Moleküldynamik und Docking

(1)

Wilhelm Huisinga (FU) und

Frank Cordes (ZIB)

Moleküldynamik und Docking

Vorlesung Algorithmische Bioinformatik, WS 2002/03 27. Januar 2003

(2)

Moleküldynamik und Docking

Das ist (klassische) Moleküldynamik

amira@ZIB

(3)

Moleküldynamik und Docking

Fragen ?

(4)

Moleküldynamik und Docking

Typische Fragestellungen

• Faltung: beliebige Ausgangsstruktur Æ Faltungszustand (Optimierungsprozess)

• Kinetik des Faltungsprozesses (Dynamik)

• Bindungsaffinität beim Docking (Energiedifferenz) Energieerwartungswerte (Statistik)

• Konformationsdynamik: Identifikation wesentlicher 3d-Strukturen, ihrer Lebensdauer sowie der Übergangsraten (Statistik & Dynamik)

• …

(5)

Moleküldynamik und Docking

Wo kommen solche Fragestellungen vor?

• Unterstützung von High Throughput Screening (virtuelles Screening)

• künstlicher Medikamentenentwurf (drug design)

• Unterstützung experimenteller Strukturanalyse (simulated annealing)

• Bewertung von Reaktionswegen (Katalysatoren)

• Strukturvorhersage von Komplexen (docking)

• Strukturvorhersage von Biomolekülen (Homology Modelling / Threading)

• chemische Intuition

(6)

Moleküldynamik und Docking

Was braucht man alles?

1. 3d Struktur des Moleküls

2. Mathematisch/physikalisches Modell für die Dynamik 3. Numerisches Verfahren zur Simulation

... und natürlich Algorithmen zur Auswertung der Daten.

(7)

Moleküldynamik und Docking

3d Struktur des Moleküls

z.B. PDB-Datenbank:

„The Protein Data Bank (PDB) is an archive of experi- mentally determined three-dimensional structures of biological macromolecules.

The archives contain atomic coordinates, bibliographic citations, primary and secondary structure information, as well as crystallographic structure factors and NMR experimental data.“

http://www.rcsb.org/pdb/

Zitat von der homepage

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Moleküldynamik und Docking

Was braucht man alles?

2. Mathematisch/physikalisches Modell für die Dynamik 3. Numerisches Verfahren zur Simulation

(9)

Moleküldynamik und Docking

Nochmals: Typische Fragestellungen

(1) je nach Fragestellung braucht man unter-

schiedliche Modelle zur Beschreibung der Dynamik (2) nicht jede Dynamik hat eine physikalische

Interpretation

(10)

Moleküldynamik und Docking

Einige Modelle für die Dynamik

) (q DV p

p q

−

=

&

W p

q DV

p& =

p

−

,

( ) −

γ

+

σ

&

q & =

Langevin-Dynamik:

Hamilton-Dynamik:

Markov-Ketten-Monte-Carlo:

) ) (

, ( 1 min(

) ,

( )

,

( ₁ ₁ ¹

k k k

k k

k x Q x x x x

x

P π ₊ π

+

+ =

... und es gibt durchaus noch weitere Modelle.

die Vorhersagekraft und die Anwendungsbereiche der verschiedenen Modelle werden durchaus kontrovers diskutiert.

(11)

Moleküldynamik und Docking

Ein Modell etwas detaillierter

Hamilton-Dynamik:

) (q DV p

p q

−

=

&

(12)

Moleküldynamik und Docking

Ein Modell etwas detaillierter

) (q DV p

p q

−

=

&

Atompositionen (Orte)

x z

y

pro Atom (x,y,z) Position Æ3 x Anzahl Atome

viele Positionen

Hamilton-Dynamik:

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Moleküldynamik und Docking

Ein Modell etwas detaillierter

Impulse (Geschwindigkeit, Masse)

Masse M

Geschwindigkeit v Æ Impuls=M v (auch hier:

3 x Anzahl Atome viele Impulse)

) (q DV p

p q

−

=

&

Hamilton-Dynamik:

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Moleküldynamik und Docking

Ein Modell etwas detaillierter

Kraftfeld (Wechselwirkungs- potential)

) (q DV p

p q

−

=

&

Hamilton-Dynamik:

Abstoßungskräfte

Bindungsschwingung elektrostatische

Kräfte

Rotation um Bindungen

z.B.

(15)

Moleküldynamik und Docking

Ein Modell etwas detaillierter

) (q DV p

p q

−

=

&

Hamilton-Dynamik:

) ( ),

( t p t

Æ

q

Lösung (Atompositionen und Impulse) in der Zeit t, also die Dynamik des Moleküls

Probleme:

(1) Welche Anfangswerte wählt man?

(2) Wie ist das Kraftfeld zu wählen?

