(AWMF-Register-Nr )

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S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie,

Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Virusinfektion

(AWMF-Register-Nr. 021-11)

Markus Cornberg^{1, 2}, Lisa Sandmann², Ulrike Protzer³, Claus Niederau⁴, Frank Tacke⁵, Thomas Berg⁶, Dieter Glebe⁷, Wolfgang Jilg⁸, Heiner Wedemeyer², Stefan Wirth⁹, Christoph Höner zu Siederdissen², Petra Lynen-Jansen¹⁰, Pia van Leeuwen¹⁰, Jörg Petersen¹¹

Collaborators:

Sandra Ciesek, Jörg Timm, Viola Knop, Peter Schirmacher, Christian Schüttler, Peter Buggisch, Andrea Tannapfel, Christoph Jochum, Holger Hinrichsen, Achim Kautz¹², Kai-Henrik Peiffer, Christoph Sarrazin, Eckart Schott, Nektarios Dikopoulos, Daniela Kroy, Martin Sprinzl, Florian van Bömmel, Ingo van Thiel¹², Johannes Vermehren, Karsten Wursthorn, Stefan Zeuzem, Michael P. Manns, Christoph Berg, Kerstin Herzer, Benjamin Maasoumy, Martina Sterneck, Niklas Aehling, Egbert Trowe¹³, Christian Strassburg¹⁴, Wolfram Gerlich, Birgit Kallinowski, Julian Schulze zur Wiesch, Jens Verheyen, Sabine Wicker, Anika Wranke, Hartwig Klinker, Patrick Ingiliz,

Stefan Christensen, Patrick Gerner, Gunter Flemming, Jan de Laffolie, Thomas Lang, Michael Melter, Wolf-Dietrich Huber

Institute

1 Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF), Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover; Centre for individualised infection Medicine (CiiM), Hannover 2 Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und

Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover

3 Institut für Virologie, Technische Universität München/

Helmholtz Zentrum München, München 4 Oberhausen

5 Medizinische Klinik m. S. Hepatologie und

Gastroenterologie, Charité Universitätsmedizin Berlin, Berlin

6 Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie, Universitätsklinikum Leipzig, Leipzig 7 Institut für Medizinische Virologie, Nationales

Referenzzentrum für Hepatitis-B-Viren und Hepatitis-D- Viren, Justus-Liebig-Universität Gießen, Gießen 8 Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene,

Universität Regensberg, Regensburg

9 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Helios Universitätsklinikum Wuppertal, Wuppertal

10 Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS), Berlin

11 IFI Institut für Interdisziplinäre Medizin an der Asklepios Klinik St. Georg, Hamburg

12 Deutsche Leberhilfe e. V.

13 Lebertransplantierte Deutschland e. V.

14 Bonn, Deutsche Transplantationsgesellschaft (DTG)

Bibliografie

Z Gastroenterol 2021; 59: 691–776 DOI 10.1055/a-1498-2512 ISSN 0044-2771

Georg Thieme Verlag KG, Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart, Germany

Korrespondenzadresse Prof. Dr. Markus Cornberg

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover, Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover, Deutschland

Tel.: +49/5 11/5 32 68 21

cornberg.markus@mh-hannover.de Leitlinie

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Inhaltsverzeichnis Seite

Vorwort 693

Zielorientierung der Leitlinie 694

Zusammensetzung der Leitliniengruppe und Beteiligung von Interessengruppen

694

Grundlagen der Methodik 695

Externe Begutachtung und Verabschiedung 697

Verbreitung und Implementierung 698

1 Diagnostik der Hepatitis-B-Virusinfektion 699 1.1 Wie und bei wem soll eine Diagnostik auf eine

HBV-Infektion erfolgen?

699

1.2 Wie ist das weitere Vorgehen nach initialer HBV-Diagnostik (HBsAg/Anti-HBc)?

700

1.3 Welche ergänzende Diagnostik ist bei Erstdiagnose einer HBV-Infektion erforderlich?

702

1.4 Wann ist eine Hepatitis-Delta-Virus-Diagnostik indiziert? Wie wird eine Hepatitis Delta diagnostiziert?

702

1.5 Wie soll die Verlaufsdiagnostik von Patienten ohne antivirale Therapie erfolgen?

703

1.6 Wie sollte das Therapie-Monitoring bei chronischer Hepatitis B aussehen?

704

1.7 Welche Patienten mit chronischer Hepatitis B sollten in ein HCC-Früherkennungsprogramm aufgenom- men werden und wie sollte dieses durchgeführt werden?

