschnittver- fahren untersucht, um dann in glei- cher Sitzung den endgültigen Ein- griff durchzuführen.
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Tabelle 1: Stadieneinteilung beim malignen Melanom A) M.D.-Anderson-Einteilung
Kriterien Primärtumor
lokales Rezidiv, lokale Metastasierung in einem Umkreis von 3 cm vom Primärtumor
Stadium
II
III III A III B III C
regionale Metastasierung Intransitmetastasen
Metastasen in regionalen Lymphknoten A und B
Fernmetastasen IV
B) Einteilung nach T.N.M.-Parametern Stadium Kriterien
Primärtumor < 0,75 mm oder Level II T1, No , Mo
Primärtumor 0,76 — 1,5 mm oder Level III T2, No, Mo
J A
IB
Primärtumor 1,5 — 4 mm oder Level IV T3, No, Mo
Primärtumor > 4 mm oder Level V T4, No, Mo
begrenzte regionale Metastasierung,
Lymphknotenmetastasen oder < 5 Intransit- metastasen,
jedes T, N1 , Mo
ausgedehnte regionale Metastasierung oder jede Fernmetastasierung,
jedes T, N2, Mo oder jedes T, jedes N, M IV
Bei einem zweiseitigen Vorge- hen wird zunächst eine Biopsie ent- nommen, und der definitive Eingriff erfolgt erst nach pathohistologischer Aufarbeitung des Präparates. Beide Vorgehen sind, was die Prognose betrifft, gleichwertig, wie Epstein et al. (7), Jones et al. (10) und Knutson et al. (11) nachweisen konnten.
Definitive
chirurgische Therapie
Tumorexstirpation
Die chirurgische Entfernung des malignen Melanoms stellt die Basis der Behandlung dar. Bislang galt als Regel, daß der Tumor mit einem Randsaum von 5 cm gesundem Ge- webe entfernt werden muß. Es hat sich aber gezeigt, daß die Prognose der Patienten hauptsächlich von der Tumordicke und nicht von der loka- len Radikalität des Eingriffes ab- hängt. Deshalb ist es sinnvoll, wenn die Ausdehnung der sogenannten Si- cherheitsgrenze mit der Tumordicke in Relation gebracht wird. Die heute gültigen Empfehlungen sind in der Tabelle 2 aufgeführt. Die Deckung des entstandenen Hautdefektes er- folgt durch eine Verschiebeplastik oder einen Spalthautlappen. Glied- maßenamputationen sind nicht mehr gerechtfertigt.
Lymphknoten-Dissektion
Während bei klinischem Ver- dacht einer regionalen Lymphkno- tenmetastasierung die therapeuti- sche Lymphadenektomie allgemein empfohlen wird, ist die elektive Lymphadenektomie (Synonym: pro- phylaktische Lymphadenektomie) immer noch Gegenstand heftiger Diskussionen. Als Argument gegen eine elektive Lymphknotenentfer- nung werden immer wieder die Er- gebnisse einer prospektiv randomi- sierten Studie angeführt, wonach das Überleben der Patienten durch die elektive Lymphadenektomie nicht verlängert wird (17).
In dieser von der WHO organi- sierten, multizentrisch durchgeführ-
ten Studie wurden aber die Patien- ten hochselektiert, die Daten nicht ausreichend dokumentiert, ja sogar die wichtigsten prognostischen Para- meter wie Tumordicke und Ulzera- tion nicht berücksichtigt. Eine spä- tere Analyse der Daten derselben Studie unter Berücksichtigung der genannten Parameter ergab, daß die 10-Jahres-Überlebensraten von Pa- tienten mit Tumordicke zwischen 1 bis 4 mm durch die elektive Lymph- adenektomie um 22 Prozent verbes- sert werden (18). Dadurch wurden die Ergebnisse retrospektiver Stu- dien bestätigt (1, 15), wonach eine Lymphadenektomie gerade bei Vor-
liegen von okkulten Lymphknoten- metastasen einen positiven Einfluß auf den Krankheitsverlauf hat, wäh- rend sie bei makroskopischem Lymphknotenbefall lediglich einen palliativen Charakter besitzt.
Bei Sitz des Tumors an den Ex- tremitäten sind die regionalen Lymphknotenstationen die axillä- ren beziehungsweise inguinalen.
Rumpfmelanome, insbesondere so- genannte Mittellinien-Melanome können verschiedene Abflußwege haben. Hier bietet sich die Lymphoszintigraphie als eine siche- re Methode zur Bestimmung der Lymphabflußrichtung an.