(16)

Moleküldynamik und Docking

Verbreitete Programmpakete und Kraftfelder

AMBER; Assisted Model Building and Energy Refinement) CHARMM; Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics)

GROMOS (GROningen MOlecular Simulation package) MMFF94, the Merck Molecular Force Field

Tripos, the force field of the Sybyl molecular modeling program

http://msdlocal.ebi.ac.uk/docs/mmrefs.html

Unterschiede: Modellierung von Wasserstoffbrücken- bindungen, des Lösungsmittels, physikalische Terme, Anwendungsgebiete (Proteine, Nukleinsäuren, etc.) Die Entwicklung brauchbarer Kraftfelder ist „eine Wissenschaft für sich“!

… um nur einige Programmpakete/Kraftfelder zu nennen.

(17)

Moleküldynamik und Docking

Verbreitete Programmpakete und Kraftfelder

http://msdlocal.ebi.ac.uk/docs/mmrefs.html

… um nur einige Programmpakete/Kraftfelder zu nennen.

Unterschiede: Modellierung von Wasserstoffbrücken- bindungen, des Lösungsmittels, physikalische Terme, Anwendungsgebiete (Proteine, Nukleinsäuren, etc.)

GROMOS (GROningen MOlecular Simulation package)

Æ Software-Praktikum

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Moleküldynamik und Docking

Bestandteile des Kraftfelds

P.J. Steinbach „Introduction to Macromolecular Simulation“

source: http://cmm.info.nih.gov/intro_simulation/node15.html

(19)

Moleküldynamik und Docking

Bestandteile des Kraftfelds

z.B.

(20)

Moleküldynamik und Docking

Bestandteile des Kraftfelds

z.B.

(21)

Moleküldynamik und Docking

Bestandteile des Kraftfelds

z.B.

(22)

Moleküldynamik und Docking

Bestandteile des Kraftfelds

z.B.

(23)

Moleküldynamik und Docking

Bestandteile des Kraftfelds

z.B.

Wechselwirkung geladener Atome

(24)

Moleküldynamik und Docking

Bestandteile des Kraftfelds

z.B.

Wechselwirkung aller Atome

(25)

Moleküldynamik und Docking

Bestandteile des Kraftfelds II

… und so sieht’s in Formeln gegossen mit R=(q,p) aus:

Zur Kraftfeldberechnung werden die kartesischen Atom- koordinanten in internen Freiheitsgrade/Variablen

(Bindungslängen, Winkel, etc.) umgerechnet werden.

(26)

Moleküldynamik und Docking

Das Lösungsmittel

Die Struktur und Eigenschaften eines Moleküls können entscheident von dem umgebenden Lösungsmittel

abhängen (z.B. kehren sich die hydrophilen Teile eines Proteins in Wasser nach außen).

Modellierung:

1. explizit innerhalb des Kraftfeldes

Æ Aufwand steigt

2. Ankopplung vereinfachter Lösungsmittelmodelle (z.B. Poisson-Boltzmann) Æ Kopplung & Genauigkeit?

Preisfrage: Wieviel Lösungsmittel simuliert man?

(27)

Moleküldynamik und Docking

Das Lösungsmittel

abhängen (z.B. kehren sich die hydrophilen Teile eines Proteins in Wasser nach außen).

Modellierung:

1. explizit innerhalb des Kraftfeldes

Æ Aufwand steigt

2. Ankopplung vereinfachter Lösungsmittelmodelle (z.B. Poisson-Boltzmann) Æ Kopplung & Genauigkeit?

Preisfrage: Wieviel Lösungsmittel simuliert man?

(28)

Moleküldynamik und Docking

Das Lösungsmittel

abhängen (z.B. kehren sich die hydrophilen Teile eins Proteins in Wasser nach außen).

Periodische Randbedingungen

(29)

Moleküldynamik und Docking

Randbedingungen

(30)

Moleküldynamik und Docking

Was braucht man alles?

2. Mathematisch-physikalisches Modell für die Dynamik 3. Numerisches Verfahren zur Simulation

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Moleküldynamik und Docking

Numerische Integratoren

Problem: Analytisch kann man die Bewegungsgleichungen i. A. nicht lösen Æ numerische Approximation

) (q DV p

p q

−

=

&

) ( R f

R & =

ÅÆ

T t

m t

t

r r r r

r

0

→

_∆

→

2_∆

→

3_∆

L →

_∆

=

Idee: um von t=0 (Startzeit) zu t=T (Endzeit) zu kommen, gehe in vielen kleinen Zeitschritten

∆ t

vor.

t r R r^t ^t ^t

∆

≈ ⁺^∆ −

& Æ

r

_t₊_∆_t

= r

_t

+ ∆ t ⋅ f ( r

_t

)

Bsp: expliziter Euler

Wichtige Fragen: Genauigkeit, Effizienz, Erhaltungseigenschaften

(32)

Moleküldynamik und Docking

Leapfrog/Verlet

t t t

t t

t q t p

q ₊_∆ = ₊₀_.₅_∆ + 0.5∆ ⋅ ₊_∆ ) ( _t ₀_.₅ _t

t t

t p t DV q

p ₊_∆ = −∆ ⋅ ₊ _∆

DAS Verfahren in der Moleküldynamik ist der Leapfrog- oder Verlet-Integrator:

t t t t t

t

p q p

q , →

₊_∆

,

₊_∆

gegeben: gesucht

t t

t

t q t p

q ₊₀_.₅_∆ = +0.5∆ ⋅

Hilfs- variable

Vorteile: explizit, nur eine Potentialauswertung,

symplektisch (erhält Volumen und beinahe die Energie)

(33)

Moleküldynamik und Docking

Was macht einem das Leben schwer?

