Synthesen von Vitamin B12: (an die Hörer verteilte Unterlagen)

Research Collection

Educational Material

Synthesen von Vitamin B12

(an die Hörer verteilte Unterlagen)

Author(s):

Eschenmoser, Albert Publication Date:

2015

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https://doi.org/10.3929/ethz-a-010521002

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ETH Library

Vorlesung Organische Chemie B (Organische Synthese)

Synthesen von Vitamin B

(an die Hörer verteilte Unterlagen)

Prof. Dr. Albert Eschenmoser

ETH Zürich Abteilung für Chemie

Zürich, SS 1973

DOI: 10.3929/ethz-a-010521002

2.1.1 Das Kohlenstoffgerüst:

K l a s s i f i z i e r e n d e U e b e r s i c h t über d i e w i c h t i g s t e n Methoden d e r Synthese von K o h l e n s t o f f - K o h l e n s t o f f - Bindungen und des Aufbaus von Kohlenstoffgerüsten 2.1.2 D i e f u n k t i o n e i l e n Gruppen:

Methoden z u r Einführung und Umwandlung s y n t h e t i s c h w i c h t i g e r f u n k t i o n e l l e r Gruppen. Das P o l y f u n k -

t i o n a l i t a t sproblern. Schutz f u n k t i o n e l l e r Gruppen.

2.1.3 Stereoselektivität:

Grundsätze und Methoden d e r K o n t r o l l e des s t e r e o - chemischen V e r l a u f s von S y n t h e s e s c h r i t t e n

2.1.4 S t r a t e g i e und T a k t i k d e r S y n t h e s e p l a n u n g

2.1.5 Analyse ausgewählter o r g a n i s c h e r Synthesen zyxwvutsrqponmlkjihgfedcbaZYXWVUTSRQPONMLKJIHGFEDCBA

2 . 1. 6 D i e E n t w i c k l u n g neuer Synthesemethoden:

Analyse von B e i s p i e l e n aus d e r neueren L i t e r a t u r 2. 1. 7 Hebungen i n S y n t h e s e e n t w u r f

H2N0C zyxwvutsrqponmlkjihgfedcbaZYXWVUTSRQPONMLKJIHGFEDCBA

COENZYfVIE VITAMIN

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1948

1956 1958 i 9 6 0 1961 1962 1972

B1 2 ⁽" ^Ant - p e r n i c i o u s I s o l i e r u n g von k r i s t a l l i s i e r t e m V i t a m i n

anaemia f a c t o r " , Cyano-eobalamin) aus Leber,

Beginn d e r E n t w i c k l u n g m i k r o b i o l o g i s c h e r P r o d u k t i o n s v e r f a h r e n S t r u k t u r von V i t a m i n B^p d u r c h RöntgenStrukturanalyse

Entdeckung des Coenzyms B¹p

I s o l i e r u n g und S t r u k t u r d e r Cobyrsäure

P a r t i a l s y n t h e s e von V i t a m i n B^{1 ?} aus Cobyrsäure

S t r u k t u r von Coenzym B ² d u r c h Röntgenstrukturanalyse P a r t i a l s y n t h e s e von Coenzym 3.,, ^a'J-^s V i t a m i n B.⁰

T o t a l s y n t h e s e von Cobyrsäure

StMw&es Loziiäez Satz

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Kommentare z u r Reakt i o n s f o l g e (+ X 3 ) — » ( - H 8) ( 3 ) ~ > ( 4 ) :

A r n d t - E i s t e r t R e a k t i o n (Kettenverlängerung e i n e r Carbonsäure um e i n e CK²-Gruppe) zyxwvutsrqponmlkjihgfedcbaZYXWVUTSRQPONMLKJIHGFEDCBA

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Behandlung des Säurechlorids m i t CH,OH/Pyridin b e i RT g i b t den g l e i - chen M e t h y l e s t e r von (5)» w i e e r aus ( 3 ) d u r c h V e r e s t e r u n g m i t Diazo- methan e r h a l t e n w i r d ; d.h. b e i d e r D a r s t e l l u n g des Säurechlorids

f i n d e t k e i n e ande^ ,

Z w e i f e l l o s w i r d u n t e r d i e s e n R e a k t i o n s b e d i n g u n g e n auch die., D i l a c t o n - g r u p p i e r u n g angegriffen» aber o f f e n b a r r e v e r s i b e l . Die V e r e s t e r u n g von ( 5 ) g i b t den M e t h y l e s t e r ( 4 ) zurück, d.h. es f i n d e t k e i n e E p i - m e r i s i e r u n g am p o t e n t i e l l l a b i l e n ChiralitätsZentrum s t a t t .