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— Epidermis
— Basalmembran
— Stratum papillare
— Stratum reticulare
—Subcutis
Zusätzliche
Therapiemaßnahmen
Langzeitergebnisse bei der Be- handlung von Patienten mit mali- gnen Melanomen der Haut ergaben, daß die alleinige chirurgische Ent- fernung des Melanoms lediglich bei Tumoren geringer Invasionstiefe be- ziehungsweise Tumordicke Aussicht auf Erfolg hat. Aus diesem Grunde sind zusätzliche Therapiemaßnah- men notwendig.
Strahlentherapie
Klinische Erfahrungen und auch experimentelle Untersuchungen zei- gen, daß das maligne Melanom rela- tiv strahlenresistent ist (16). Die bis- lang mitgeteilten Resultate nach der Anwendung der Strahlentherapie al- lein oder zusätzlich zur chirurgi- schen Entfernung des Tumors stel- len Erfahrungen bei inhomogenen Patientengruppen dar und sind des- halb statistisch nicht verwertbar.
Auch die an die „therapeutische Lymphographie" mit radioaktiven Substanzen geknüpften Erwartun- gen wurden nicht erfüllt. Bei Kno-
Tumordicke Melanoma in situ
< 1,5 mm
> 1,5 mm
Abbildung 2: Schematische Darstellung de nach den Angaben von Clark
chenmetastasen kann eine sympto- matische Bestrahlung zur Schmerz- linderung angezeigt sein.
Chemotherapie
Die systemische Chemotherapie ist bei der Behandlung des malignen Melanoms wegen der Resistenz des Tumors gegenüber den bislang ent-
Sicherheitsgrenze 1 cm 2 cm 3 cm
r Tiefenausdehnung des malignen Melanoms
wickelten Zytostatika wenig erfolg- reich. Die wirksamste Monosub- stanz ist das Dacarbazin (DTIC 100/Deticene®), wobei Remissions- raten von 14 bis 25 Prozent erreicht wurden. Auch Versuche einer Kom- binations-Chemotherapie haben in kontrollierten Studien keine wesent- liche Überlegenheit gegenüber der Monosubstanz gezeigt (5). Die An- wendung von neuen Substanzen ist nach allgemein gültiger Meinung nur im Rahmen von kontrollierten Stu- dien vertretbar.
Regionale
Zytostatikaapplikation
Die Behandlungsergebnisse nach der systemischen Chemotherapie Tabelle 2: Empfehlungen zur Sicherheitsgrenze bei der Behandlung
des malignen Melanoms der Haut
Tabelle 3: Schema zur Behandlung des malignen Melanoms der Haut Lokalisation Tumordicke
< 1,5 mm > 1,5 mm
Rezidiv / Ulzeration
Kopf Hals Rumpf Extremitäten
—im proximalen Exzision 2 cm Drittel
—im mittleren Exzision 2 cm und distalen
Drittel
Exzision 2 cm* Exzision 2 cm + Lymphadenektomie Exzision 2 cm Exzision 3 cm + Lymphadenektomie Exzision 2 cm Exzision 3 cm + Lymphadenektomie Exzision 3 cm + Lymphadenektomie Exzision 3 cm + Lymphadenektomie
+ regionale hyper- therme Zytostati- kaperfusion
Exzision 2 cm + Lymphadenektomie Exzision 3 cm + Lymphadenektomie Exzision 3 cm + Lymphadenektomie Exzision 3 cm + Lymphadenektomie Exzision 3 cm + Lymphadenektomie
+ regionale hyper- therme
Zytostati-
kaperfusion Sicherheitsabstand
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sind deshalb so wenig befriedigend, weil die Dosis der applizierten Zyto- statika durch erhebliche Nebenwir- kungen limitiert wird. Diese Tatsa- che führte zur Entwicklung eines neuen Behandlungskonzepts, der re- gionalen Perfusion. Das Prinzip die- ses Behandlungskonzepts besteht darin, daß ein tumortragendes Or- gan von der zentralen Gefäßversor- gung abgeriegelt und mit Hilfe einer Herz-Lungen-Maschine mit hohen Zytostatikadosen in Rezirkulation temporär durchströmt wird. Aus anatomischen Gegebenheiten ist die reguläre Perfusion am einfachsten an den Extremitäten durchführbar.
Deshalb wurden die meisten Erfah- rungen bei der Extremitätenperfu- sion gesammelt.
Mehrere Arbeitsgruppen be- richteten über Verbesserungen der 5-Jahres-Überlebensraten von 50 Prozent auf über 70 Prozent nach der zusätzlichen Anwendung der re- gionalen Perfusion im Vergleich mit konventionellen Verfahren (14).