705

1.8 Bei welchen Patienten ist eine Leberbiopsie indiziert, bei welchen Patienten eine nichtinvasive Fibrose- Diagnostik?

707

2 Indikationsstellung zur Therapie der Hepatitis-B-Virusinfektion

708

2.1 Akute Hepatitis B: Kann die klinische Heilungsrate durch eine antivirale Therapie erhöht werden? Kann durch eine antivirale Therapie die Krankheitsdauer verkürzt und die Schwere der Erkrankung reduziert werden?

708

2.2 Chronische Hepatitis-B-Virusinfektion (Monoinfek- tion): Welche Patienten sollen therapiert werden?

709

2.3 Sollen Patienten mit hoch virämischer chronischer HBV-Infektion (früher als„immuntolerante“

Patienten bezeichnet) behandelt werden?

712

2.4 Sollen Patienten mit niedrig virämischer chronischer HBV-Infektion (früher als„inaktive Träger“bezeichnet) behandelt werden?

712

3 Therapie der chronischen Hepatitis-B-Virusinfektion 713 3.1 Was sind die Ziele der Therapie der chronischen

Hepatitis B?

713

3.2 Welche grundsätzlichen Fragen sind bei der Thera- pieplanung der Hepatitis B in der Primärtherapie zu berücksichtigen?

714

3.3 Wie soll eine Therapie mit pegyliertem Interferon alfa durchgeführt werden?

718

3.4 Wie ist der Stellenwert einer Kombinationstherapie mit pegyliertem Interferon alfa und einem Nukleos (t)idanalogon?

719

3.5 Wie sind Therapieansprechen und Resistenz bei NA-Therapie definiert und wie wird das Therapie- ansprechen einer NA-Therapie überprüft?

721

3.6 Wie ist das Vorgehen bei nicht ausreichendem Therapieansprechen oder Resistenzentwicklung?

722

3.7 Was ist bei Langzeittherapie mit Nukleosid- oder Nukleotidanaloga zu beachten?

723

3.8 Wann kann eine antivirale Therapie der Hepatitis B mit Nukleosid- oder Nukleotidanaloga beendet werden?

725

3.9 Wie sollen HBV-Patienten mit Leberzirrhose antiviral behandelt werden?

727

3.10 Wie sollen Patienten mit extrahepatischen Manifestationen behandelt werden?

728

3.11 Wie sollen Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion und Dialysepatienten behandelt werden?

728

3.12 Welche Behandlungsempfehlungen werden für schwangere HBsAg-positive Patientinnen gegeben?

729

3.13 Wie kann eine Hepatitis-B-Reaktivierung unter Immunsuppression verhindert werden?

731

4 Infektionen mit Hepatitis-B-Viren im Zusammen- hang mit Organtransplantationen

734

4.1 Wie ist das Management von Patienten mit HBV-Infektion vor LTx?

734

4.2 Was versteht man unter einer HBV-Reinfektion? 735 4.3 Wie ist das Management von Patienten mit HBV-In-

fektion nach LTx? Wie erfolgt die Reinfektionspro- phylaxe?

735

4.4 Wie ist das therapeutische Vorgehen bei nachgewiesener HBV-Reinfektion?

738

4.5 Wie ist das Management von HBV-infizierten Patienten mit kombinierter Organtransplantation (z. B. Leber plus Niere)?

738

4.6 Wie ist das Management von Patienten, die für eine Transplantation anderer solider Organe (nicht Leber) evaluiert werden?

739

4.7 Wie ist das Management von Patienten mit positiver HBV-Serologie nach Transplantation anderer solider Organe (nicht Leber)? Wann, wie und bei wem wird eine Prophylaxe durchgeführt?

740

4.8 Wie ist das Management von Patienten vor und nach Stammzelltransplantation (SZT)? Wann, wie und bei wem wird eine antivirale Therapie bzw. Prophylaxe durchgeführt?

