AUS DER STABSSTELLE FÜR INTERDISZIPLINÄRE NOTFALL- UND KATASTROPHENMEDIZIN
DER MEDIZINISCHEN HOCHSCHULE HANNOVER
Vergleichende Untersuchung der Analgosedierung operativer Intensivpatienten mittels
Esketamin/Propofol versus Esketamin/Midazolam
Eine kontrollierte Anwendungsbeobachtung von Steuerbarkeit, Stressreaktion und Hämodynamik
Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von
Michael Brausch aus Trier
Hannover 2011
Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am 07.02.2012
Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover Präsident: Prof. Dr. med. Dieter Bitter-Suermann
Betreuer: Prof. Dr. med. Hans-Anton Adams Referent: Prof. Dr. med. Dirk Stichtenoth Korreferent: Prof. Dr. med. Marius Höper
Tag der mündlichen Prüfung: 7. Februar 2012
Promotionsausschussmitglieder:
Prof. Dr. med. Wolfgang Koppert Prof. Dr. med. Winfried Beil
Prof. Dr. med. Heinrich Wedemeyer
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung ... 4
1.1 Intensivmedizin und Analgosedierung ... 4
1.2 Stress und Stressreaktion ... 5
1.2.1 Begriff ... 5
1.2.2 Das hypothalamisch-hypophysäre System ... 6
1.2.3 Nebennierenrinde und Glucocorticoide ... 9
1.2.4 Das sympathoadrenerge System ... 11
1.2.5 Das heutige Stresskonzept ... 14
1.3 Grundlagen der Analgosedierung des Intensivpatienten ... 16
1.3.1 Klinische Ziele ... 16
1.3.2 Leitlinien ... 17
1.3.3 Neuromonitoring ... 19
1.4 Medikamente zur Analgosedierung ... 21
1.4.1 Allgemeines ... 21
1.4.2 Ketamin und Esketamin ... 21
1.4.3 Midazolam ... 25
1.4.4 Propofol ... 27
2 Fragestellung ... 29
3 Methodik ... 30
3.1 Patienten und Gruppenbildung... 30
3.2 Beatmung und Analgosedierung ... 30
3.4 Labormethodik ... 33
3.5 Statistische Auswertung ... 34
4 Ergebnisse ... 36
4.1 Patienten und Eingriffe ... 36
4.2 Klinische Beurteilung ... 37
4.2.1 Beatmungsadaptation ... 37
4.2.2 Sedierungsgrad ... 38
4.2.3 Klinische Gesamtbewertung ... 39
4.2.4 Dauer der Aufwachphase ... 41
4.4 Endokrine Stressparameter ... 44
4.4.1 Adrenalin und Noradrenalin ... 44
4.4.2 Antidiuretisches Hormon ... 45
4.4.3 ACTH und Cortisol ... 46
4.4 Kreislaufparameter und Sauerstoffsättigung ... 50
5 Diskussion ... 54
6 Zusammenfassung ... 58
7 Literaturverzeichnis ... 61
8 Anhang ... 67
8.1 Tabellenlegenden ... 67
8.2 Abbildungslegenden ... 69
8.3 Danksagungen ... 71
8.4 Lebenslauf ... 72
8.5 Erklärung ... 73
1. Einleitung
1.1 Intensivmedizin und Analgosedierung
Jährlich werden zahlreiche Notfallpatienten mit Krankheitsbildern wie Polytraumatisie- rung, Intoxikation, schweren neurologischen Krankheitsbildern, Zustand nach kardio- pulmonaler Reanimation etc. intubiert, beatmet und meist schon unter Analgosedierung in ein Krankenhaus eingeliefert. Oftmals gibt es unzureichende Informationen über den neurologischen Zustand des Patienten. Da diese Patienten zum Teil nach der Erstver- sorgung weiterhin unter Analgosedierung beatmet bleiben müssen, ist es von großer klinischer Relevanz, möglichst rasch die neurologische Situation des Patienten bewer- ten zu können. Das weitere klinische Vorgehen bezüglich Diagnostik und Therapie kann dadurch wesentlich beeinflusst werden. Dies fordert eine gut steuerbare Anal- gosedierung auf der Intensivstation, welche die Möglichkeit bietet, den Patienten zu je- dem gewünschten bzw. benötigten Zeitpunkt in einen Zustand der Kooperation zu brin- gen, ohne lange Wartezeiten zu haben und ohne die Forderungen an eine suffiziente Analgosedierung zu verletzen.
Die Analgosedierung ist definiert als medikamentöses Verfahren zur Abschirmung des Patienten gegenüber diagnostischen, therapeutischen und pflegerischen Maßnahmen mit dem allgemeinen Ziel des schmerzfreien und schlafenden, aber erweckbaren Pati- enten [1] - wobei es sich hierbei um ein Idealziel handelt. Es gibt in Deutschland viele hochpotente Medikamente, die in der Lage sind, diese Forderungen zu erfüllen. Da- rüber hinaus muss die individuelle Gesamtsituation des Patienten zu einem differen- zierten Einsatz dieser Medikamente führen [2]. Vielfältige Kombinationsmöglichkeiten, die von verschiedenen medizinischen Zentren unterschiedlich benutzt und propagiert werden, finden aktuell klinische Anwendung auf deutschen Intensivstationen.
Im Bereich der Analgetika haben sich verschiedene Opioide, insbesondere Fentanyl, Sufentanil und in zunehmendem Maße Remifentanil, etabliert.
Als Nicht-Opioid wird häufig, besonders im Hinblick auf kreislaufstabilisierende und ka- techolaminsparende Effekte, Ketamin eingesetzt. Bei der Verwendung von Ketamin hat sich die Anwendung von Esketamin gegenüber dem Ketamin-Razemat als vorteilhaft erwiesen, dies insbesondere im Hinblick auf die bessere Steuerbarkeit mit verkürzter
Aufwachphase [3] bei höherer analgetischer Potenz der Reinsubstanz. Die Zufuhr von
„isomerem Ballast“ wird vermieden und die Substanzbelastung verringert.
Als Sedativa sind derzeit insbesondere Midazolam [4] und Propofol [5] etabliert.
1.2 Stress und Stressreaktion
1.2.1 Begriff
Die Brockhaus Enzyklopädie schreibt unter dem Begriff Stress folgendes [6]:
„[engl. „Druck“, „Anspannung“, gekürzt aus distress „Sorge“, „Kummer“, letztlich zu lat.
distringere „beanspruchen“, „einengen“] der, Stresses/Stresse, Sammelbegriff für eine Vielzahl unterschiedlicher Einzelphänomene, für die ein Zustand erhöhter Aktivität des Organismus kennzeichnend ist“.
Das klinische Wörterbuch Pschyrembel umschreibt den Begriff folgendermaßen [7]:
„Stress [engl. Druck, Belastung, Spannung] m: Zustand des Organismus, der durch ein spezif. Syndrom (erhöhte Sympathikusaktivität, vermehrte Ausschüttung von Katechol- aminen, Blutdrucksteigerung u.a.) gekennzeichnet, dabei durch verschiedenartige un- spezifische Reize (Infektion, Verletzungen, Verbrennungen, Strahleneinwirkung, aber auch Ärger, Freude, Leistungsdruck u.a.) ausgelöst werden kann. Unter Stress fallen auch äußere Einwirkungen, an die der Körper nicht in genügender Weise adaptiert ist, z. B. Operationen, Vergiftungen, Schwangerschaft“.
Selye bezeichnet den Stress als allgemeines Anpassungssyndrom [8]. Im medizini- schen Sinn kann Stress als unspezifische Reaktion des Organismus an jede Anforde- rung, also als eine Anpassungsleistung, definiert werden [9].
Schlüsselwörter in den Definitionen sind Anpassungsleistung, Anpassungssyndrom und erhöhte Aktivität des Organismus. Dies kann auf den Intensivpatient treffend an- gewendet werden.
1.2.2 Das hypothalamisch-hypophysäre System Allgemeiner Aufbau
Das hypothalamisch-hypophysäre System ist die zentrale Steuerungsstelle für Stress und lässt sich nach morphologischen und funktionellen Aspekten in zwei Systeme glie- dern:
1. Nuclei supraoptici et paraventriculares des Hypothalamus und die Neurohypo- physe (Hypophysenhinterlappen, HHL).
2. Hypophysiotrope Zone des Hypothalamus, verbunden über eine neurohämale Kontaktfläche mit der Adenohypophyse (Hypophysenvorderlappen, HVL).
Die Hormone der Neurohypophyse
Aus der Neurohypophyse lassen sich zwei verschiedene Octapeptide, Antidiuretisches Hormon (ADH), auch als Adiuretin bezeichnet, und Oxytocin extrahieren.
ADH hemmt vor allem die Diurese. Das Hormon erhöht die distale Wasserresorption und reduziert so die Harnausscheidung über eine Permeabilitätssteigerung der Epi- thelien der Sammelrohre für Wasser. Bei Ausfall des Hormons kommt es zu einem Krankheitsbild, das als „Diabetes insipidus“ bezeichnet wird. In höheren Konzentratio- nen hat ADH einen blutdrucksteigernden Effekt, der ursprünglich einem eigenen Hor- mon, Vasopressin, zugeschrieben wurde. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass ADH und Vasopressin identisch sind.
