H
aut und Schleimhäute sind beim Menschen mit Mikroorganismen besiedelt. Normalerweise kön- nen Mikroorganismen diese Grenzen jedoch nicht durchdringen. Für diese erstaunliche natürliche Resis- tenz ist die physikalische Barriere verantwortlich: bei der Haut durch Ausbildung einer Schicht aus Stratum corneum und einem „Säureschutzmantel“, bei Schleim- häuten durch eine Mukusschicht.Untersuchungen an pflanzlichen und wirbellosen tie- rischen Organismen, die kein adaptives, spezifisches Immunsystem besitzen, zeigten, dass insbesondere Epithelien auch aktiv mithilfe einer „chemischen Bar- riere“ Infektionen bekämpfen können. Diese Barriere besteht aus Defensinen und anderen Peptiden, die als endogene Antibiotika die extra- und intrazelluläre Zer- störung von aggressiven Mikroben übernehmen.
Das angeborene Immunsystem, das für die Primärab- wehr bakterieller, viraler oder Pilzinfektionen zuständig ist, besteht aus mehreren Komponenten. Wichtige zel- luläre Bestandteile sind: Granulozyten, Makrophagen, natürliche Killer-Zellen, Mastzellen sowie Epithel- oder auch Endothelzellen. Auf molekularer Ebene erkennen Zellen nach Bindung bakterieller Signalkomponenten, beispielsweise von Peptidoglykanen oder Lipopoly- sacchariden, an membranständige Toll-like-Rezeptoren die drohende Infektion. Ein weiteres Alarmsystem be- steht aus intrazellulären NOD-(nucleotide binding oligo- merisation domain)Rezeptoren. Besonders wichtig sind:
NOD1 und NOD2, letztere auch CARD15 genannt. Bei- de binden Komponenten von bakteriellen Peptidoglyka- nen, wie beispielsweise Muramyldipeptid, und stimulie- ren die zelluläre Abwehrreaktion auf die Infektion (1).
ÜBERSICHT
Angeborene Immunabwehr
Klinische Relevanz der endogenen
antimikrobiellen Peptide in Innerer Medizin und Dermatologie Jan Wehkamp, Robert Bals, Burkhard Kreft
Jens-M. Schröder, Eduard F. Stange
ZUSAMMENFASSUNG
Einleitung: Die effektive Abwehr von Bakterien ist für den menschlichen Körper überlebenswichtig. Besonders die Grenzflächen zur Außenwelt wie die Haut, der Urogenital-, Respirations- und Gastrointestinaltrakt sind pathogenen und kommensalen Mikroorganismen ausgesetzt. Metho- den: Die vorliegende Übersichtsarbeit basiert auf einer se- lektiven Literatursuche. Ergebnisse: Infektionen und ent- zündliche Erkrankungen sind sehr selten. Das legt den Schluss nahe, dass der Körper über effektive Verteidi- gungsstrategien verfügt. Die Interaktion zwischen Mikro- flora und Wirtsorganismus und insbesondere die Bedeu- tung körpereigener Antibiotika, wie beispielsweise die De- fensine, rücken zunehmend in den Mittelpunkt der gegen- wärtigen Forschung. Dieses System zur Bakterienabwehr ist ein zentraler Bestandteil des Lebens. Es gibt bisher kei- nen bekannten eukaryontischen Organismus, der ohne ein Arsenal aus Defensinen oder vergleichbaren antimikrobiel- len Peptiden überlebt. Neben einer sehr hohen antimikro- biellen Aktivität gegen gramnegative und grampositive Bakterien sind diese Moleküle ebenfalls wirksam gegen Pilze, Viren und verschiedene Protozoen. Diskussion:
Störungen in der endogenen Bakterienabwehr scheinen ei- ne wichtige Rolle in verschiedenen chronisch-entzündli- chen Erkrankungen zu spielen.
Dtsch Arztebl 2007; 104(5): A 257–62.
Schlüsselwörter: angeborene Immunität, antimikrobielle Peptide, Defensine, Infektionsabwehr, Antibiotikum, Im- mundefekt
SUMMARY
INNATE IMMUNITY – THE CLINICAL
SIGNIFICANCE OF ENDOGENOUS ANTIMICROBIAL PEPTIDES IN INTERNAL MEDICINE AND
DERMATOLOGY
Introduction: The body's ability to fight microbes is a ques- tion of life or death. In particular the skin, and the urogen- ital, respiratory and gastrointestinal tracts, all of which are in direct contact with the external environment, are continually challenged by pathogenic and commensal microorganisms. Methods: Selective literature review.