740

4.9 Wie ist das Management von Patienten mit De-novo-HBV-Infektion nach Organtransplantation?

742

4.10 Wie ist das Management von Patienten, die ein Organ eines Anti-HBc-positiven Spenders erhalten?

742

4.11 Wie ist das Management von Patienten, die ein Organ eines HBsAg-positiven Spenders erhalten?

744

4.12 Wer sollte vor einer Organtransplantation gegen HBV geimpft werden

745

5 Immunprophylaxe der Hepatitis-B-Virusinfektion 746 5.1 Wer soll gegen Hepatitis B geimpft werden? 746

(3)

Besonderer Hinweis

Die Medizin unterliegt einem fortwährenden Entwicklungspro- zess, sodass alle Angaben, insbesondere zu diagnostischen und therapeutischen Verfahren, immer nur dem Wissensstand zur Zeit der Drucklegung der Leitlinie entsprechen können. Hinsicht- lich der angegebenen Empfehlungen zur Therapie und der Auswahl sowie Dosierung von Medikamenten wurde die größt- mögliche Sorgfalt beachtet. Gleichwohl werden die Benutzer auf- gefordert, die Beipackzettel und Fachinformationen der Hersteller zur Kontrolle heranzuziehen und im Zweifelsfall einen Spezialisten zu konsultieren. Fragliche Unstimmigkeiten sollen bitte im allge- meinen Interesse der Redaktion mitgeteilt werden. Der Benutzer selbst bleibt verantwortlich für jede diagnostische und therapeutische Applikation, Medikation und Dosierung.

In dieser Leitlinie sind eingetragene Warenzeichen (geschützte Warennamen) nicht besonders kenntlich gemacht. Es kann also aus dem Fehlen eines entsprechenden Hinweises nicht geschlos- sen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt.

Das Werk ist in allen seinen Teilen urheberrechtlich geschützt.

Jede Verwertung außerhalb der Bestimmungen des Urheberge- setzes ist ohne schriftliche Zustimmung der DGVS unzulässig und strafbar. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form ohne schriftliche Genehmigung reproduziert werden. Dies gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmun- gen und die Einspeicherung, Nutzung und Verwertung in elektro- nischen Systemen, Intranets und dem Internet.

Vorwort

Die Entwicklung und Implementierung von nationalen, hochwer- tigen, evidenz- und konsensbasierten Leitlinien ist eine wesentliche Grundlage für eine optimierte und sichere Versorgung unse- rer Patienten.

Hepatitis B ist eine potenziell lebensbedrohliche Lebererkran- kung, die durch das Hepatitis-B-Virus (HBV) verursacht wird. Die akute HBV-Infektion kann in seltenen Fällen ein Leberversagen verursachen oder zu einer chronischen Infektion führen, die mit dem Risiko einer Leberzirrhose und der Entstehung von Leber- krebs (hepatozelluläres Karzinom) verbunden ist. Es steht ein sicherer und wirksamer Impfstoff zur Verfügung, der bei Immun- gesunden einen > 90 %igen Schutz vor Hepatitis B bietet. Dennoch ist die HBV-Infektion ein globales Problem des öffentlichen Ge- sundheitswesens, da weltweit insgesamt 257 Millionen Menschen mit einer chronische HBV-Infektion leben. Die WHO berichtet von 887 000 Menschen, die im Jahr 2015 an einer Hepatitis B verstor- ben sind [1]. Die Epidemiologie ändert sich aufgrund verschiede- ner Faktoren wie Impfpolitik und Migration. In Deutschland war die Zahl der an das Robert Koch-Institut gemeldeten Personen mit Hepatitis-B-Virusinfektion im Zeitraum von 2001 bis 2009 rückläufig. Seit 2015 nimmt die Zahl der gemeldeten Patienten jedoch wieder deutlich zu. 2018 wurden insgesamt 4507 Neuin- fektionen in Deutschland erfasst. Gründe hierfür können u. a.

neue Kriterien für den Nachweis der Hepatitis-B-Virusinfektion sowie eine erhöhte Testung bei Asylsuchenden sein [2]. Die Gesamt- kosten einer leitliniengerechten Versorgung von Hepatitis-B-Pa-

5.2 Wann sollte die Impfung gegen Hepatitis B durchgeführt werden?

746

5.3 Ist es vor einer Hepatitis-B-Impfung notwendig zu testen, ob bereits Kontakt mit dem Hepatitis-B-Virus stattgefunden hat?

747

5.4 Ist es nach einer Hepatitis-B-Impfung notwendig zu testen, ob die Impfung erfolgreich war?

748

5.5 Ist nach erfolgreicher Impfung gegen Hepatitis B eine Auffrischimpfung notwendig?

749

5.6 Wie ist bei Nichtansprechen auf die Hepatitis-B- Impfung (Anti-HBs nach 3 Impfungen < 10 IU/l) zu verfahren?

751

5.7 Wie ist bei Personen zu verfahren, deren Anti-HBs- Konzentration 4–8 Wochen nach Grundimmunisie- rung 10–99 IU/l beträgt (gesunde Lowresponder)?