Oxytocin bewirkt beim Menschen rhythmische Kontraktionen des Uterus sowie eine Milchejektion der Brustdrüse. Der Ausfall des Hormons führt nach Untersuchungen an Labortieren zu Störungen des Geburtsaktes.
Der natürliche Reiz für die ADH-Sekretion ist die Erregung von Osmorezeptoren, die durch synaptischen Reiz auf die neurosekretorischen Zellen des Nucleus supraopticus die Sekretion von ADH fördern. Verney postulierte die Existenz solcher Rezeptoren in Tierexperimenten [10]. Nach Injektion von hypertoner Kochsalzlösung in die Arteria carotis von Hunden beobachtete er eine Abnahme des Harnzeitvolumens, also eine Antidiurese, wie sie nach Injektion von ADH auftritt. Weiterhin führt auch eine Injektion
hypertoner Lösung in die Vena portae zu einer Abnahme der Diurese. Umgekehrt führt die Injektion einer hypotonen Lösung zu einer Zunahme der Diurese [11].
Zusätzlich wird die ADH-Sekretion noch durch Dehnungsrezeptoren im Niederdruck- system beeinflusst. ADH hat somit eine wichtige Rolle im Regelkreis zur Konstanthal- tung des osmotischen Druckes und der Isovolämie bei Flüssigkeitsverlusten.
Aber nicht nur Schwankungen der Osmolarität führen zu einer Beeinflussung der ADH- Sekretion, sondern auch eine Reihe unspezifischer Reize wie Schmerz-, Schall- und Lichtreize, d. h. Reize, die in eine Stresssituation führen können.
In gleicher Weise wird auch die Sekretion von Oxytocin durch Stress beeinflusst. Es ist daher anzunehmen, dass die neurosekretorischen Zellen der Nuclei supraoptici und paraventriculares Afferenzen aus höheren Hirngebieten, die mit Sinnesorganen in Ver- bindung stehen, oder aus Zentren die das „Unterbewusste“ des Menschen steuern, er- halten.
Im Hypothalamus befinden sich außer den großen, ADH und Oxytocin bildenden neu- rosekretorischen Nervenzellen auch solche, die sog. Releasing- und Inhibiting-Hormo- ne bilden (Tab. 1 und 2). Das Gebiet dieser Zellen wird als hypophysiotrope Zone be- zeichnet, weil von hier aus eine Steuerung der Sekretion der Adenohypophysen-Hor- mone erfolgt. Da die Adenohypophyse ihrerseits die Sekretion zahlreicher nachgeord- neter Hormone steuert, stellt die hypophysäre Zone einen Knotenpunkt in der Verbin- dung von Nervensystem und endokrinem System dar. Hier wird die enge Verbindung zwischen Stress und hormoneller Reaktion des menschlichen Organismus deutlich.
Kurzbezeichnung Name Wirkung auf
TRH Thyreotropin Releasing Hormone Thyreotropes Hormon LH-RH Luteinizing Hormone-Releasing Hor-
mone
Luteinisierendes Hormon Follikelstimulierendes Hormon CRH Corticotropin Releasing Hormone Adrenocorticotropes Hormon GH-RH Growth Hormone-Releasing Hormone Growth Hormone
PRL-RH Prolactin-Releasing Hormone Prolaktin MSH-RH Melanocytes Stimulating Hormone-
Releasing Hormone
Melanocytenstimulierendes Hormon
Tab. 1: Die hypophysären Hormone und ihre Releasing-Hormone.
Kurzbezeichnung Name Wirkung auf GH-IH Growth Hormone-Inhibitory Hormone Growth Hormone PRL-IH Prolactin-Inhibitory Hormone Prolaktin
MSH-IH Melanocytes Stimulating Hormone- Inhibitory Hormone
Melanocytenstimulierendes Hormon
Tab. 2: Die hypophysären Hormone und ihre Inhibiting-Hormone.
Die Hormone der hypophysären Zone gelangen über das sog. Pfortadersystem der Hy- pophyse zu den Hormonbildungszellen der Adenohypophyse.
Die Hormone der Adenohypophyse
Das adrenocorticotrope Hormon (ACTH) zählt zu den glandotropen Hormonen (Tab. 3) und ist für das Wachstum und die Funktionsfähigkeit zweier der drei Schichten der Ne- benniere, der Zona fasciculata und der Zona reticularis, notwendig. Es steuert die vor- zugsweise in der Zona fasciculata ablaufende Bildung von Cortisol sowie seine Sekre- tion. ACTH ist ein kleines Polypeptid und besteht aus 39 Aminosäuren. ACTH entfaltet nicht nur Wirkungen an der Nebenniere, sondern auch eine sog. extraadrenale Wir- kung. Bei Überproduktion von ACTH kommt es zu einer Stimulierung der Hautpigmen- tierung; beim Morbus Addison ist dies ein augenscheinliches Symptom dieser Er- krankung. Eine weitere extraadrenale Wirkung des ACTH besteht in der Mobilisierung von Fett aus Fettgewebe. ACTH wirkt ferner auf den Abbau von Cortisol in der Leber.
Glandotrope Hormone Intern. gebr. Abkürzung Follikelstimulierendes Hormon FSH
Luteinisierendes Hormon LH
Thyreotropes Hormon
(Thyretrophine Stimulating Hormone)
TSH
Adrenocorticotropes Hormon ACTH
Effektorische Hormone
Growth Hormone GH
Melanocytenstimulierendes Hormon MSH
Somatotropes Hormon STH
Tab. 3: Die Hormone der Adenohypophyse.
1.2.3 Nebennierenrinde und G
Die Nebennierenrinde (NNR) den Zona glomerulosa, der Z zenden Zona reticularis, aufg nen ca. 30 in keinem anderen die NNR und werden daher al Hormone werden beim Mens son; Abb. 1), Aldosteron und coid Aldosteron wird in der auß coide Cortisol und Corticoste haben ein sehr breites Wir zwei Hauptwirkungen heraus
1. Die Wirkung auf den E
2. Die Wirkung auf den kung.
Nachfolgend sind die wichtigs
● Gluconeogenese: Cor notwendiger Enzyme;
● Kataboler Effekt: verm
● Lipolyse: Mobilisierung
nde und Glucocorticoide
NNR) ist beim Menschen aus drei Schichten, der der Zona fasciculata und der an das Nebennieren , aufgebaut. Hier finden sich zahlreiche Steroidder deren Organ gebildet werden - sie sind also charak den daher als Corticosteroide oder kurz als Corticoide
Menschen nur drei Corticoide sezerniert: Cortisol on und in geringerem Ausmaß Corticosteron. Das M n der außen liegenden Zona glomerulosa gebildet,
steron in der Zona fasciculata und reticularis. D Wirkungsspektrum mit vielfältigen Einzelwirkunge
rauszustellen:
den Elektrolythaushalt, die sog. mineralocorticoide W
f den Kohlenhydratstoffwechsel, die sog. glucoc
Abb. 1: Strukturformel von Cortisol.
chtigsten Effekte aufgelistet:
e: Cortisol steigert die Aktivität einiger, für die Gluc yme; daraus resultiert ein ansteigender Blutzucker
verminderter Einbau von Aminosäuren in das Kör
ierung und Freisetzung von Fettsäuren aus Fettgew
en, der außen liegen- ebennierenmark angren- oidderivate, von de- o charakteristisch für
oide bezeichnet. Als ortisol (Hydrocorti-
Das Mineralocorti- ldet, die Glucocorti- aris. Die Corticoide ungen. Davon sind
oide Wirkung.
lucocorticoide Wir-
die Gluconeogenese zuckerspiegel.
s Körpereiweiß.
ettgewebe.
● Kreislauf: Sensibilisierung der Vasomotoren gegenüber Noradrenalin.
● Wasserhaushalt: Steigerung der Glomerulusdurchblutung und Filtrationsrate;
zusätzlich Verminderung der Permeabilität für Wasser im distalen Tubulus.
● Skelettmuskulatur: Cortisol wirkt einer Adynamie der Skelettmuskulatur entge- gen.
● Zentralnervensystem (ZNS) und Sinnesorgane: Im ZNS wurden zahlreiche Glu- cocorticoid-Rezeptoren nachgewiesen, wobei deren Funktionen nicht immer ausreichend geklärt sind. Einen erheblichen Einfluss haben die Glucocorticoide auf die Funktion der Sinnesorgane: bei NNR-Insuffizienz kommt es zu einer Abnahme der Qualitätsunterscheidungsfähigkeit von Geschmack, Geruch und Gehör. Bekannt ist seit langem auch eine erhöhte Krampfanfälligkeit bei an Epi- lepsie Erkrankten mit Glucocorticoid-Mangel.
● Zelluläre und humorale Abwehrvorgänge werden in Anwesenheit von Cortisol unterdrückt; Glucocorticoide wirken immunsuppressiv.