(2) unterschiedliche Zeitskalen:

Bindungsschwingung (fs) ÅÆ Faltung/globale Konfor- mationsänderungen (ms) Verhältnis wie 1sec ÅÆ30000 Jahre

Konsequenz: Langzeitintegration (große Anzahl an Simulationsschritten)

(3) „Kondition“ des Problems

Langzeitintegration sind schlecht konditioniert (kleine Anfangsfehler können große Auswirkungen auf das Endresultat haben)

Konsequenz: Reformulierung in viele Kurzzeitsimulationen (1) unterschiedliche Zeitskalen:

schnellste Dynamik: Bindungsschwingung (fs) Konsequenz: Schrittweite

∆t ≈ 1 fs

(34)

Moleküldynamik und Docking

Was macht einem das Leben schwer?

(6) Metastabilität/„trapping problem“

(4) Dimension des Problems

zerklüftete Potentiallandschaft mit vielen Energie-Barrieren Konsequenz: z.B. Simulation bei höheren Temperaturen Proteine haben hundert-zehntausend Freiheitsgrade

Konsequenz: z.B. „Einfrieren“ schneller Freiheitsgrade (5) Aufwand der Simulation

Berechnung langreichweitiger Wechselwirkungen (Elektrostatik) proportional (Anzahl Atome)²

Konsequenz: Vereinfach der langreichweitigen Potential- terme durch sog. „Cut-Off“

(35)

Moleküldynamik und Docking

Was macht einem das Leben schwer?

(6) Metastabilität/„trapping problem“

(4) Dimension des Problems

zerklüftete Potentiallandschaft mit vielen Energie-Barrieren Konsequenz: z.B. Simulation bei höheren Temperaturen Proteine haben hundert-zehntausend Freiheitsgrade

Konsequenz: z.B. „Einfrieren“ schneller Freiheitsgrade (5) Aufwand der Simulation

Berechnung langreichweitiger Wechselwirkungen (Elektrostatik) proportional (Anzahl Atome)²

Konsequenz: Vereinfach der langreichweitigen Potential- terme durch sog. „Cut-Off“

Vorlesung im kommenden Semester:

ÆNumerik gewöhnlicher

Differentialgleichungen

(36)

Moleküldynamik und Docking

Worth Worrying About

„Remember: Simulations are fiction aspiring to emulate reality. Pretty pictures and even a few good numbers do not guarantee good science.“

(37)

Moleküldynamik und Docking

Typische Fragestellungen

• …

(38)

Virtual Screening

Output

conformation-dynamics of complexes

docking

pharma site

conformation-dynamics energy function + 3D data

X-ray, NMR, Modell

Targets

pharma-filter

conformation-dynamics energy function + 3-D data

2-D data

Ligands

focussing data-enrichment

preparation Input

Overview

(39)

Virtual Screening

Output

docking

pharma site

X-ray, NMR, Modell

Targets

pharma-filter

2-D data

Ligands

target-ligand-complexes ligand-scoring

Data Flow

(40)

Virtual Screening

X-ray, NMR, Modell

Targets

2-D data

Ligands

Input

(41)

Virtual Screening

energy function + 3D data X-ray, NMR, Modell

Targets

energy function + 3-D data 2-D data

Ligands

MMFF:

quantum chemically basedForce Field automatic parameterization of „any“

biomolecule

(42)

Virtual Screening

X-ray, NMR, Modell

Targets

2-D data

Ligands

data-enrichment preparation

Input

(43)

Virtual Screening

pharma site

X-ray, NMR, Modell

Targets

pharma-filter

2-D data

Ligands

(44)

Virtual Screening

pharma site

X-ray, NMR, Modell

Targets

pharma-filter

2-D data

Ligands

(45)

Virtual Screening

pharma site

X-ray, NMR, Modell

Targets

pharma-filter

2-D data

Ligands

(46)

Virtual Screening

pharma site

X-ray, NMR, Modell

Targets

pharma-filter

2-D data

Ligands

(47)

Virtual Screening

docking

pharma site

X-ray, NMR, Modell

Targets

pharma-filter

2-D data

Ligands

Point Matching +

Fine Tuning

(48)

Virtual Screening

Output

docking

pharma site

X-ray, NMR, Modell

Targets

pharma-filter

2-D data

Ligands

target-ligand-complexes ligand-scoring