751

5.8 Was ist bei der Impfung von Immunsupprimierten generell zu beachten?

751

5.9 Wie ist die Postexpositionsprophylaxe bei Neugeborenen durchzuführen?

752

5.10 Wie ist bei nicht gegen Hepatitis B Immunen im Falle eines Kontakts mit HBV-haltigem Material zu verfahren?

753

5.11 Gibt es Sicherheitsbedenken oder Kontraindika- tionen gegen eine Hepatitis-B- Impfung?

753

5.12 Gibt es Tätigkeitseinschränkungen von HBV-Infizier- ten im Gesundheitswesen (HCW, healthcare worker)?

754

6 Management der relevanten HBV-Koinfektionen 755 6.1 Bei welchen Patienten mit HBV/HDV-Infektion soll

eine Therapie durchgeführt werden? Wie soll die antivirale Therapie durchgeführt werden?

755

6.2 Bei welchen Patienten mit HBV/HCV-Koinfektion soll eine Therapie durchgeführt werden? Wie soll die antivirale Therapie durchgeführt werden?

757

6.3 Wie sollte die antivirale Therapie bei HBV/HCV/HDV- Dreifachinfektionen durchgeführt werden?

759

6.4 Bei welchen Patienten mit HBV/HIV-Koinfektion soll eine Therapie durchgeführt werden? Wie soll die antivirale Therapie bei Patienten mit HBV/HIV-Koin- fektion durchgeführt und überwacht werden?

759

7 Hepatitis-B-Virusinfektionen im Kindes- und Jugendalter

760

7.1 Wie wird die Diagnose gestellt? 761

7.2 Welche Therapiemöglichkeiten und -ziele bestehen bei einer Hepatitis B im Kindes- und Jugendalter?

762

7.3 Welche prophylaktischen Maßnahmen sind sinnvoll? 764 Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.

(4)

tienten in Deutschland sind hoch. Dabei muss berücksichtigt werden, dass lediglich etwa 25 % der mit dem Hepatitis-B-Virus Infi- zierten erfasst werden. Somit führt die Erkrankung Hepatitis B zu hohen Versorgungskosten. [3].

Um eine evidenzbasierte und einheitliche Prophylaxe, Diagnos- tik und Therapie bei der Hepatitis-B-Virusinfektion zu gewährleis- ten, wurde 2007 die erste Leitlinie publiziert [4], gefolgt von einem Update 2011 [5]).

Inzwischen wurden weitere wichtige Leitlinien, Metaanalysen und randomisierte Studien veröffentlicht, die eine erneute Über- arbeitung der Leitlinie erforderten. Insbesondere wurden Leitlini- enadaptationen der internationalen EASL- und AASLD-Leitlinien zur Hepatitis B [6–8], der DGVS-S3-Leitlinie zum hepatozellulären Karzinom [9], der EASL-Leitlinie zur nichtinvasiven Fibrosebestim- mung [10] sowie der DGVS-S3-Leitlinie zur Hepatitis C [11, 12]

vorgenommen.

Die Leitlinie ist eine systematisch entwickelte ärztliche Orien- tierungshilfe mit Handlungs- und Entscheidungsvorschlägen, von denen in begründeten Fällen abgewichen werden kann oder sogar muss. Die Entscheidung, ob einer bestimmten Empfehlung gefolgt wird, trifft der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Situation seines Patienten.

Zielorientierung der Leitlinie

Die Etablierung von Standards in der Prophylaxe, Diagnostik und Therapie von Hepatitis-B-Virusinfektionen, die die rationalen und evidenzbasierten Handlungsmöglichkeiten für behandelnde Ärzte aufzeigen, zählt zu den Zielen der Leitlinienaktualisierung.

Ein weiteres Ziel ist, die Diagnose und die Darstellung diagnos- tischer Fallstricke zu verbessern. Darüber hinaus werden neue Therapieoptionen und Perspektiven dargestellt, die die Sicherstel- lung einer angemessenen Therapie der Hepatitis-B-Virusinfektion gewährleisten.

Um einen bestmöglichen Behandlungserfolg zu erzielen, werden folgende Aspekte bei der Leitlinienaktualisierung kritisch betrachtet:

▪ klinische, klinisch-chemische, histologische und virologische Diagnostik

▪ transparente Stadieneinteilung und Risikobewertung

▪ Empfehlung einer risikoadaptierten antiviralen Therapie mit optimalen Erfolgsaussichten.

Auch eine Reduktion der Neuinfektionen soll durch adäquates Handeln entsprechend der Leitlinie sichergestellt werden.