Weil die mitgeteilten Ergebnisse auf retrospektiven Beobachtungen basierten, war deren Aussagekraft eingeschränkt. Nahezu 30 Jahre nach der ersten klinischen Anwen- dung wurde in einer prospektiv ran- domisierten Studie die Überlegen- heit der zusätzlichen Anwendung der Methode bei Melanompatienten erstmals statistisch gesichert (9).
Einhundertsieben Patienten mit ma- lignen Melanomen der Extremitäten nahmen an dieser Studie teil. Bei den Patienten der Kontrollgruppe (n = 54) wurden die Tumoren weit im Gesunden exzidiert und die re- gionalen Lymphknoten ausgeräumt.
In der Perfusionsgruppe (n = 53) er- folgte zusätzlich eine regionale hy- pertherme Perfusion der befallenen Extremität mit Melphalan (Cilke- ran®). Als Erfolgskriterium wurde die tumorfreie Uberlebenszeit ge- wählt. Die Studie mußte vorzei- tig abgebrochen werden, weil sich bei einer Zwischenauswertung ein Gruppenunterschied auf hohem Si- gnifikanzniveau (p = 0,0001) von 21 Rezidiven in der Kontrollgruppe und vier Rezidiven in der Perfu- sionsgruppe ergab.
Vier Jahre nach dem vorzeitigen Abbruch war der Unterschied zu-
gunsten der Perfusionsmethode wei- terhin signifikant. Während des Be- obachtungszeitraums entwickelten sich in der Kontrollgruppe 26 und in der Perfusionsgruppe sechs Rezidi- ve. Acht Patienten in der Kontroll- gruppe starben an den Folgen einer disseminierten Metastasierung, und lediglich ein Patient in der Perfu- sionsgruppe starb an den Folgen des Tumorleidens.
Schlußfolgerung
Die bisherigen Ausführungen erlauben die Erstellung eines Be- handlungskonzepts für das maligne Melanom der Haut, das in der Ta- belle 3 schematisch dargestellt wird.
Das beste Konzept bleibt aber das frühzeitige Erkennen des Tu- mors. Weil die Prognose von der lo- kalen Ausdehnung des Tumors be- stimmt wird und für die Überlebens- chancen der Patienten selbst aggres- sive therapeutische Maßnahmen zeitliche Versäumnisse nicht mehr aufzuwiegen vermögen, gilt die ein- dringliche Forderung nach der früh- zeitigen Erfassung des malignen Me- lanoms, die am ehesten durch die Aufklärung von Patienten und Ärz- ten zu erreichen ist.
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, zu beziehen über die Verfasser,
Anschrift für die Verfasser:
Professor Dr. med. Farid Ghussen Chirurgische Universitätsklinik Joseph-Stelzmann-Straße 9 5000 Köln 41
Hyperamylasämie nach Gastroskopie harmloser
Nebeneffekt
Zu den selteneren Nebenwir- kungen einer endoskopischen Un- tersuchung des oberen Verdauungs- trakts gehört eine einseitige Schwel- lung der Submandibulardrüse bezie- hungsweise der Parotis. Wesentlich häufiger findet sich offensichtlich ei- ne Serumamylase-Erhöhung, die möglicherweise auf die Hypersaliva- tion während der Untersuchung zu- rückzuführen ist.
Die Autoren untersuchten in ei- ner prospektiven Studie 50 konseku- tive Patienten, bei denen eine Öso- phago-Gastroduodenoskopie , aber keine Sondierung der Vaterschen Papille vorgenommen wurde.
Bei neun (18 Prozent) Patienten fand sich zwei Stunden nach der Un- tersuchung eine Hyperamylasämie (Serumamylase 59-191 U/1, Refe- renzbereich 12-46 U/1). Fünf der neun Patienten wiesen auch nach 24 Stunden noch erhöhte Serumamyla- se-Spiegel auf (54-118 U/1). Wenn eine Hyperamylasämie beobachtet wurde, lagen die Werte nach zwei Stunden immer höher als nach 24 Stunden. Die gesteigerte Serum- amylaseaktivität ging in jedem Fall auf einen Anstieg der S-Isoamylase zurück. Er sollte nicht Veranlassung für eine Pankreasdiagnostik sein, da es sich um einen harmlosen Ne- beneffekt der Magenspiegelung han- delt.
Pelletier, G., N. Nee, M. Brivet, J.-P.
Etienne, A. Lemonnier: Upper gastroin- testinal edoscopy. An unrecognized cause of hyperamylasemia. Dig. Dis. Sci. 32:
254-256, 1987.
Departments of Gastroenterology and Biochemistry, H6pital Bicetre, 78, rue du G6n6rale Leclerc, F-94270 Kremlin Bi- c&re.
A-1624 (56) Dt. Ärztebl. 85, Heft 22, 2. Juni 1988