Die Glucocorticoide gehören zu den Hormonen, deren Konzentration im Plasma bzw.
im Gewebe über mehr oder weniger lange Zeit durch Regelungsvorgänge konstant ge- halten wird. Das in der hypophysiotropen Zone des Thalamus gebildete Releasing-Hor- mon CRH gelangt über das Pfortadersystem in die Adenohypophyse und bewirkt hier die Freisetzung von ACTH, das auf dem Blutweg zur Nebennierenrinde gelangt und dort die Freisetzung der Glucocorticoide bewirkt. Glucocorticoid-Rezeptoren, die so- wohl in der hypophysiotropen Zone als auch in der Adenohypophyse gelegen sind, re- gulieren die CRH- bzw. die ACTH-Sekretion. Bei sinkenden Glucocorticoid-Spiegeln im Blut wird über eine Stimulierung des Thalamus vermehrt CRH ausgeschüttet; umge- kehrt führt ein erhöhter Blutspiegel an Glucocorticoiden sowohl zu einer verminderten Ausschüttung von CRH in der hypophysiotropen Zone als auch zu einer verminderten Wirkung von CRH auf die Adenohypophyse. Die Cortisol-Konzentration steigt bei zahl- reichen Belastungen an, was als Sollwertverstellung im Regelsystem zur Einstellung der Cortisol-Konzentration zu verstehen ist. Durch die Regelung des Glucocorticoid- Spiegels wird der für die permissive, d. h. die biochemisch notwendige „Mindestkon- zentration“ erforderliche minimale Corticoid-Spiegel gewährleistet. Die „Verstellung“
des Corticoid-Spiegels, im Sinne eines veränderten Sollwerts, auf einen höheren Wert
ermöglicht die Leistungsanpas gen gefordert wird.
Bei Einwirkung verschiedener ke Kältebelastung, Hypoglykä nale Reaktion hervorrufen, tr von einer Steigerung der Gl stand wird als Stress bezeic wort des Organismus auf die S
1.2.4 Das sympathoadrener
Die Funktion des sympathoadr monen, Adrenalin (Abb. 2) ne gehören, gebunden. Diese w thischen Nervenendigungen sympathische Nervenzellen auf lionären Nervenfasern des S Noradrenalin ist von Spezies Menschen beträgt der Anteil während das an den Nervenendi lin ist. Dieses wird aber auc wirkt dort als Überträgersubs
sanpassung des Organismus, die bei Einwirkung
edener Reize, z. B. Narkose, Traumata, Hypoxie, A poglykämie, starke Schallreize sowie alle Reize, die ei
en, treten zahlreiche Reaktionen im Organismus g der Glucocorticoid-Sekretion begleitet sind. Der G
eichnet, die auslösenden Reize als Stressoren f die Stressoren als Alarmreaktion [12].
renerge System
athoadrenergen Systems ist an die Wirkung v und Noradrenalin (Abb. 3), die zur Gruppe der Diese werden im Nebennierenmark (NNM) bzw.
ungen gebildet. Die Hormonbildungszellen sind al ellen aufzufassen. Sie werden dementsprechend v n des Sympathikus innerviert. Das Verhältnis von
pezies zu Spezies und je nach Lebensalter untersc nteil von Adrenalin an der NNM-Sekretion ungef ervenendigungen freigesetzte Hormon überwiegend d aber auch in verschiedenen Bereichen des Gehirns
substanz.
Abb. 2: Strukturformel von Adrenalin.
kung von Belastun-
poxie, Antigene, star- e, die eine emotio- smus auf, die stets Der Gesamtreizzu-
soren und die Ant-
ung von zwei Hor- uppe der Katecholami- bzw. in den sympa- ind als modifizierte hend von prägang-
von Adrenalin zu unterschiedlich. Beim
ungefähr 70 - 90 %, iegend Noradrena- ehirns gebildet und
Adrenalin und Noradrenalin ent verschiedenartige Wirkungen sen sich im Wesentlichen auf
● Beeinflussung des Tonu ten Muskulatur.
● Beeinflussung des Kohl
Die Wirkungen von Adrenalin vermittelt. Es werden zumindes den, die α-Rezeptoren und und α2- sowie β1- und β2-Rez
Vereinfacht dargestellt werden α1-Rezeptoren (Muskulatur von Rezeptoren auf Neuronen des sowie auf Thrombozyten zu f
te auf den Herzmuskel werden über und Bronchialmuskulatur über
Nachfolgend werden die Haupt stellt:
● Gefäßsystem: Adrenal reich der Haut, eine im Bereich der Skelet allen Gefäßgebieten, au Gefäßmuskulatur und
Abb. 3: Strukturformel von Noradrenalin.
alin entfalten an manchen Zielorganen gleichartige, ngen. Die physiologischen Wirkungen an den Ziel n auf die zwei folgenden Grundwirkungen konzent
des Tonus und der Kontraktion der quergestreiften und der
g des Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsels.
enalin und Noradrenalin werden am Zielorgan über umindest zwei Arten von adrenergen Rezeptoren nd die β-Rezeptoren, wobei nochmals zwei Unter
Rezeptoren - unterschieden werden.
werden konstriktorische Effekte auf die glatte Mus atur von Hohlorganen, Gefäßmuskulatur) vermittel
en des vegetativen Nervensystem und Zentralner en zu finden sind. Stoffwechseleffekte und die erre
werden über β1-Rezeptoren, Relaxationseffekte über β2-Rezeptoren vermittelt.
Hauptwirkungen beider Hormone zusammen
drenalin bewirkt in einem Teil der Gefäße, insbesonde eine Vasokonstriktion, in anderen Gefäßgebieten, i
kelettmuskulatur, eine Vasodilatation. Noradrenal eten, außer im Bereich des Gehirns, eine Erregun
r und damit eine Vasokonstriktion.
hartige, an anderen en an den Zielorganen las-
onzentrieren:
eiften und der glat-
an über Rezeptoren eptoren unterschie-
Untergruppen - α1-
te Muskulatur über rmittelt, während α2- entralnervensystems e erregenden Effek- kte auf die Gefäß-
enfasssend darge-
nsbesondere im Be- eten, insbesondere adrenalin bewirkt in rregung der glatten
● Herz: Adrenalin und Noradrenalin wirken am isolierten Herzen positiv chrono- trop und positiv inotrop. Im intakten Organismus ergeben sich jedoch Unter- schiede. Nach Gabe von Noradrenalin erfolgt keine Steigerung der Herzfre- quenz (chronotrope Wirkung), sondern eine Bradykardie (reflektorische Vagus- erregung), die Wirkung von Adrenalin entspricht dagegen der am isolierten Her- zen beobachteten.
● Blutdruck: Steigende Noradrenalin-Konzentrationen im Blut steigern sowohl den systolischen auch den diastolischen Druck. Adrenalin bewirkt eine Steigerung des systolischen Drucks bei weitgehender Konstanz des diastolischen Drucks.
● Atmung: Adrenalin und Noradrenalin bewirken eine Steigerung der Atemtiefe.
Die Senkung des Atemwegswiderstandes erfolgt über eine β2-Rezeptoren ver- mittelte Erschlaffung der Bronchialmuskulatur.
● Glatte Muskulatur: Die Sphinkteren des Magen-Darm-Traktes werden durch Ad- renalin und Noradrenalin erregt, die übrige Muskulatur gehemmt. Erregend wir- ken die Katecholamine auf die glatte Muskulatur der Milzkapsel, die Musculi ar- rectores pilorum der Haut und den Musculus dilatator pupillae der Iris.
● Kohlenhydratstoffwechsel: Adrenalin steigert den Blutzuckerspiegel durch Ab- bau von Leberglykogen. Adrenalin ist der wichtigste Antagonist von Insulin bei der Blutzuckerregulierung. Noradrenalin zeigt nur eine geringe blutzuckerstei- gernde Wirkung.
● Fettstoffwechsel: Beide Hormone wirken lipolytisch und bewirken damit einen Anstieg der freien Fettsäuren im Plasma, die etwa bei Kältebelastung als Sub- strat für die Thermogenese dienen.
● Energieumsatz: Unter Adrenalin-Wirkung wird der Energieumsatz des erwach- senen Menschen um bis zu 30 % gesteigert. Bei Säuglingen kann diese Steige- rung bis zu 300 % betragen.
● ZNS: Adrenalin stimuliert das aszendierende retikuläre System, gekennzeichnet durch Desynchronisierung des EEG. Diese Erscheinungen sind begleitet von erhöhter Aufmerksamkeit bis zu starker psychischer Erregung und Angstzu- ständen. Noradrenalin bewirkt dies nicht.
Die Sekretion von Adrenalin und Noradrenalin im Nebennierenmark und von Noradre- nalin an den Nervenendigungen ist unter normalen Ruhebedingungen gering und steigt erst bei Belastung (z. B. Alarmreaktion, Fluchtverhalten, Stress) bzw. Erregung des sympathischen Nervensystems an. Die Auslösung der Sekretion erfolgt über verschie- denartige Reize, die über verschiedene Rezeptorsysteme wirksam werden, so über die Pressorezeptoren, die Thermorezeptoren und über Glucose-Rezeptoren. Eine Steige- rung der Katecholamin-Ausschüttung kann auch über unsere Sinnesorgane vermittelt werden. Ferner kann die Adrenalin/Noradrenalin-Sekretion im Rahmen verschiedenar- tiger Belastungszustände zusammen mit der Glucocorticoid-Sekretion ansteigen. Die Sekretion beider Hormone kann teilselektiv erfolgen. Dies bedeutet, dass in einem Fall das sympathische System ohne wesentliche Beteiligung des Nebennierenmarks erregt wird (Noradrenalin), im anderen Fall eine Nebennierenmarksekretion erfolgt, ohne dass eine generelle Erregung des Sympathikus vorliegt. So führt z. B. Druckentlastung von Pressorrezeptoren zu einer selektiven Steigerung der Ausschüttung von Noradrenalin.