Zu Beginn dieser vollständigen Leitlinienaktualisierung wurde daher zunächst der Überarbeitungsbedarf der Leitlinie in folgen- den Schritten analysiert und festgelegt.

Festlegung des inhaltlichen Überarbeitungsbedarfs:

▪ Orientierende Literaturrecherche insbesondere nach Quellen aggregierter Evidenz

▪ Aufarbeitung der Kommentare und Korrekturvorschläge zur alten Leitlinie

▪ Expertenbefragung der Leitliniengruppe zum Änderungs- und Ergänzungsbedarf

▪ Priorisierung des Überarbeitungsbedarfs der alten Leitlinien- empfehlung, Festlegung der Evidenzgrundlage und Ergänzung neuer Schlüsselfragen

▪ Konsentierung durch die Steuergruppe (Koordinator, AG-Leiter und Mandatsträger der eingeladenen Fachgesellschaften)

Die Methodik der Leitlinie beruht auf dem zurzeit gültigen Regel- werk der AWMF, dem gemeinsamen Manual von Cochrane, Ärzt- lichem Zentrum für Qualität in der Medizin und dem AWMF-Insti- tut für Medizinisches Wissensmanagement für die Erstellung von Leitlinien und dem Leitlinienprogramm der DGVS [13–15]; hierbei ergaben sich einige Änderungen insbesondere in der Darstellung der angewandten Methodik.

Festlegung des methodischen Überarbeitungsbedarfs:

1. Suche nach existierenden Leitlinien seit 2011

2. Recherche/Klassifizierung von Studien und Empfehlungen nach den Kriterien der evidenzbasierten Medizin, Erstellen von Evidenztabellen

3. Dokumentation der Evidenzrecherche (Suchstrategien, Trefferquoten, Auswahl der Evidenz und Dokumentation der Ausschlussgründe)

4. Änderung der Empfehlungsgraduierung nach A („soll“), B („sollte“) und 0 („kann“)

5. Formulierung von Qualitätszielen für die Versorgung 6. Dokumentation und Bewertung potenzieller Interessenkon-

flikte im Leitlinienreport, Offenlegung im Leitlinienreport

Patientenzielgruppe

Die Leitlinie richtet sich an Ärzte und betrifft sowohl Kinder und Jugendliche als auch Erwachsene mit einer Hepatitis-B-Virusinfek- tion sowie Patienten mit Koinfektionen.

Versorgungsbereich

Die Leitlinie umfasst als Versorgungsbereich die ambulante und stationäre medizinische Versorgung sowie die Diagnostik und die Therapie in der haus- und fachärztlichen Betreuung.

Anwenderzielgruppe

Die Leitlinie richtet sich an folgende an der Diagnostik und Thera- pie beteiligten Berufsgruppen: Gastroenterologen, Internisten, Infektiologen, Kinder- und Jugendärzte, Pathologen und Virolo- gen sowie an Betroffene, Angehörige und Leistungserbringer (Krankenkassen, Rentenversicherungsträger). Die Leitlinie dient zur Information auch für Allgemeinmediziner, Krankenpflegekräf- te und Mitarbeiter, die in anderen Bereichen des Gesundheitswe- sens in der Betreuung von Patienten mit Hepatitis-B-Virusinfek- tionen tätig sind.

Zusammensetzung der Leitliniengruppe und Beteiligung von Interessengruppen

Die Leitlinie wurde federführend durch die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) erstellt.

(5)

Die Koordination wurde von Herrn Prof. Dr. Cornberg, Hannover, und die Co-Koordination von Herrn Prof. Dr. Petersen, Hamburg, übernommen. Dr. Lisa Sandmann und Dr. Christoph Höner zu Siederdissen unterstützten die Koordinatoren als Sekretär*in.

Frau PD Dr. Lynen Jansen war für die methodische Betreuung der Leitlinie verantwortlich und übernahm organisatorische Aufgaben. Das Leitlinienportal (Dienstleister: Clinical Guideline Services) diente zur Vernetzung von allen Mandatsträgern und zur digitalen Unterstützung bei der Erstellung der Leitlinie. Eric Wohlfarth und Torsten Karge standen für das Leitlinienportal zur Verfügung.

Die Aktualisierung der Leitlinie wurde bei der AWMF am 01.03.2016 angemeldet und auf deren Website veröffentlicht.