Results: Infections and inflammatory diseases are surpris- ingly rare, suggesting that the body has very effective de- fense systems. The interaction between microflora and the host organism, and in particular the role of endogenous antimicrobial peptides like defensins, is an increasing fo- cus of study. This system of antimicrobial defense is a cen- tral part of life and there is not a single eucaryotic organ- ism studied to date which does not have an arsenal of an- timicrobial peptides. These peptides have broad activity against gram positive and gram negative bacteria, envelop- ed viruses, fungi and protozoa. Discussion: Disrupted anti- microbial defences seem to play an important role in a variety of chronic inflammatory diseases. This review is aimed to summarize the underlying concepts.
Dtsch Arztebl 2007; 104(5): A 257-62.
Key words: congenital immunity, antimicrobial peptides, defensins, defence against infection, antibiotic, immune
deficiency Abteilung für Innere
Medizin I, Robert Bosch Krankenhaus, Stuttgart (Dr. med.
Wehkamp, Prof. Dr.
med. Stange), Dr. Mar- garete Fischer Bosch Institut für klinische Pharmakologie, Stutt- gart (Dr. med. Weh- kamp); Klinik für Inne- re Medizin – Schwer- punkt Pneumologie, Universitätsklinikum Gießen und Marburg (PD Dr. med. Dr. rer. nat Bals); Klinik für Nephrologie, Klinikum Hildesheim GmbH, Hil- desheim (Prof. Dr.
med. Kreft); Abteilung für Dermatologie, Uni- versitätsklinik Schles- wig Holstein, Campus Kiel (Prof. Dr. rer. nat.
Schröder)
Eine bedeutsame Komponente der Verteidigungsstra- tegie ist die durch Toll-like- und NOD-Rezeptoren ver- mittelte Expression von Defensinen und anderen anti- mikrobiellen Peptiden wie Cathelicidin LL-37 (2–4).
Sie stellen endogene Antibiotika dar, die durch ver- schiedene Entzündungszellen wie Granulozyten und Makrophagen, vor allem aber in Epithelzellen gebildet werden (Abbildung 1 und Grafik 1). Durch eine mem- branschädigende Wirkung können sie Krankheitserre- ger abtöten beziehungsweise inaktivieren (Grafik 2 und Abbildung 2). Antibakterielle Peptide sichern darüber hinaus die Vernetzung mit der spezifischen Immunab- wehr durch ihre chemotaktischen Eigenschaften, indem sie Zellen des angeborenen und adaptiven Immunsy- stems anziehen oder aktivieren.
Die Bedeutung des antimikrobiellen, angeborenen Immunsystems und seine Relevanz für bisher unver- standene klinische Phänomene wurde erst in den letzten Jahren erkannt und näher erforscht. Auf der Basis einer selektiven Literatursuche wird dieses sich neu eröffnen- de Feld der antimikrobiellen Abwehr im Folgenden vor- gestellt, und die sich daraus ergebenden möglichen the- rapeutische Konsequenzen werden diskutiert.
Molekulare Charakterisierung antimikrobieller Peptide der menschlichen Haut
Der Nachweis einer leukozytenunabhängigen „chemi- schen Hautbarriere“ beim Menschen erfolgte erst in der jüngsten Vergangenheit, obwohl die Existenz epithelia- ler Peptidantibiotika durch die Beobachtungen einer
„bakteriolytischen Aktivität“ in Nasalsekreten von Alexander Fleming bereits 1922 (e1) gesichert war. Ho- he Konzentrationen antimikrobieller Peptide ließen sich in Extrakten läsionaler Schuppen von Patienten mit Pso- riasis – eine nicht durch Erreger verursachte inflammato- rische Dermatose – nachweisen. Dieser Befund unter- stützt die Hypothese, dass Psoriasis-Patienten eine unge- wöhnlich hohe „chemische Hautbarriere“ besitzen und vielleicht deshalb selten an Hautinfektionen leiden.