Eine Glucose-Injektion senkt die Adrenalin-Freisetzung, eine Blutzuckersenkung - z. B.
mittels Insulin - führt zur Steigerung der Adrenalin-Sekretion bei nahezu unbeeinfluss- ter Noradrenalin-Sekretion [13].
1.2.5 Das heutige Stresskonzept
Die heutigen Stresskonzepte gehen auf die grundlegenden Arbeiten von Claude Ber- nard, Walter Cannon und Hans Selye zurück. Claude Bernard (1813 - 1873) prägte den Begriff „milieu-intérieur“. Auf Walter Cannon (1871 - 1945) geht die Definition der
„Homöostase“ zurück; er entwickelte den Begriff des „fight or flight“ - die Kampf- oder Fluchtreaktion - und legte den Schwerpunkt auf die Rolle der Katecholamine [14]. Hans Selye (1907 - 1982) charakterisierte Stress als „general adaptation syndrome“, trennte den „eu-stress“ vom „dys-stress“ und betonte die wichtige Rolle der Glucocorticoide [8, 15].
H. Selye hat die Stressreaktion in drei zeitlich aufeinanderfolgende Phasen gegliedert:
● Die Alarmreaktion (entsprechend dem „fight or flight“ nach Cannon).
● Die Phase des Widerstands.
● Die Phase der Erschöpfung.
Darauf aufbauend hat J. Henry die Stressreaktion unter endokrin-metabolischen As- pekten in zwei Hauptkomponenten im Sinne der dualen Stressantwort gegliedert [16], die jedoch nicht zwingend zeitlich aufeinander folgen und auch parallel verlaufen kön- nen (Abb. 4). Sie kann wie folgt charakterisiert werden:
● Die Aktivierung des sympathoadrenergen Systems mit Freisetzung von Kate- cholaminen dient der sofortigen und aktiven Auseinandersetzung mit dem Stressor; zu dieser unmittelbaren Stressantwort zählt darüber hinaus auch die Freisetzung von ADH.
● Die Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse ist dagegen auf Ertragen und Anpassung gerichtet und bei protrahiertem Verlauf als Zeichen des Kontrollverlustes in der Auseinandersetzung mit dem Stressor zu werten.
Abb. 4: Schematische Darstellung der Reaktion des Individuums auf Stress (aus [20]).
Weiter entwickelte Konzepte heben die der Homöostase dienenden Antwortmöglich- keiten des Organismus auf innere und äußere Stressoren hervor [17]. Dabei werden homöostatische Systeme im eigentlichen Sinn (z. B. Sauerstoffkonzentration im Blut, Körpertemperatur), die Änderungen nur innerhalb enger Grenzen zulassen, von sog.
Äußeres Milieu
Stressoren
Individuum
Extero-/Enterozeptoren
Inneres Milieu Stressoren
ZNS
Bewusstsein ↔Unterbewusstsein
Stress
Eu-Stress ↔Dys-Stress
Nervensystem und Endokrinium Organe der Koordination und Umweltbeziehung
Kampf- oder Fluchtreaktion Fight or Flight
Adrenalin - Noradrenalin - ADH
Erdulden und Anpassung Loss of control
ACTH - Cortisol
allostatischen Systemen unterschieden, die wesentlich breitere Antwortmöglichkeiten umfassen. Dies wird durch den Begriff „Erhaltung von Stabilität durch Wandel“ (Allo- stase) charakterisiert [18]. Die Allostase - als Grundfunktion der körpereigenen Stress- modulation - reagiert letztlich, wie schon dargestellt, rasch über das sympathoadren- erge System sowie langsamer über die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrin- den-Achse. In der Modulation der chirurgischen Stressreaktion kommt afferenten neu- ronalen Stimuli und humoralen Faktoren entscheidende Bedeutung zu.
Die nervale Bahnung der Stressantwort bei einem Gewebetrauma wird durch afferente Impulse nozizeptiver, somatosensibler und sympathischer Bahnen erklärt, wobei die relative Bedeutung des somatosensiblen Nervensystems im Vergleich zum sympathi- schen Nervensystem offen ist. Die nozizeptiven Afferenzen modifizieren die neuroen- dokrine Funktion des Hypothalamus und lösen damit die endokrine chirurgische Stressantwort aus. Daneben kann eine Stressreaktion jedoch auch durch psycholo- gische Faktoren (z. B. Angst) induziert werden.
Zu den humoralen Mediatoren der Stressreaktion zählen Prostaglandine, Bradykinin, Substanz P, Histamin und Serotonin, die durch das Gewebetrauma freigesetzt werden.
Unter den von Makrophagen sezernierten Mediatoren sind besonders das Interleukin (IL)-1 und der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF-α) bedeutsam [19].
Bei allen Traumapatienten - wie bei allen schwerkranken Patienten - sind die Effekte von Analgesie und Anästhesie auf die endokrine Stressreaktion zu beachten. Der akut geschädigte Patient befindet sich im Stadium des „fight or flight“, der aktiven Auseinan- dersetzung mit den traumainduzierten Stressoren. Diese lebenserhaltende Stressreak- tion wird maßgeblich von den Katecholaminen bestimmt, so dass Effekte der Anästhe- tika auf das sympathoadrenerge System besonders zu beachten sind.
Ziel der Anästhesie und der Analgosedierung ist der Erhalt einer balancierten Stressre- aktion und Immunkompetenz ohne Suppression oder Überaktivität [20].
1.3 Grundlagen der Analgosedierung des Intensivpatienten
1.3.1 Klinische Ziele
Der Intensivpatient ist insbesondere während der Beatmungsphase starken psychi- schen und physischen Reizen ausgesetzt. Dies geschieht einerseits durch seine
Grunderkrankung, andererseits durch die therapeutischen und diagnostischen Maß- nahmen. Der daraus resultierende Stress, verbunden mit einem gesteigerten Sauer- stoffbedarf, stellt für den Patienten eine weitere Belastung dar.
Während frühere Konzepte der Analgosedierung auf einer möglichst tiefen Sedierung und Abschirmung des Patienten gegenüber der Umwelt basierten, wird heute wegen möglicher gravierender Nebenwirkungen ein abweichendes Vorgehen angestrebt. In einer 1981 von Merriman veröffentlichen Umfrage in 34 britischen Intensivstationen bevorzugte die Mehrheit der Intensivmediziner eine tiefe Sedierung bei beatmeten Pati- enten [21]. Im Jahr 2008 stellte Watson in einer Studie dann fest, dass eine tiefe Anal- gosedierung die Mortalität im Vergleich zu einem individuell angepassten Vorgehen er- höht [22].
Auch heute ist die ideale Sedierungstiefe ein immer noch heftig diskutierter Aspekt der Intensivtherapie. Neue Therapieverfahren, neue Beatmungsgeräte mit verfeinerten Be- atmungsmodi und neue Medikamente erlauben eine individuelle Anpassung der Anal- gosedierung an den Patienten. Die Vielfalt an Medikamenten und möglichen Kombina- tionen einzelner Medikamente verdeutlicht die Notwendigkeit der Entwicklung von
„Standard Operating Procedures“ (SOP).
1.3.2 Leitlinien
Die Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin (DGAI) hat ver- sucht, die Qualität der Analgesie und Sedierung auf Intensivstationen durch Erarbei- tung von Leitlinien zu verbessern, die folgenden Grundanforderungen genügen sollten:
● Leitlinien zur sedierenden und analgetischen Therapie im Rahmen der Intensiv- medizin sind Hilfen zur Entscheidungsfindung in spezifischen Situationen, die auf dem aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse und auf in der Praxis bewährten Verfahren beruhen.
● Ein einziges Idealkonzept, das alle Anforderungen an die Analgosedierung er- füllt, gibt es ebenso wenig wie ein ideales Medikament zur Analgesie und Se- dierung.
● Mit den Leitlinien sollte die überwiegende Mehrzahl der intensivmedizinischen Patienten gut therapierbar sein.
● Leitlinien mit wenigen Standardmedikamenten gewährleisten einen sicheren Umgang und vermeiden Polypragmasie.
● Ein routinemäßiges Monitoring der Therapie und eine Kontrolle des Therapieef- fektes sind erforderlich.
● Patientenorientierte Sedierung und Analgesie erfordern die stetige kritische Überprüfung des Sedierungs- und Analgesiezieles und dessen Adaptation an den jeweiligen Krankheitsverlauf.
● Ziele und Wege der sedierenden und analgetischen Therapie müssen transpa- rent dargestellt werden.
● Die Ökonomie der Konzepte sollte über das Qualitätsmanagement laufend überwacht werden.
Die propagierten Ziele einer Analgosedierung umfassen
● Analgesie.
● Sedierung.
● Anxiolyse und Amnesie.
● Vegetative Abschirmung.
● Reduktion des Sauerstoffverbrauchs.
● Adaption an den Respirator.
Der analgosedierte Patient soll möglichst seine Kooperationsfähigkeit, auch unter Res- piratortherapie behalten, und somit schnell neurologisch beurteilbar sein. Es ist zu be- achten, dass die Anzahl der Medikamente auf das Minimum zu beschränken ist, wie auch deren Einsatz so kurz wie möglich zu halten ist [21].