Zum selben Zeitpunkt fand die Ausschreibung des Leitlinienvor- habens in der Zeitschrift für Gastroenterologie (ZFG) statt. Inte- ressierte konnten sich zur Mitarbeit bewerben. Darüber hinaus wurden die für das Fachgebiet relevanten Fachgesellschaften im Juli 2016 angeschrieben und gebeten, Mandatsträger ihrer Orga- nisation für die Mitarbeit an der Leitlinie zu benennen.

Folgende Fachgesellschaften/Organisationen nahmen teil:

▪ Deutsche Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte in der Versorgung HIV-Infizierter e. V. (dagnä)

▪ Deutsche Gesellschaft für Infektiologie (DGI)

▪ Deutsche Gesellschaft für Pathologie e. V./Bundesverband deutscher Pathologen e. V. (DGP/BDP)

▪ Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin e. V. (DGIM)

▪ Deutsche Gesellschaft für Transplantationsmedizin (DTG)

▪ Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF)

▪ Gesellschaft für Virologie e. V. (GfV)

▪ Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie & Ernährung e. V.

(GPGE) in Abstimmung mit der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ)

▪ Deutsche Leberhilfe e. V. als Patientenorganisation

▪ Deutsche Leberstiftung (DLS)

▪ Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung (HZI) e. V.

▪ Nationales Referenzzentrum HBV/HDV

▪ Lebertransplantierte Deutschland e. V. als Patienten- organisation

▪ Ständige Impfkommission (STIKO)

Repräsentativität der Leitliniengruppe: Beteiligung von Patienten

▪ Deutsche Leberhilfe e. V.

Achim Kautz, Claus Niederau, Ingo van Thiel

▪ Lebertransplantierte Deutschland e. V.

Egbert Trowe

Bei der personellen Besetzung der einzelnen Arbeitsgruppen wurden, wenn möglich, Fachkompetenz, eine interdisziplinäre Vertei- lung und der jeweilige Tätigkeitsbereich (niedergelassen und stationär) berücksichtigt (s.▶Tab. 1).

Da sich die Versorgung in Deutschland von der in der Schweiz und in Österreich unterscheidet, wurden die Schweizerische Ge- sellschaft für Gastroenterologie (SGG) und die Österreichische Gesellschaft für Gastroenterologie und Hepatologie (ÖGGH) nicht beteiligt.

Teilnehmer der Konsensuskonferenz waren:

Niklas Aehling, Christoph Berg, Thomas Berg, Peter Buggisch, Stefan Christensen, Sandra Ciesek, Markus Cornberg, Nektarios Dikopoulos, Wolfram Gerlich, Dieter Glebe, Kerstin Herzer, Holger Hinrichsen, Christoph Höner zu Siederdissen, Patrick Ingiliz, Wolf- gang Jilg, Christoph Jochum, Birgit Kallinowski, Daniela Kroy, Tho- mas Lang, Petra Lynen Jansen, Benjamin Maasoumy, Michael P.

Manns, Claus Niederau, Kai-Henrik Peiffer, Jörg Petersen, Ulrike Protzer, Christoph Sarrazin, Eckart Schott, Julian Schulze zur Wiesch, Christian Schüttler, Martin Sprinzl, Christian P. Strassburg, Frank Tacke, Jörg Timm, Egbert Trowe, Florian van Bömmel, Ingo van Thiel, Jens Verheyen, Johannes Vermehren, Heiner Wedemey- er, Sabine Wicker, Stefan Wirth, Erik Wohlfarth, Anika Wranke, Karsten Wursthorn

Grundlagen der Methodik

Das methodologische Vorgehen ist im Leitlinienreport dargelegt.

Dieser ist im Internet z. B. unter www.dgvs.de/wissen-kompakt/

leitlinien/leitlinien-dgvs/ oder https://www.awmf.org/leitlinien/

detail/ll/021-011.html frei verfügbar.

Schema der Evidenzbewertung

Die Literaturbewertung wurde nach der Evidenzklassifizierung des Oxford Centre for Evidence-based Medicine 2009 (▶Tab. 2) durchgeführt und in den Kommentartexten entsprechend angegeben. In den Empfehlungen wird für die Übersichtlichkeit auf die detaillierte Klassifizierung verzichtet und lediglich von 1 bis 5 angegeben. Die Details zur Suche und Auswahl und Bewertung der Evidenz sind im Leitlinienreport dargestellt.

Schema der Empfehlungsgraduierung

Bei der Überführung der Evidenzstärke in die Empfehlungsstärke konnte der Empfehlungsgrad gegenüber dem Evidenzgrad auf- oder abgewertet werden (s.▶Abb. 1). Die Graduierung der Emp- fehlungen erfolgte außerdem über die Formulierung soll, sollte, kann (▶Tab. 3).