Es gelang, aus den Schuppenextrakten das erste hu- mane induzierbare antimikrobielle Peptid „humanes β- Defensin-2, hBD-2 und später hBD-3 zu isolieren und zu
klonieren (5, 6). hBD-2 tötet gramnegative Bakterien wie Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa effek- tiv ab, hBD-3 wirkt gegen grampositive Staphylococcus aureus. hBD-2 und 3 ließen sich in gesunder Haut kaum nachweisen, wohingegen entzündliche Vorgänge oder der Kontakt mit bestimmten Bakterien die Defensin-Pro- duktion induzieren (6). Ultrastrukturelle Analysen hBD- 3-behandelter S. aureus zeigen Zeichen einer Zellwand- perforation – ein Befund, der in ähnlicher Weise bei Pe- nicillin-behandelten Staphylokokken gefunden wurde und eine Interferenz mit dem Autolyse-System als Wirk- mechanismus vermuten lässt (Abbildung 2).
Auch die gesunde Haut des Menschen produziert ge- gen verschiedene Erreger gerichtete antimikrobielle Peptide: Untersuchungen von Stratum-corneum-Extrak- ten hautgesunder Probanden hinsichtlich antimikrobiell aktiver Faktoren führten zur Entdeckung der „RNAse 7“.
Dieses antimikrobielle Protein wirkt gegen ein breites Spektrum von Mikroorganismen (Molekulargewicht [MW] W: circa 14000) und zeigt eine strukturelle Ähn- lichkeit zu humanen Ribonukleasen (7). Bemerkenswer- terweise ist RNAse 7 besonders wirksam gegen Van- comycin-resistente Enterococcus faecium (7).
Darüber hinaus wurde ein in relativ großen Mengen vorhandenes, E.coli-spezifisches antimikrobielles Pro- tein gefunden, das mit dem S-100-Protein „Psoriasin“
identisch ist (8). Die fokale Expression in unterschiedli- chen Hautarealen und die Freisetzung auf der Hautober- fläche erklärt die Beobachtung, dass E. coli auf der Haut nicht überlebt, wie kürzlich mithilfe neutralisierender Psoriasin-Antikörper in vivo am Menschen belegt wer- den konnte.
Die bislang erzielten Ergebnisse bestätigen die Hy- pothese, dass die Haut neben der physikalischen Bar- riere ein „chemisches Abwehrsystem“ besitzt. Dieses besteht aus konstitutiv produzierten, mehr oder weni- ger breit wirkenden antimikrobiellen Peptiden sowie weiteren, durch Kontakt mit pathogenen Mikroorga- nismen induzierbaren Peptidantibiotika. Verminderte Konzentrationen oder das Fehlen antimikrobieller Peptide auf der Haut könnten zu einer erhöhten Infekt- anfälligkeit führen. So ließ sich bei Patienten mit Neu- Abbildung 1:Aminosäuresequenz von Defensinen. Charakteristisch sind drei Disulfidbrücken zwischen der insgesamt sechsmal vorkommenden Aminosäure Cystein.
Je nach intramolekularer Position dieser Brücken wird zwischen α- und β-Defensinen unterschieden. Zu den α-Defensinen zählen insbesondere die granulozytär vorkommenden humanen neutrophilen Peptide 1 bis 4 (hNP 1–4), und die in Panethzellen synthetisierten humanen Defensine 5 und 6 (hD 5+6). Es gibt viele humane β-Defensine, von denen besonders hBD 1–3 unter anderem in Haut, Lunge und Gastrointestinaltrakt exprimiert werden. Die Cysteinreste sind mit unterbrochenen Lini- en, die Disulphidbindungen durch kontinuierliche Linien gekennzeichnet; aus (4): Wehkamp J, Fellermann K, Herrlinger K et al.: Mechanisms of disease: defensins in gastrointestinal diseases. Nature Clin Pract 2005; 2: 406–15; mit freundlicher Genehmigung von Nature, www.nature.com
rodermitis im Vergleich zu Psoriasis-Patienten eine verringerte Konzentration des hBD-2 und des antimi- krobiellen Cathelicidins LL-37 in Hautproben nach- weisen (9). Die Autoren dieser Studie vermuten, dass dies zu einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber S.- aureus-Infektionen führen könnte (9). Andererseits ist bei Akne insbesondere hBD-2 induziert (e2).