Im Jahr 2005 wurde die von der Arbeitsgruppe „S2-Leitlinien Analgesie und Sedierung in der Intensivmedizin“ der DGAI und des Berufsverbandes Deutscher Anästhesisten (BDA) erarbeitete S2-Leitlinie: „Analgesie und Sedierung in der Intensivmedizin“ veröf- fentlicht [21]. Diese Leitlinie wurde in den Jahren 2006 bis 2009 durch eine interdiszip-
linäre Arbeitsgruppe überarbeitet, erweitert und im Jahr 2010 unter dem Titel „S3-Leit- linie zu Analgesie, Sedierung und Delirmanagement in der Intensivmedizin“ veröffent- licht [23]. Neu hinzugekommen sind insbesondere Ausführungen zum Delirmanage- ment und Regime der Analgosedierung für bestimmte Patientenkollektive:
● Patienten mit schweren Brandverletzungen.
● Polytraumatisierte Patienten.
● Patienten mit schwerem Schädel-Hirn-Trauma und/oder intrakranieller Hyper- tension.
● Schwangere und stillende Patientinnen.
● Ältere Patienten.
● Moribunde und sterbende Patienten.
● Neugeborene und Kinder.
Das Delir und das Monitoring des Delirs nehmen in der aktuellen S3-Leitlinie großen Raum ein. 30 - 80 % der intensivmedizinischen Patienten erleiden ein Delir [24], das als ein Prädiktor für eine dreifach erhöhte Mortalität über 6 Monate [24] gilt, höhere Kosten verursacht [25] und mit einer signifikanten und anhaltenden kognitiven Ver- schlechterung einhergeht [26]. Zum Delir-Monitoring soll, wie zum Monitoring der Se- dierung, eine validierte Skala verwendet werden, dabei sind CAM-ICU (Confusion As- sessment Method for the Intensive Care Unit) und die ICDSC (Intensive Care Delirium Screening Checklist) am weitesten verbreitet [23, 27, 28].
1.3.3 Neuromonitoring
In der modernen Intensivmedizin werden die respiratorischen und hämodynamischen Parameter des Intensivpatienten umfangreich überwacht. Neben dem Standardmonito- ring von Herzfrequenz, nicht invasiv gemessenem Blutdruck und der pulsoxymetrisch bestimmten Sauerstoffsättigung haben weitere Größen wie die arterielle Blutdruckmes- sung, die kontinuierliche Messung des zentralvenösen Drucks, die Pulskonturbestim- mungen (PiCCO= Pulse Contour Cardiac Output) sowie weiterer hämodynamischer Parameter Einzug in die Intensivmedizin gefunden.
Das eigentliche Zielorgan der Analgosedierung, das ZNS, konnte bisher jedoch noch nicht in die routinemäßige Überwachungsdiagnostik einbezogen werden.
Als direkter Parameter der kortikalen Aktivität und somit als Indikator der Analgosedie- rungstiefe könnten Parameter des Elektroenzephalogramms (EEG) grundsätzlich ähn- lich gebräuchlich werden wie die bislang schon etablierten Überwachungsparameter.
Da jedoch eine Analgosedierung aus einer Kombination mehrerer Medikamente mit un- terschiedlichen Wirkprofilen besteht, und damit auch die Einflüsse auf die Hirnaktivität differieren, ist die Aussagekraft des EEG als einziger Parameter zur Beurteilung der Analgosedierung eingeschränkt.
Der Einsatz des EEG in der Intensivmedizin setzt Kenntnisse über die direkten Auswir- kungen der einzelnen Pharmaka auf das EEG voraus. Zurzeit ist der Einsatz von EEG- Geräten auf Intensivstationen zur Beurteilung von Analgosedierungsschemata bzw. der Analgosedierung kein Standard. Allerdings könnte die Kombination von klinischen Zei- chen und Parametern der Hirnaktivität in näherer Zukunft eine Definition und Messung der Analgosedierungstiefe ermöglichen.
Das spontane EEG ist im Wachzustand durch eine hohe Frequenz und eine niedrige Amplitude gekennzeichnet. Unter ansteigenden Blutspiegeln von Analgetika und Seda- tiva werden eine dosisabhängige Verlangsamung der EEG-Frequenzen und eine Zu- nahme der EEG-Amplitude beobachtet. Mittels Frequenzanalyse des EEG lassen sich aus dem nativen EEG einzelne Parameter ableiten, so auch spektrale Eckfrequenzen (SEF) wie SEF 95, SEF 90 und die Medianfrequenz SEF 50. Eine spektrale Eckfre- quenz gibt die Frequenz im EEG an, unterhalb derer 95 % (SEF 95), 90 % (SEF 90) bzw. 50 % (SEF 50) der Gesamt-EEG-Energie angesiedelt ist.
Das pEEG (processed electroencephalogramm)-Gerät der Firma Dräger leitet die EEG-Signale der rechten und der linken Hirnhemisphäre über insgesamt fünf spezielle Oberflächenelektroden ab und stellt sie auf dem Monitor dar. Der Frequenzgehalt und die Amplituden dieser Signale werden mit Hilfe der Fast-Fourier-Transformation verar- beitet. Dabei bestimmt das Gerät die Amplitudengröße für jede Frequenz der EEG- Signale in jeweils zwei Sekunden langen Signalabschnitten, die auch als Epochen be- zeichnet werden. Die Berechnung findet in Echtzeit statt, d. h. sie werden parallel zur Signalerfassung durchgeführt, so dass die Ereignisse nach Ablauf der folgenden Epo- che vorliegen und dargestellt werden [29]. Damit werden die komplexen Informationen,
die ein übliches 12- oder 21-Kanal EEG-Gerät liefert, auf ein überschaubares Maß re- duziert und unmittelbar in Form der spektralen Eckfrequenzen der linken und der rech- ten Hemisphäre des Patienten auf dem Monitor angezeigt. Damit sind die EEG-Fre- quenzen auch dem „Nichtneurologen“ zugänglich, für den Intensivmediziner interpre- tierbar und können die Analgosedierung durch diese wichtige zusätzliche Information bezüglich der kortikalen Hirnaktivität qualitativ verbessern.
1.4 Medikamente zur Analgosedierung
1.4.1 Allgemeines
Die Anforderungen, die an eine „ideale“ Substanz bzw. Substanzkombination gestellt werden müssen, sind:
● Große therapeutische Breite mit minimaler Beeinträchtigung von Kreislauf und Atmung.
● Keine Kumulation.
● Keine Entzugssymptomatik nach dem Absetzen.
● Keine Beeinträchtigung der endokrinen Regelkreise.
● Keine Immunsuppression.
Opioide, Benzodiazepine und Ketamin haben sich zwar als durchaus vorteilhaft erwie- sen, jedoch kann weder die Einzelsubstanz noch die Kombination einzelner Pharmaka all diesen Kriterien gerecht werden [21].
Nachfolgend werden nur die in der vorliegenden Studie untersuchten Substanzen nä- her dargestellt.
1.4.2 Ketamin und Esketamin
Ketamin ist ein chirales Cyclohexanonderivat und wurde 1962 von Calvin L. Stevens, einem Pharmakologen an der Wayne State University in Detroit, synthetisiert. Stevens war auf der Suche nach einem Ersatz für das mit starken Nebenwirkungen behaftete Phencyclidin (auch bekannt als PCP oder „angle dust“). Im Jahr 1966 erhielt die Firma
Parke-Davis ein Patent für di Humanmedizin als auch für di stanz als Schmerzmittel eine bedeu wird Ketamin seit dem Jahr 1969 men Ketanest® - vertrieben.
Das Ketamin-Racemat ist rechtsdrehenden S-(+)-Ketam
Abb. 5: Strukturformel
Ketamin steht nicht nur als hendes Reinisomer unter der nest® S) zur Verfügung. Das spricht weitgehend dem des jedoch etwa um den Faktor d so hoch wie die des Racemat und die Zufuhr von racemis schneller als das Racemat zierten Substanzbelastung füh
Die Wirkorte und Wirkmechani ort ist der Glutamat-NMDA rischer Transmitter im ZNS, Prozesse induziert. Ketamin w Rezeptors als Antagonist. Auc indem die NMDA-Rezeptor terhin konnte eine schwache a Affinität zu GABA-Rezeptoren
für die Herstellung von Ketamin als Arzneimittel s h für die Veterinärmedizin. Im Vietnamkrieg erla
eine bedeutende Rolle und wurde weltbekannt. In Jahr 1969 - zunächst von der Firma Park-Davis eben.
t ist ein 1 : 1-Gemisch von zwei optischen Enant Ketamin und dem linksdrehenden R-(-)-Ketamin (A
formel von Ketamin: R-(-)-Form (links) und S-(+)-Form (rech
als Racemat, sondern seit dem Jahr 1997 auch al unter der Wirkstoffbezeichnung Esketamin (Handel
Das allgemeine pharmakologische Profil von E des Racemats. Die anästhetische und analgetisc aktor drei höher als die der R-(-)-Form und damit
cemats, was eine Dosisreduktion um den Faktor emischem Ballast vermeidet. Darüber hinaus w
at eliminiert und ist damit besser steuerbar. Neben der ng führt dies zu verkürzten Aufwachzeiten [3].
echanismen von Ketamin sind nicht restlos geklä DA-Rezeptorkomplex, an dem Glutamat, ein wicht ZNS, einen Calcium-Einstrom bewirkt, der viele i amin wirkt dort an der Phencyclidin-Bindungsstell
Auch das cholinerge System wird durch Ketam tor-abhängige Acetylcholin-Freisetzung verhinder ache agonistische Wirkung an Κappa-Opiatrezept eptoren nachgewiesen werden.
ittel sowohl für die erlangte die Sub- annt. In Deutschland
avis unter dem Na-
nantiomeren, dem min (Abb. 5).