Negative Empfehlungen werden entsprechend formuliert.

Die Konsensusstärke wurde gemäß▶Tab. 4festgelegt.

Statements

Als Statements werden Darlegungen oder Erläuterungen von spe- zifischen Sachverhalten oder Fragestellungen ohne unmittelbare Handlungsaufforderung bezeichnet. Sie werden entsprechend der Vorgehensweise bei den Empfehlungen im Rahmen eines for- malen Konsensusverfahrens verabschiedet und können entweder auf Studienergebnissen oder auf Expertenmeinungen beruhen.

Bei allen Statements wurde auf die Vergabe des Empfehlungs- levels verzichtet. Hintergrundinformationen wurden im Erläute- rungstext dargestellt.

Expertenkonsens

Als Expertenkonsens werden Empfehlungen bezeichnet, zu denen keine systematische Recherche nach Literatur durchgeführt wurde. Teilweise wurde der Expertenkonsens auch angewandt, wenn

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▶Tab. 1Mitglieder der Leitliniengruppe.

AG 1: Definition der Hepatitis B und Hepatitis Delta und Empfehlungen zur Diagnostik

AG-Leiter Claus Niederau (DGVS, Deutsche Leberhilfe e. V.) Ulrike Protzer (GfV, DZIF)

AG-Mitglieder Peter Buggisch (DGVS) Sandra Ciesek (DGVS, GfV) Viola Knop (DGVS)

Peter Schirmacher (DGP/BDP)

Christian Schüttler (Nationales Referenzzentrum HBV/HDV) Andrea Tannapfel (DGP/BDP)

Jörg Timm (DGVS, GfH) AG 2: Indikationsstellung zur Therapie der Hepatitis B AG-Leiter Jörg Petersen (DGVS)

AG-Mitglieder Holger Hinrichsen (DGVS) Christoph Jochum (DGVS)

Achim Kautz (Deutsche Leberhilfe e. V.) Kai-Henrik Peiffer (DGVS)

Christoph Sarrazin (DGVS) Eckart Schott (DGVS)

AG 3: Therapie der Hepatitis B AG-Leiter Markus Cornberg (DGVS, DLS, DGIM, HZI)

Frank Tacke (DGVS) AG-Mitglieder Nektarios Dikopoulos (DGVS)

Christoph Höner zu Siederdissen (DGVS, DGIM) Daniela Kroy (DGVS)

Michael P. Manns (DGVS, DLS, DGIM) Martin Sprinzl (DGVS)

Florian van Bömmel (DGVS)

Ingo van Thiel (Deutsche Leberhilfe e. V., arbeitsübergreifend) Johannes Vermehren (DGVS)

Karsten Wursthorn (DGVS) Stefan Zeuzem (DGVS) AG 4: Infektionen mit Hepatitis-B-Viren im

Zusammenhang mit Organtransplantationen

AG-Leiter Thomas Berg (DGVS)

AG-Mitglieder Christoph Berg (DGVS) Kerstin Herzer (DGVS) Benjamin Maasoumy (DGVS) Niklas Aehling (DGVS) Martina Sterneck (DGVS) Christian P. Strassburg (DGVS, DTG)

Egbert Trowe (Lebertransplantierte Deutschland e. V.) AG 5: Immunprophylaxe der Hepatitis B AG-Leiter Dieter Glebe (GfV/Nationales Referenzzentrum HBV/HDV)

Wolfgang Jilg (GfV) AG-Mitglieder Wolfram Gerlich (GfV)

Birgit Kallinowski (DGVS) Julian Schulze zur Wiesch (DGVS) Jens Verheyen

Sabine Wicker (STIKO)

AG 6: HBV-Koinfektionen AG-Leiter Heiner Wedemeyer (DGVS, DLS)

AG-Mitglieder Stefan Christensen (DAGNÄ) Patrick Ingiliz (DGVS) Hartwig Klinker (DGI) Anika Wranke (DGVS) AG 7: Hepatitis B im Kindes- und Jugendalter AG-Leiter Stefan Wirth (GPGE)

AG-Mitglieder Jan de Laffolie (GPGE) Gunter Flemming (GPGE) Patrick Gerner (GPGE) Wolf-Dietrich Huber (GPGE) Thomas Lang (GPGE) Michael Melter (GPGE)

(7)

nach ausführlicher Recherche keine Literatur vorlag. Diese Emp- fehlungen adressieren z. T. Vorgehensweisen der guten klinischen Praxis, zu denen keine wissenschaftlichen Studien notwendig sind bzw. erwartet werden können. Für die Graduierung des Experten- konsenses wurden keine Symbole verwendet, die Stärke der Emp- fehlung ergibt sich aus der verwendeten Formulierung (soll/sollte/kann) entsprechend der Abstufung in▶Tab. 3.