Künftige Untersuchungen müssen ergründen, ob die- se Peptide für therapeutische Zwecke und eine Infek- tionsprophylaxe eingesetzt werden können und ob viel- leicht auch die artifizielle Induktion einer endogenen Produktion dieser Peptidantibiotika in der Haut als pro- phylaktischer Infektionsschutz geeignet ist.
Rolle endogener Peptidantibiotika in der Gastroenterologie
Die Oberfläche des menschlichen Gastrointestinaltrakts liegt mit 200 bis 300 m2um ein Vielfaches über der Kör- peroberfläche mit 1,7 m2, bietet also eine enorme An- griffsfläche für Mikroorganismen. Trotzdem kommt es von wenigen Ausnahmen abgesehen, wie zum Beispiel einer Helicobacter-pylori-Infektion, nur selten zu aku- ten oder chronischen Infektionen des Magen-Darm- Trakts. Dies ist offenbar wesentlich auf die physio- logisch konstitutive Expression von Defensinen wie hBD-1 und Cathelicin LL-37 in den Epithelzellen ent- lang des gesamten Gastrointestinaltraktes oder von hD- 5 und hD-6 in den spezialisierten Panethzellen der Dünndarmkrypten zurückzuführen (4).
Panethzellen sezernieren in großen Mengen Peptid- antibiotika nach Stimulation durch bakterielle Kompo- nenten (e3). Die Relevanz dieses Systems in vivo zeigte sich an der Infektanfälligkeit von Mäusen mit einem Defekt in der Prozessierung der Defensin-Peptide und, umgekehrt, in der Resistenz von transgenen Tieren mit menschlichem hD-5 gegenüber einer Infektion mit Sal- monellen (e4, 10). Andererseits beruht die Pathogenität mancher Mikroben, wie Shigellen oder Cryptosporidien, unter anderem auf ihrer Fähigkeit, die Expression anti- mikrobieller Peptide zu supprimieren und damit die Ver- teidigung des Wirts gezielt zu umgehen (11).
Ebenso wie in anderen Organen werden im Gastroin- testinaltrakt bestimmte Defensine wie hBD-2 und hBD- 3 bei Entzündungen induziert (4). Dies könnte die Schleimhautprotektion während der kritischen Phase ei- ner mukosalen Entzündung gewährleisten. Ein Beispiel hierfür ist die Candidaösophagitis, die mit einer massi- ven Induktion von hBD-2 einhergeht (e5). Eine beson- dere Situation ist die Infektion des Magenepithels mit Helicobacter pylori, einem wesentlichen Auslöser einer Gastritis und eine wichtige Ursache des Ulcus duodeni und ventriculi. Vor allem die Helicobacter-induzierte Gastritis geht mit einer verstärkten epithelialen Produk- tion von hBD-2 einher (12). Die mit Helicobacter pylo- ri assoziierte intestinale Metaplasie des Magens zeigt oftmals auch eine hD-5-Expression, aber nur wenige ty- pische metaplastische Panethzellen (12). Bisher ist un- klar, welche Rolle diese Veränderungen in der Infektab- wehr spielen und wie der Keim dieser chemischen Ab- wehr entgeht.
Defensine und andere antimikrobielle Peptide werden überall im Körper gebildet, besonders in Epithelien, die einen Kontakt zur Außenwelt besitzen.
GRAFIK 1
Grafisches Modell der Wirkweise von antimikrobiellen Peptiden wie Defensinen. Defensine sind sehr effektive endogene Breitspektrum-Antibiotika. Durch ihre positive Ladung reagieren Defensine nach diesem Modell mit den negativ geladenen Phospholipid-Gruppen der äuße- ren Bakterienzellmembran. Über elektrostatische Anziehungskräfte bilden sie einen Peptid- Teppich, der zur Porenbildung und letztendlich Zerstörung der Zellmembran des Mikroorga- nismus führt. Wie dieser Tötungsmechanismus bei HIV und anderen Viren funktioniert, ist noch unklar; aus (4): Wehkamp J, Fellermann K, Herrlinger K et al.: Mechanisms of disease:
defensins in gastrointestinal diseases. Nature Clin Pract 2005; 2: 406–15; mit freundlicher Genehmigung von Nature, www.nature.com
GRAFIK 2
Noch wichtiger erscheint die Funktion der Defensine, beziehungsweise deren Fehlen, bei den entzündlichen Darmerkrankungen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa.