( 6 ) - > ( 7 ) :

H y p o t h e t i s c h e r Mechanismus d e r i n t r a m o l e k u l a r e n A m i d s t i c k s t o f f - V e r - s c h i e b u n g :

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( 4 ) - » ( 7 ) + ( 7 a )zyxwvutsrqponmlkjihgfedcbaZYXWVUTSRQPONMLKJIHGFEDCBA: R e a k t i o n s t y p : - D i e C a r b o n y l g r u p p e n d e r D i l a c t o n -

g r u p p i e r u n g s i n d gegenüber NH- v i e l n u k l e o p h i l e r a l s normale L a c t o n - oder E s t e r g r u p p e n .

- "Ammonolysen" d i e s e r A r t v e r l a u f e n i n CH-OH v i e l r a s c h e r a l s i n n i c h t - h y d r o x y l - h a l t i g e n Lösungsmitteln, w i e z.B. CH^Clp ( v g l .

(5 ) - - * ( 6) , Ammonolyse des Säurechlorids).

- D i e K o n s t i t u t i o nzyxwvutsrqponmlkjihgfedcbaZYXWVUTSRQPONMLKJIHGFEDCBAZ u o r d n u n g für d i e isomeren L a c t o n - l a c t a m e ( 7 ) und ( 7 a ) ergab s i c h aus d e r Identität von ( 7 ) m i t dem H a u p t p r o d u k t der i n t r a m o l e k u l a r e n NH-Uebertragung.

- Folgendes E x p e r i m e n t b e w e i s t , dass das p o t e n t i e l l l a b i l e C h i r a l i - tätsZentrum i n ( 7 ) n i c h t e p i m e r i s i e r t i s t :

( 4 )

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Wenn u n t e r d i e s e n R e a k t i o n s b e d i n g u n g e n e i n e E p i m e r i s i e r u n g des i n Präge stehenden ChiralitätsZentrums s t a t t g e f u n d e n hätte, müssten d i e L a c t o n - l a c t a m e an diesem Zentrum e i n D e u t e r i u m a u f w e i s e n . Ex- p e r i m e n t e l l : sowohl nach NMR, a l s auch nach MS p r a k t i s c h k e i n E i n - bau von D e u t e r i u m n a c h w e i s b a r .

T r o t z d e r N o t w e n d i g k e i t d e r c h r o m a t o g r a p h i s c h e n Trennung von ( 7 ) und ( 7 a ) i s t für d i e P r o d u k t i o n von ( 7 ) d i e d i r e k t e Ammonolyse von ( 4 ) e i n f a c h e r a l s (4)—*> ( 5 )—* ( 6 )—» ( 7 ) . ( ( 7 a ) kann übrigens nach-

träglich d u r c h Behandlung m i t v e r . Säure m i t ( 7 ) äquilibriert w e r d e n ) . ( 7 ) — » ( 8 ) :

N o r m a l e r w e i s e werden b e i d e r V e r e s t e r u n g m i t Diazomethan d i e f r e i e n Carbonsäuren m i t e i n e r ätherischen Lösung von CHgNg u m g e s e t z t :

Die Umwandlung ( 7 ) — * ( 8 ) i s t e i n e s d e r ( b i s h e r s e l t e n e n ) B e i s p i e l e e i n e r V e r e s t e r u n g i n basischem Medium:

Die k a t a l y t i s c h e Menge Na OCH-, d i e n t d e r E i n s t e l l i m g des f o l g e n d e n G l e i c h g e w i c h t e s : zyxwvutsrqponmlkjihgfedcbaZYXWVUTSRQPONMLKJIHGFEDCBA

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Primär w i r d das M e t h a n o l - A d d i t i o n s p r o d u k t ( 8 a ) i s o l i e r t j d i e s e s l i e f e r t b e i d e r D e s t i l l a t i o n u n t e r A b s p a l t u n g von CH,OH das

Enamid-Derivat ( 8 ) .