(rechts).
auch als rechtsdre- andelsname Keta- on Esketamin ent- analgetische Potenz ist und damit etwa doppelt den Faktor zwei erlaubt naus wird Esketamin r. Neben der redu-
geklärt. Hauptwirk- n wichtiger exzitato- viele intrazelluläre
sstelle des NMDA- etamin beeinflusst, erhindert wird. Wei-
ezeptoren und eine
Darüber hinaus induziert Ketamin eine zentrale Sympathikusstimulation mit vermehrter Katecholaminfreisetzung aus dem Nebennierenmark und verminderter peripherer Wie- deraufnahme von Katecholaminen an der sympathischen Endplatte. Durch diese Me- chanismen kommt es zu einer ausgeprägten Stimulation des Herz-Kreislauf-Systems.
Während Ketamin über ausgeprägte analgetische Eigenschaften verfügt, ist die hypno- tische Potenz nur gering. Charakteristisch für die Wirkung von Ketamin ist die sog.
„dissoziative Anästhesie“ [30] - die Erzeugung einer Bewusstlosigkeit, in der der Pa- tient in einem tranceähnlichen Zustand eine fast komplette Analgesie erreicht, ohne dass er dabei eingeschlafen oder anästhesiert ist, obwohl er völlig von seiner Umwelt abgekoppelt ist [30]. Edward Felix Domino, Professor für Pharmakologie an der Univer- sität in Michigan (USA), führte diesen Begriff 1965 ein. Vermutlich wird dies durch eine elektrophysiologisch bewirkte Depression der thalamo-neocorticalen Leitungsbahnen sowie einer Stimulierung des limbischen Systems bewirkt [31].
Das Wirkprofil von Ketamin kann zusammenfassend wie folgt beschrieben werden:
● Gute analgetische, aber schwache hypnotische Wirkung.
● Kreislaufstabilität durch zentrale Sympathikusaktivierung.
● Erhaltene Spontanatmung mit erhaltenen Schutzreflexen.
● Möglichkeit einer Mononarkose.
● Suffiziente intramuskuläre Applikation möglich.
● Große therapeutische Breite.
● Fehlende Organtoxizität.
Auf Grund dieser Wirkungen ergeben sich folgende klinische Indikationen:
● Narkoseeinleitung von Schockpatienten.
● Narkoseeinleitung von Patienten mit Asthma bronchiale.
● Anästhetikum für kurzdauernde Eingriffe.
● Anästhetikum bei Patienten mit Brandverletzungen.
● Langzeitsedierung von Intensivpatienten wegen fehlender Organtoxizität.
● Wiederholungsnarkosen wegen fehlender Organtoxizität.
● Intramuskuläre Sedierung oder Narkoseeinleitung von unkooperativen Patien- ten.
● Supplementierung unvollständiger Regionalanästhesien.
Wesentliche Nebenwirkungen von Ketamin sind:
● Psychotrope Effekte wie Pseudohalluzinationen und unangenehme Träume.
● Hypersalivation.
● Sehstörungen.
● Schwindel.
● Motorische Unruhe.
● Erhöhung des Augeninnendrucks.
● Steigerung von Blutdruck und Herzfrequenz.
Die letztgenannte (Neben-)Wirkung von Ketamin ist bei manchen Patienten jedoch er- wünscht, während sie bei anderen Patienten unerwünscht ist oder zur Kontraindikation wird. Während bei Traumapatienten die kreislaufstabilisierende Wirkung des Ketamin einen positiven Effekt ausübt, führt der gleiche Effekt bei Patienten mit schwerer koro- narer Herzkrankheit oder stattgehabtem Myokardinfarkt zu einer Gefährdung. Hinsicht- lich der psychotropen Nebenwirkungen ist anzumerken, dass Ketamin routinemäßig mit einem Sedativum oder Hypnotikum zu kombinieren ist, welches das Auftreten von Halluzinationen und Albträumen weitgehend verhindern kann. Eine Reizabschirmung ist ebenfalls sinnvoll, da der mit Ketamin behandelte Patient eine quantitativ übermä- ßige Wahrnehmung über die Sinnesorgane erfährt [2, 32].
Ketamin wird stereospezifisc System metabolisiert und vor und Dehydro-Norketamin auch analgetische Restwirkun
In Deutschland, der Schweiz liegt jedoch nicht dem Betäubun
Gebrauch als Droge dazu ge 2006 als Droge der Stufe �C“ ei gestuft ist, womit schon der B
1.4.3 Midazolam
Midazolam (Abb. 6) gehört z pine verstärkt Midazolam die Amino-Buttersäure (GABA;
Neurotransmitters im ZNS.
kuläre und das limbische Sys
Midazolam besitzt ein breites
● In Abhängigkeit von der
● Anxiolytisch und amnes
● Antikonvulsiv durch ei
fisch hauptsächlich durch das hepatische Cyto und vorwiegend renal eliminiert. Die Hauptmetaboli
verfügen über eine geringe anästhetische un wirkung.
weiz und Österreich ist Ketamin verschreibungsp etäubungsmittelgesetz. In Großbritannien hat der
dazu geführt, dass Ketamin seit 2006 als Droge der Stufe �C“ ei der Besitz strafbar ist.
ört zur Stoffgruppe der Benzodiazepine. Wie alle B m die Wirkung des körpereigenen Überträgersto ABA; gamma aminobutyric acid), eines wichtigen i
S. Midazolam wirkt auf allen Ebenen des ZNS, w he System besonders empfindlich sind.
Abb. 6: Strukturformel von Midazolam.
reites pharmakologisches Profil:
von der Dosis sedativ oder hypnotisch wirksam.
h und amnestisch wirksam.
durch eine zentrale Anhebung der Krampfschwelle.
tische Cytochrom-P-450- etabolite Norketamin
he und damit wohl
bungspflichtig, unter- en hat der zunehmende 2006 als Droge der Stufe �C“ ein-
ie alle Benzodiaze- gerstoffes Gamma- igen inhibitorischen
NS, wobei das reti-
.
elle.
N N
Cl N
F
● Muskelrelaxierend.
● Keine analgetische Komponente.
Auf Grund dieses Profils ergeben sich folgende Indikationen für Midazolam:
● Prämedikation und Einleitung einer Narkose.
● Einsatz auf Intensivstationen zur (Langzeit-)Sedierung.
● Diverse Einsatzmöglichkeiten in der Rettungsmedizin.
● Analgosedierung in Verbindung mit einem stark wirksamen Analgetikum.
● Sedierung bei Erregungszuständen.
● Therapie des Status epilepticus.
Wesentliche Nebenwirkungen von Midazolam sind:
● Leichte Blutdrucksenkung.
● Atemdepression insbesondere bei älteren Patienten; eine höher dosierte intra- venöse Injektion sollte daher nur dann erfolgen, wenn eine Intubation möglich ist; bei starker Sedierung ist eine mechanische Verlegung der Atemwege mög- lich, weshalb eine genaue Überwachung des Patienten nötig ist.
● Paradoxe Reaktion im Sinne eines Erregungszustandes.
Midazolam weist eine hohe therapeutische Breite auf, was es im Hinblick auf Intoxika- tionen zu einem relativ sicheren Medikament macht. Im Fall einer Überdosierung steht als spezifisches Antidot Flumazenil zur Verfügung, das den Benzodiazepin-Rezeptor blockiert und die Wirkung des Medikaments aufhebt, womit z. B. eine unter Midazolam- Gabe aufgetretene Atemdepression rasch therapierbar ist. Nach Aufnahme wird Mida- zolam in der Leber hauptsächlich von der Cytochromoxidase CYP 3A4 verstoffwech- selt und über die Niere ausgeschieden. Hauptmetabolit ist das 1-Hydroxymidazolam [33, 34].
1.4.4 Propofol
Propofol (Abb. 7) ist ein Arz kurze Plasmahalbwertzeit und au gilt. Propofol wirkt hypnotisch und hat sitive Eigenschaften gelten das von Propofol. Desweiteren haben z postoperativer Übelkeit und/oder satz von Narkosegasen [35 sitzt daher ein milchig-weißes
Indikationen von Propofol sind:
● Einleitung von Narkos
● Aufrechterhalten einer sie).
● Sedierung bei diagnos
● Einsatz auf Intensivstat
● Weitverbreiteter Einsat Wesentliche Nebenwirkungen
● Atemdepression bis hi
● Blutdruckabfall.
n Arzneistoff aus der Gruppe der Hypnotika, der eit und auf Grund relativ geringer Kumulation als pnotisch und hat keine analgetische Wirkung. Als bes
elten das angenehme Einschlafen und Aufwachen nac eren haben zahlreiche Studien gezeigt, dass die
und/oder Erbrechen (PONV) deutlich geringer is en [35]. Propofol ist in einer Lipidemulsion (Sojaöl) gel
eißes Aussehen.