Beide Erkrankungen sind offenbar auf eine Immunreakti- on gegenüber der physiologischen Darmflora zurückzu- führen, die nicht (mehr) immunologisch „toleriert“ wird.
Dieser Verlust der Toleranz könnte auf eine gesteigerte Keiminvasion in die Mukosa bei einem Barrieredefekt zurückzuführen sein. Hierzu passt die Beobachtung, dass die Oberfläche der normalen Mukosa praktisch keimfrei ist, wohingegen sie bei den idiopathischen entzündlichen Darmerkrankungen bakteriell kontaminiert wurde.
Im gesunden Ileum sind die Krypten steril, weil an ih- rer Basis Panethzellen die Ileum-Defensine hD-5 und hD-6 sezernieren. Deren Synthese ist bei M. Crohn des Ileums deutlich reduziert. Dies resultiert in einer ver- minderten antibakteriellen Aktivität und nachfolgend einer bakteriellen Besiedlung der Ileummukosa (13, 14). Bei der mit M. Crohn des Ileums assoziierten Mu- tation des NOD-2 – einem intrazellulären Rezeptor für das bakterielle Produkt Muramyldipeptid – ist die hD-5 Synthese noch niedriger, sodass die bei dieser Mutation die bevorzugte Lokalisation in diesem Darmabschnitt erklärt werden kann (13, 14). Unterstützt werden diese Ergebnisse durch tierexperimentelle Daten an NOD2- Knock-out-Mäusen (15).
Bei M. Crohn des Kolons findet man dagegen im Ver- gleich zur Colitis ulcerosa eine deutlich eingeschränkte Induktion der Kolon-Defensine hBD-2, hBD-3 und hBD-4 sowie des Cathelicidins LL-37 (e6–7, 16–17).
Kürzlich wurde der wesentliche genetische Mechanis-
mus geklärt. Patienten mit Kolonbefall haben im Durch- schnitt ein Gen weniger als Kontrollen. Das führt dazu, dass hBD-2 nicht mehr ausreichend induziert werden kann (18).
M. Crohn ist eine der ersten Krankheiten, die mit einem Genkopien-Zahl-Polymorphismus assoziiert ist und die erste genetische Assoziation zum klinischen Phänotyp des Kolonbefalls. Diese neue pathogenetische Hypothese hat therapeutische Relevanz, weil beispiels- weise Probiotika wie E. coli Nissle 1917 die Defensin- synthese induzieren, möglicherweise ein Wirkmecha- nismus zur Erhaltung der Remission (19). Der M. Crohn könnte ein klinisches Syndrom auf der pathogeneti- schen Basis eines Defekts antimikrobieller Peptide dar- stellen, der die Mukosaadhärenz und -invasion sowie die Immunreaktion gegen Bakterien ebenso erklärt wie die unterschiedliche Krankheitslokalisation im Dünn- oder Dickdarm (e8) (Grafik 3). Dieser Paradigmen- wechsel wird zu einem Umdenken im therapeutischen Ansatz – das heißt, Stärkung der Schleimhautbarriere statt unspezifische Immunsuppression – führen.
Antimikrobielle Peptide bei Lungenerkrankungen
Der Respirationstrakt ist ständig Mikroorganismen aus- gesetzt, die eingeatmet werden oder über Mikroaspira- tionen auch in die unteren Atemwege gelangen. Ein an- geborenes Immunsystem schützt die Lunge im Normal- fall vor einer Besiedelung oder einer Infektion, ohne dass eine größere Entzündungsreaktion ausgelöst wird (e9). Das angeborene Immunsystem stellt dabei nicht Abbildung 2:
Wirkweise von anti- mikrobiellen Pepti- den wie Defensi- nen. Das Bild zeigt die Inkubation von Staphylococcus aureus mit einem β-Defensin (hBD-3).
Man kann erken- nen, wie sich an der Bakterienwand erst Einschnürungen bil- den, die dann zur Zerstörung des Bakteriums führen;
aus (6): Harder J, Bartels J, Christo- phers E et al.: Isola- tion and characte- rization of human beta-defensin-3, a novel human indu- cible peptide anti- biotic. J Biol Chem 2001; 276:
5707–13; mit freundlicher Geneh- migung von Nature, www.nature.com
nur einen ersten Schutz gegen Kolonisierung und Infek- tion dar, sondern aktiviert auch das adaptive Immunsy- stem und reguliert dessen Aktivität in qualitativer Hin- sicht.