Erfahrungsgemäss l i e g e n T a u t o r a e r i e - Q l e i c h g e w i c h t e des f o l g e n d e n Typs

vollständig a u f d e r S e i t e d e r Enamidform zyxwvutsrqponmlkjihgfedcbaZYXWVUTSRQPONMLKJIHGFEDCBA

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l i s i e r u n g s e n e r g i e von Amidgruppen)

Trägt d e r S t i c k s t o f f j e d o c h k e i n e A c y l - , sondern e i n e A l k y l g r u p p e , so l i e g t das G l e i c h g e w i c h t a u f d e r S e i t e d e r K e t i m i n f o r m ( v g l .

Ring D Vorläufer).

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Ausbeute :zyxwvutsrqponmlkjihgfedcbaZYXWVUTSRQPONMLKJIHGFEDCBA 90%

H3COOC

CN COOCH3 zyxwvutsrqponmlkjihgfedcbaZYXWVUTSRQPONMLKJIHGFEDCBA

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Zweck der Laclonisierung :zyxwvutsrqponmlkjihgfedcbaZYXWVUTSRQPONMLKJIHGFEDCBA 35 . Aufbauen von zusätzlicher

sierischer Hinderung zvvi -

^chen Ring B und Ring C : desaklivierf die Meso - Stellung ( C - 10) bezüglich einem eiekirophilen An -

griff, was im Hinblick auf die nachfolgende M eihy- iierung erwünscht IST .

(57)

CM COOCBj

(63?

Zuordnung der IR- Banden

IR Edukt ( 5 ? )

2250 ₁₇₃₅ 2 2 5 0 cm

2120 zyxwvutsrqponmlkjihgfedcbaZYXWVUTSRQPONMLKJIHGFEDCBA

1645 m

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i 7 8 5 c r n 1735 c r n 1645 cm

- 1

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L=N am Kobalt, Lac+on - C a rbonyl.

Esfer - C a rbonyl.

Am'd - C a rbonyl.

IR

Produkt (63)

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Zum Reaklionsmechanismus

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( 0 - 5 , C - 1 5 )

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Fragekate&og zur Vorlesung von Prof» Isch©araos@r (Totälsynthese des Vitamin B

lo Welches Interesse bestimmte zu Beginn die Sjnthesepianting *•

für das Vitamin B

• Vitamin B

synthetisch i n grossen Mengen herzustellen« für inäustrieli

Ves^?endungszf?eeke?

- Den ^leohanistias der flfotur

T i t e l n B

aufzudeeteen

•» Auch ein« höchst komplizierten Haturstoff "machen zu

(Beherrsehen der Natur?)

2⁰

Gab es spezifische ©der grundsätzliche Problemer, die

durch d a s Studium d e s Vitamin B

studiert werden wollten « ??ar d i e

irbitalsFsetrieerlialtwfig e i n ZufaXlsprodi&t?

5o Warnas wurde die S^nthess des Vitamin B 12 i n Angriff genoßsaen und nicht ein ebenso kompliziertes JfelekUl, was gab den Ausschlag dafür dass die grossen ?insnziell0n .Aufladungen gwaaoiif; maritaa?

Wer bezahlte die Vitamin

Forschung» welch© Industrie hatte

zum vornherein ein Interesse an den Resultaten angemeldet?

5*

Wozu wisd heute organische Synthese i n erster Linie von der chemischen Industrie eingesetzt«

iselohe Stoffklassen Missen * sollen noch synthetisiert werden«

aus nÄhes Gründen?

6⁰

Wozu wird das Grundlagenwissen von der Industrie benutzt^ das

heiest-, für welche Aufgaben bilden wir uns aus (Diplom* Dissertation)

Literatur

Partialsynthese von Vitamin B12 aus Cobyrsäure

W. Friedrich, G. Gross, K. Bernhauer, P. Zeller: Synthesen auf dem Vitamin-B12-Gebiet. 4. Mitteilung Partialsynthese von Vitamin B12. Helv. Chim. Acta. 43 (1960), 704–712,

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Partialsynthese von Coenzym B12 aus Vitamin B12

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Corrin-Modell-Synthesen

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