Abb. 7: Strukturformel von Propofol.
ol sind:
arkosen in Kombination mit einem Analgetikum.
en einer Narkose im Sinne einer TIVA (total intrav
agnostischen Maßnahmen wie Endoskopien.
ensivstationen zur (Langzeit-)Sedierung.
Einsatz in der Tiermedizin [36].
ungen von Propofol sind:
on bis hin zur Apnoe.
a, der durch seine on als gut steuerbar Als besondere po-
achen nach Gabe s die Inzidenz von ger ist als bei Ein- ojaöl) gelöst und be-
um.
venöse Anästhe-
● Erregungsphänomene.
● Träume (meist angenehm, aber auch unangenehm).
● Allergische Reaktionen.
● Lokale Venenwandreizung.
● Auftreten von zerebralen Krampfanfällen [37].
● Das Propofol-Infusionssyndrom (PRIS) insbesondere bei längerer und höher dosierter Anwendung mit schwerer Stoffwechselentgleisung, Rhabdomyolyse, Laktatazidose und Kreislaufdepression [38].
Propofol wird in der Leber hydroxyliert, großenteils zu Sulfaten und Glucuroniden kon- jugiert und vorwiegend in Form der Konjugate renal ausgeschieden [39].
2 Fragestellung
Die vorliegende Studie hatte zum Ziel, die
● Steuerbarkeit,
● Stressreaktion und
● Hämodynamik
bei Analgosedierung operativer Intensivpatienten mittels
● Esketamin und Propofol versus
● Esketamin und Midazolam
in der Frühphase der postoperativen Nachbeatmung zu untersuchen.
3 Methodik
3.1 Patienten und Gruppenbildung
Mit Zustimmung der Ethikkommission der Landesärztekammer Rheinland-Pfalz wurden 30 operative Intensivpatienten der Fachrichtungen Chirurgie und Gynäkologie unter- sucht, die nach einem Eingriff für mindestens 24 Stunden beatmet werden mussten.
Ausschlusskriterien für die Studie waren:
● Alter unter 18 Jahren.
● Laufende Glucocorticoid-Therapie.
● Endokrine Erkrankungen außer Diabetes mellitus.
● Einsatz von Etomidat bis 48 Stunden vor Beginn der Studie.
● Bekannte Allergien gegen die verwendeten Medikamente.
Auf Basis der Entscheidung der Ethikkommission der Landesärztekammer erfolgte die Studie in einem prospektiven, offenen und kontrollierten Design, da in einer vorange- gangenen Untersuchung [40] bereits der Nachweis einer kreislaufstabilisierenden Wir- kung der Kombination von Ketamin und Midazolam geführt worden war. Die Zuteilung zu den Gruppen (2 x 15 Patienten) orientierte sich an der initialen Kreislaufsituation an- hand der Parameter Blutdruck, Herzfrequenz und Volumenbedarf sowie des vorbeste- henden Allgemeinzustandes.
● Initial kreislaufstabile Patienten wurden der Gruppe 1 - Analgosedierung mit Es- ketamin und Propofol (SK/P) - zugeordnet.
● Initial kreislaufinstabile Patienten wurden der Gruppe 2 - Analgosedierung mit Esketamin und Midazolam (SK/M) - zugeordnet.
3.2 Beatmung und Analgosedierung
Nach initialer CPPV-Beatmung (CPPV = continuous positive pressure ventilation) er- folgte die Beatmung individuell angepasst mit den Mustern ASB (assisted spontaneous breathing) oder CPAP (continuous positive airway pressure) mit einem PEEP (positive
endexpiratory pressure) von 5 - 10 mbar. Als Beatmungsgeräte kamen die Modelle Siemens Servo 300 oder 900 C zum Einsatz. Ziel der Analgosedierung war die Tole- ranz des individuellen Beatmungsmusters durch den Patienten bei gleichzeitiger Sedie- rung bis zum Grad „schlafend-weckbar“. Dazu erfolgte die Zufuhr von Esketamin und Propofol bzw. Midazolam über getrennte Spritzenpumpen nach folgenden, auf das Kör- pergewicht (KG) bezogenen Dosierungsanhalten:
● SK/P-Gruppe: 0,33 - 1 mg/kg KG/h (S)-Ketamin und 1 - 3 mg/kg KG/h Propofol (bei 75 kg KG Initialdosen von etwa 25 mg/h (S)-Ketamin und 150 mg/h Propo- fol).
● SK/M-Gruppe: 0,33 - 1 mg/kg KG/h (S)-Ketamin und 0,033 - 0,1 mg/kg KG/h Midazolam (bei 75 kg KG Initialdosen von 25 mg/h (S)-Ketamin und 2,5 mg/h Midazolam).
Je nach klinischem Bedarf wurden die Dosierungen in Schritten von etwa ± 25 % adap- tiert. Eine Muskelrelaxierung mit Pancuronium erfolgte nur bei anderweitig nicht er- reichbarer Beatmungstoleranz.
3.3 Messzeitpunkte und Parameter
Als Messzeitpunkte (MZP) waren definiert:
● MZP 1, Ausgangswert bei Übernahme auf die Intensivstation.
● MZP 2, 1 Stunde nach Beginn der Analgosedierung.
● MZP 3, 6 Stunden nach Beginn der Analgosedierung.
● MZP 4, 12 Stunden nach Beginn der Analgosedierung.
● MZP 5, Bei der orientierenden neurologischen Beurteilung (Kooperation).
● MZP 6, 1 Stunde später nach erneuter Analgosedierung.
Die orientierende neurologische Beurteilung der Patienten erfolgte frühestens 12 Stun- den nach Beginn der Analgosedierung, wozu die Medikamentenzufuhr bei nicht weck- baren Patienten ggf. für einen Aufwachversuch unterbrochen wurde. Zur Beurteilung
dienten neben der evtl. Dauer der Aufwachphase das Befolgen einfacher Aufforderun- gen wie Augenöffnen, seitengetrenntes Händedrücken oder Bewegen der Extremitäten auf Aufforderung.
Neben den biometrischen Daten, der Beobachtungsdauer, dem Medikamentenver- brauch und den aktuellen Erkrankungen wurden zur Beurteilung von Qualität und Steu- erbarkeit der Analgosedierung folgende Parameter erfasst:
● Qualitative Bewertung von Beatmungsadaptation und Sedierungsgrad mit ei- nem nach Ramsay [41] modifizierten Score [42] (Tab. 4 und Tab. 5).
● Klinische Gesamtbewertung unter Beachtung des Allgemeinzustandes ein- schließlich aktueller Diagnose und Vorerkrankungen durch die Mitarbeiter des Pflegedienstes nach dem Schulnotensystem (1 = sehr gut, 2 = gut, 3 = befriedi- gend, 4 = ausreichend, 5 = mangelhaft, 6 = ungenügend).
● Dauer der Aufwachphase bis zur neurologischen Beurteilbarkeit (Kooperation).
● Erfassung der Hirnaktivität durch den pEEG-Monitor der Firma Dräger; erfasst wurden die spektrale Eckfrequenz 90 (SEF 90) für die linke und rechte Hemi- sphäre [43].
Tab. 4: Score zur Beurteilung der Qualität der Analgosedierung mit den Parametern „Beatmungsadaptati- on“ und „Sedierungsgrad“ (nach Adams et al. [42]).
Punkte Beatmungsadaptation Sedierungsgrad
4 Problemlose Beatmung Leicht erweckbar, kooperativ
3 Würgen oder Husten Schwer erweckbar, eingeschränkt kooperativ 2 Deutliches Gegenatmen Nicht erweckbar, Reaktion auf Schmerzreiz 1 Extubationsversuch Nicht erweckbar, keine Reaktion auf Schmerzreiz
Wert Beschreibung Beurteilung
0 Wach, orientiert wach
1 Agitiert, unruhig, ängstlich zu flach
2 Wach, kooperativ adäquat
3 Schlafend, aber kooperativ (öffnet Augen auf laute An-sprache oder Berührung)
adäquat
4 Tiefe Sedierung (öffnet die Augen nicht auf Ansprache oder Berührung, prompte Reaktion auf Schmerzreiz)
adäquat
5 Narkose (träge Reaktion auf Schmerzreiz) tief 6 Tiefes Koma (keine Reaktion auf Schmerzreiz) zu tief
Tab. 5: Ramsay-Score zur Beurteilung der Sedierungstiefe [41].
An jedem MZP erfolgte eine Blutentnahme zur Erfassung der folgenden hormonellen Stressparameter:
● Adrenalin und Noradrenalin im Plasma.
● ADH im Plasma.
● ACTH und Cortisol im Plasma.
An jedem MZP wurden folgende Kreislaufparameter dokumentiert:
● Systolischer arterieller Druck (SAD; invasiv oder oszillometrisch).
● Herzfrequenz (HF; kontinuierliche EKG-Ableitung).
● Partielle arterielle Sauerstoffsättigung (psaO2; pulsoxymetrisch).
3.4 Labormethodik
Die Proben wurden zentralvenös oder arteriell entnommen, laufend in Eis gekühlt und innerhalb von 2 Stunden zentrifugiert, aufgeteilt und bei - 25 °C eingefroren.