Es gibt zahlreiche Belege, dass antimikrobielle Peptide auch bei entzündlichen und infektiösen pulmonalen Erkrankungen wie der Pneumonie, dem Asthma bron- chiale und der chronisch obstruktiven Lungenerkran- kung (COPD) eine Rolle spielen. Antimikrobielle Peptide werden in der Lunge in Epithel- und Endothelzellen gebildet (20, 21). In den Atemwegen werden Peptide verschiedener chemischer Struktur synthetisiert, die den Defensin- und Cathelicidin-Familien zugeordnet wer- den können. Zellen des respiratorischen Epithels und Typ-2-Pneumozyten produzieren β-Defensine (20, 21) und das Cathelicidin LL-37/hCAP-18 (21).
Antimikrobielle Peptide wirken auch in der Lunge als körpereigene Antibiotika. Dies wurde in Zellkulturex- perimenten und mit gereinigten Peptiden nachgewiesen.
Knock-out-Tiere weisen ebenfalls eine verminderte Ab- wehrkraft gegenüber Infektionen auf (e10, e11). Biolo- gisch bedeutsam sind möglicherweise auch nichtantimi- krobielle Funktionen, die bislang meist nur in vitro be- legt sind.
Defensine und LL-37 können verschiedene Struktur- und Immunzellen der Lunge aktivieren (e12). LL-37 ak- tiviert beispielsweise Zellen des Atemwegsepithels und führt zur Abgabe von Entzündungsmediatoren wie IL-8 (e13). β-Defensine wirken chemoattraktiv auf dendriti- sche Zellen und könnten die adaptive Immunität be- einflussen (e14). Für LL-37 ist auch eine angiogene Wirkung in vivo belegt (e15). Ferner exprimieren Bron- chialkarzinome verschiedene antimikrobielle Peptide (AMPs), die die Biologie des Tumors beeinflussen kön- nen (e16). Einige epidemiologisch-genetische Untersu- chungen belegen einen Zusammenhang zwischen Poly- morphismen der Gene von AMPs und dem Auftreten von Asthma und der chronisch obstruktiven Lungener- krankung (COPD) (22, e17, e18).
Angeborene Immunabwehr der Harnwege Auch bei nephrologischen Erkrankungen dürfte die an- geborene Infektionsabwehr der Niere und der ableiten- den Harnwege eine bedeutsame Rolle spielen. Untersu- chungen der letzten Jahre haben die molekularen Me- chanismen der angeborenen Infektabwehr und der mu- kosalen Immunität der Harnwege näher beleuchtet. Bei- spielhaft sei die Rolle des Tamm-Horsfall-Proteins bei der Erregerelimination, der Aktivierung neutrophiler Granulozyten und der Induktion des Tumornekrosefak- tor-αerwähnt, die bei Toll-like-Rezeptor-(TLR)4-nega- tiven Tieren unterbleibt (e19).
Antimikrobielle Peptide und ihre antiinfektiöse Rolle in den ableitenden Harnwegen wurden bisher weniger intensiv untersucht (23, 24). Das hBD-1 ist ein Defensin mit starker renaler Expression und wird vorwiegend in den Zellen der Henleschen Schleife, des distalen Tubu- lus und des Sammelrohrs exprimiert. Eine glomeruläre oder proximal tubuläre hBD-1-Expression ist bislang nicht beschrieben. Die Urinkonzentration liegt bei 10
bis 100 µg/mL. Bei bakteriellen Infektionen der Niere wurde ein etwa dreifacher Anstieg der Urinkonzentrati- on des hBD-1 dokumentiert. Bei diabetischen Ratten wurde eine verminderte renale Genexpression für hBD-1 gefunden. Die erhöhte Inzidenz von Harnwegs- infektionen bei Diabetikern könnte somit auf einem hBD-1-Mangel beruhen. hBD-2 ist dagegen in Bezug auf die Niere weniger gut untersucht. Es wurde eine hBD-1- und hBD-2-mRNA-Expression in kultivierten humanen Nierentubulusepithelzellen gefunden; die Un- tersuchung gesunder humaner Nierenbiopsate dagegen belegte keine hBD-2-Expression. Die Inkubation proxi- maler und distaler Tubulusepithelzellen mit Interleukin- 1 und abgetöteten E. coli führte zu einem Anstieg der hBD-2-Expression etwa um den Faktor 100. Demge- genüber zeigten Lipopolysaccharide und der Tumorne- krosefaktor-αeine deutlich schwächere Induktion die nach Inkubation mit Interleukin-6 völlig fehlte (24).
Entsprechend wurde eine hBD-2 Expression durch Tu- bulusepithelzellen in chronisch infizierten Nieren be- schrieben, die im normalen Nierengewebe nicht nach-
Modell zur Rolle der antibakteriellen Abwehr im Krankheitsgeschehen Morbus Crohn. Im Darm besteht normalerweise ein Gleichgewicht zwischen Mikroflora und körpereigenen antibiotischen Effektormolekülen, zu denen die Defensine gehören. Bei Patienten mit Morbus Crohn ist die Bildung der antimikrobiellen Effektormoleküle geschwächt. Die luminalen Bak- terien können nicht ausreichend abgewehrt werden und das Gleichgewicht verschiebt sich zugunsten der Bakterien. Im Laufe des Krankheitsfortschritts können sowohl „normale“
physiologische als auch pathogene Mikroorganismen in die Mukosa eindringen und eine Ent- zündung auslösen. Nach diesem Modell ist die chronische Entzündung nicht das primäre Problem, sondern Folge einer geschwächten Defensinbarriere gegen die Darmflora; aus (4):
Wehkamp J, Fellermann K, Herrlinger K et al.: Mechanisms of disease: defensins in gastroin- testinal diseases. Nature Clin Pract 2005; 2: 406–15; mit freundlicher Genehmigung von Nature, www.nature.com
GRAFIK 3
weisbar war. Auch hier fand man die hBD-2-Expression im Bereich der distalen Epithelzellen, der Henleschen Schleife und der Sammelrohrepithelien des Nierenkor- tex und der Medulla. Vermutlich beruht die klinische Relevanz dieses Abwehrsystems sowohl auf der Infek- tionsprophylaxe als auch der endogenen Verteidigung im Infektionsfall.
Fazit
Die zentrale Rolle des angeborenen Immunsystems, ins- besondere der antimikrobiellen Peptide wie den Defen- sinen, wurde lange Zeit zugunsten der adaptiven Immu- nität ignoriert. Molekularbiologische, zellbiologische und klinische Untersuchungen belegen die Bedeutung dieses Systems auch für die klinische Medizin. Dies gilt sowohl für die Dermatologie als auch für entzündliche Darm-, Lungen- und Nierenerkrankungen (2–4).
Die Hypothese, dass Morbus Crohn ein Defensinde- fekt zugrunde liegt, erklärt nicht nur wesentliche Patho- mechanismen sondern auch die variable Krankheitslo- kalisation (4). Obwohl die Entwicklungen auf diesem Gebiet eine hohe therapeutische Relevanz erwarten lassen, gibt es zurzeit (noch) keine direkt nutzbaren Empfehlungen für den klinischen Alltag. Eine mögliche neue Therapiestrategie wäre eine protektive Immunsti- mulation dieses Systems. Es konnte zum Beispiel ge- zeigt werden, dass Probiotika, die in der Behandlung und Prävention verschiedener entzündlicher und infek- tiöser Darmerkrankungen bereits evidenzbasiert einge- setzt werden, Defensine induzieren können (19, 25).
Andererseits ist auch der direkte Einsatz von Defensi- nen in der Therapie von Infektionen oder bei Morbus Crohn in der Entwicklung.
Prinzipiell werden diese neuen Wege auch bei chro- nisch rekurrierenden Infektionen der Lunge oder der Harnwege von Interesse sein, weil sie eine Langzeit- prophylaxe mit natürlichen Antibiotika, gegebenen- falls auch durch gentherapeutische Ansätze, denkbar machen.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 2. 8. 2006, revidierte Fassung angenommen: 2. 11. 2006
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Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Eduard F. Stange, Abteilung für Innere Medizin 1 Schwerpunkte Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Robert Bosch Krankenhaus
Auerbachstraße 110, 70376 Stuttgart E-Mail: Eduard.stange@rbk.de
The english version of this article is available online:
www.aerzteblatt.de/english Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit0507
@
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