Noradrenalin und Adrenalin wurden durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie mit elektrochemischer Detektion (High Pressure Liquid Chromatography, Electrochemical Detection; HPLC-ECD) bestimmt (ClinRep®, Merck/Recipe, München) bestimmt:
● Als Normalbereich wacher, unprämedizierter Patienten mittleren Alters galten für Noradrenalin 185 - 275 pg/ml und für Adrenalin 30 - 85 pg/ml bei einer unte- ren Nachweisgrenze von 3 - 4 pg/ml und einer Wiederfindung von 70 - 90 %.
Der Intra-Assay-Variationskoeffizient war 5,0 % für Noradrenalin bzw. 7,2 % für Adrenalin.
ADH, ACTH und Cortisol wurden mit Radio-Immuno-Assay (RIA) bestimmt:
● Der Normalbereich für ADH („Vasopressin - Direct RIA“, Bühlmann Laboratories AG, Allschwill, Schweiz) war 0 - 6,7 pg/ml bei einer Empfindlichkeit von etwa 1,25 pg/ml, Intra-Assay-Variationskoeffizienten von 2,1 - 15,3 % und einer Wie- derfindung von 91 - 109 %.
● Der Normalbereich für ACTH („ACTH - Adrenocorticotropic Hormone“, Nichols Institute Diagnostics, San Juan Capistrano, USA) war 9 - 52 pg/ml, die Sensi- tivität 1 pg/ml, der Intra-Assay-Variationskoeffizient etwa 3,0 % und die Wieder- findung 89 - 109 %.
● Der Normalbereich für Cortisol („Coat-A-Count“ Cortisol-RIA, Diagnostics Pro- ducts Corporation, Los Angeles) betrug vormittags 20 - 250 ng/ml bei einer un- teren Nachweisgrenze von etwa 2 ng/ml und Intra-Assay-Variationskoeffizien- ten von 3,0 - 5,1 %.
3.5 Statistische Auswertung
Zur deskriptiven Statistik wurden die Gruppenmittelwerte (GMW), Standardabweichun- gen und Streubreiten bestimmt. Nach Prüfung auf Normalverteilung wurden die links- gipflig verteilten endokrinen Parameter logarithmiert; zur beschreibenden Darstellung werden die rückgerechneten geometrischen Mittelwerte und Streubreiten benutzt. Bei den übrigen Größen sind die arithmetischen Mittelwerte (MW) und die Standardab- weichungen angegeben.
Die Auswertung der einmalig bestimmten Gruppenvariablen erfolgte durch einfache Varianzanalyse (Ryan-Einot-Gabriel-Welsch-Test). Mehrfach bestimmte Zielgrößen wurden durch zweifaktorielle Varianzanalyse mit Messwiederholung auf den Faktor
„Zeit“ (Wilks-Lambda-Test) ausgewertet und evtl. Unterschiede an einzelnen MZP durch den Ryan-Einot-Gabriel-Welsch-Test bestimmt.
● Durch den Haupteffekt „Zeit“ wurden gruppenunabhängige Änderungen inner- halb der Kollektive über die Zeit beurteilt.
● Durch den Haupteffekt „Gruppe“ globale wurden GMW-Unterschiede zwischen den Kollektiven über alle MZP beurteilt.
● Durch den Interaktionseffekt „Gruppe x Zeit“ wurde der Einfluss der untersuch- ten Verfahren auf Unterschiede zwischen den Gruppen im zeitlichen Verlauf beurteilt.
Das Signifikanzniveau war auf α ≤ 0,05 festgelegt.
4 Ergebnisse
4.1 Patienten und Eingriffe
Es wurden 30 Patienten in die Studie aufgenommen, von denen 14 der SK/P- und 16 der SK/M-Gruppe angehörten. Da in der SK/M-Gruppe nur bei 14 Patienten die voll- ständigen Daten erhoben werden konnten (2 x akzidentelle Selbstextubation; siehe unten), kamen in beiden Gruppen je 14 Patienten mit den nachstehenden Eingriffen zur Auswertung (Tab. 6):
Erkrankung/Gruppe SK/P SK/M
Resektion Magen/Darm/weibl. Genitale [n] 8 8
Pankreatitis/Peritonitis [n] 3 3
Polytraumatisierung [n] 1 1
Aspiration [n] 1 1
Abdominelle Stichverletzung [n] 1 -
Pleuraempyem [n] - 1
Summe [n] 14 14
Tab. 6: Aufschlüsselung der Gruppenzugehörigkeit und Verteilung der Diagnosen.
Die vorliegenden Erkrankungen bzw. Traumata waren damit weitgehend gleichmäßig verteilt.
In Tab. 7 sind die biometrischen Daten, die Geschlechtsverteilung, die Beobachtungs- dauer und der Medikamentenbedarf dargestellt:
● Alter, Größe und Gewicht waren statistisch vergleichbar.
● Die nicht ausgewogene Geschlechtsverteilung war mit p = 0,06 nicht signifikant verschieden.
● Bei vergleichbarer Beobachtungsdauer von 17 bzw. 18 Stunden betrug der Me- dikamentenverbrauch der Patienten in der SK/P-Gruppe im Mittel 0,6 mg/kg KG/h Esketamin und 1,2 mg/kg KG/h Propofol; in der SK/M-Gruppe waren es 0,8 mg/kg KG/h Esketamin und 0,08 mg/kg KG/h Midazolam.
● Bei je einem Patienten jeder Gruppe wurde einmalig ein Bolus Pancuronium (12 mg in der SK/P-Gruppe bzw. 8 mg in der SK/M-Gruppe) injiziert.
Gruppe
Parameter bzw. Erkrankung Esketamin/Propofol
SK/P Esketamin/Midazolam SK/M
Alter [a] 59
30 - 82 62
23 - 83
Größe [cm] 165
150 - 183
169 149 - 185
Gewicht [kg] 73
45 - 100 72
40 - 95
Frauen [n] 10 5
Männer [n] 4 9
Beobachtungsdauer [h] 17
14 - 22 18
14 - 26
Gesamtdosis Esketamin [mg] 800
170 - 2.750 998
210 - 2.420
Gesamtdosis Propofol [mg] 1.486
150 - 4.600 -
Gesamtdosis Midazolam [mg] - 101
18 - 265
Tab. 7: Einmalig bestimmte Gruppenvariablen von je 14 Patienten der Esketamin/Propofol- und Esketamin/Midazolam-Gruppe; arithmetische Mittelwerte und Streubreiten bzw. Geschlechtsverteilung.
4.2 Klinische Beurteilung
4.2.1 Beatmungsadaptation
Die Beatmungsadaptation wurde in beiden Kollektiven im gesamten Beobachtungszeit- raum im Mittel mit 3,9 bzw. 4,0 Punkten bewertet (Abb. 8 und Tab. 8). Änderungen in- nerhalb der Gruppen über die Zeit sowie Gruppen- oder Verlaufsunterschiede bestan- den nicht.
Abb. 8: Beatmungsadaptation bei je 14 beatmeten Intensivpatienten während Analgosedierung mit Esketamin und Propofol (SK/P) bzw. Esketamin und Midazolam (SK/M); arithmetische Mittelwerte.
4.2.2 Sedierungsgrad
Die Beurteilung des korrespondierenden Sedierungsgrades (Abb. 9 und Tab. 8) zeigte in beiden Gruppen mit p < 0,001 einen signifikanten Anstieg zwischen der Übernahme auf die Intensivstation und dem Zeitpunkt der neurologischen Beurteilbarkeit (Koopera- tion).
Trotz durchgehend höherer Einstufung der Patienten des SK/P-Kollektivs bestanden keine signifikanten Gruppen- oder Verlaufsunterschiede.
2 3 4
Vor Beginn nach 1 Std. nach 6 Std. nach 12 Std. Kooperation 1 Std. später [Punkte]
[MZP]
SK/P SK/M
Abb. 9: Sedierungsgrad bei je 14 beatmeten Intensivpatienten während Analgosedierung mit Esketamin und Propofol (SK/P) bzw. Esketamin und Midazolam (SK/M); arithmetische Mittelwerte.
4.2.3 Klinische Gesamtbewertung
Die klinische Gesamtbewertung durch die Mitarbeiter des Pflegedienstes (Abb. 10 und Tab. 8) zeigte in beiden Kollektiven eine signifikante Verbesserung innerhalb der Grup- pe über die Zeit (p < 0,001).
Wiederum lagen keine signifikanten Verlaufsunterschiede vor. Ein signifikanter Grup- penunterschied wurde trotz der zu allen MZP günstigeren Bewertung der SK/P-Gruppe mit p = 0,08 verfehlt.
0 1 2 3 4
Vor Beginn nach 1 Std. nach 6 Std. nach 12 Std. Kooperation 1 Std. später [Punkte]
[MZP]
SK/P SK/M
Abb. 10: Klinische Gesamtbewertung bei je 14 beatmeten Intensivpatienten während Analgosedierung mit Esketamin und Propofol (SK/P) bzw. Esketamin und Midazolam; (SK/M); arithmetische Mittelwerte.
1 2 3 4 5 6
Vor Beginn nach 1 Std.
nach 6 Std.
nach 12 Std.
Kooperation 1 Std. später
[MZP]
[Schulnote]
SK/M SK/P