Externe Begutachtung und Verabschiedung

Verabschiedung durch die Vorstände der herausge- benden Fachgesellschaften/Organisationen

Die vollständige Leitlinie wurde von allen beteiligten Fachgesell- schaften begutachtet und konsentiert. Darüber hinaus stand die Leitlinie als Konsultationsfassung zur Kommentierung für 5 Wo- chen auf der DGVS- und der AWMF-Website zur Verfügung. Über den DGVS Newsletter wurde um Kommentierung gebeten. Die Änderungsvorschläge sind im Leitlinienreport dargestellt.

Redaktionelle Unabhängigkeit und Finanzierung der Leitlinie

Die Reisekosten und die Nutzung des Leitlinienportals wurden von der DGVS finanziert. Die Deutsche Leberstiftung unterstützte die Ausrichtung der Konsensuskonferenz. Eine finanzielle Beteiligung weiterer Institutionen erfolgte nicht. Mandatsträger und Experten arbeiteten ausschließlich ehrenamtlich.

Darlegung von und Umgang mit Interessenkonflikten Im Einklang mit dem AWMF-Regelwerk zum Umgang mit Interes- senkonflikten gaben alle Teilnehmenden zu Beginn der Leitlinienar- beit und erneut im Februar 2021 Erklärungen auf dem entsprechenden AWMF-Formular (Formblatt 2010) ab. Die Interessenkonflikte wurden von den Koordinatoren und P. Lynen Jansen vor der Konsen- suskonferenz auf thematischen Bezug zur Leitlinie gesichtet, gemäß den AWMF-Kriterien als keine, gering, moderat oder hoch bezüglich der individuellen Empfehlung kategorisiert. Die Mandatsträger der Leitlinie gaben eine Vielzahl potenzieller, direkter Interessenkonflik- te an. Nach Einschätzung der Leitliniengruppe stellt die interdiszipli- näre Besetzung der Leitliniengruppe eine wichtige Maßnahme zum Ausgleich dieser potenziellen Interessenkonflikte dar. Mandatsträ-

▶Tab. 2Evidenzklassifizierung des Oxford Centre for Evidence-based Medicine 2009.

Klasse Therapie Diagnostik Prognose

1a Systematische Übersicht (SR)*

von randomisierten klinischen Studien (RCTs)

SR* von diagnostischen Klasse-1-Studien; CDR#

von Klasse-1b-Studien aus verschiedenen Zentren

SR* von Inzeptionskohortenstudien; CDR^#, validiert in verschiedenen Populationen

1b Einzelne RCTs Validierungskohortenstudie mit gutem Referenz- standard; oder CDR getestet in einem Zentrum

Inzeptionskohortenstudie mit≥80 % Follow-up;

CDR^#, validiert in einer Population

1c Alles oder nichts Absolute SpPins und SnNouts^° Alles-oder-nichts-Fallserien

2a SR* von Kohortenstudien SR* von diagnostischen Klasse-2-Studien SR* von retrospektiven Kohortenstudien oder Placebo-Gruppen in RCTs

2b Einzelne Kohortenstudie oder RCTs minderer Qualität

explorative Kohortenstudien mit gutem Referenz- standard; CDR^#nach Ableitung, oder validiert nur an Teilgruppen oder Datenbanken

Retrospektive Kohortenstudie oder Follow-up der Placebogruppe in einem RCT; CDR# nach Ableitung, oder validiert an Teilgruppen 2c Outcome-Studien, Ökologische

Studien

Outcomes-Research-Studien

3a SR* von Fall-Kontrollstudien SR* von Klasse-3-Studien

3b Einzelne Fall-Kontrollstudie Nicht konsekutive Studie; oder ohne konsistent angewandten Referenzstandard

4 (Fallserien oder) Kohorten-/

Fall-Kontrollstudien minderer Qualität

Fall-Kontrollstudien, schlechter oder nicht unabhängiger Referenzstandard

Fallserien oder prognostische Kohortenstudien mäßiger Qualität

5 Expertenmeinung ohne explizite Bewertung der Evdenz oder basierend auf physiologischen Modellen, Laborforschung oder Definitionen

Expertenmeinung ohne explizite Bewertung der Evdenz, oder basierend auf physiologischen Modellen, Laborforschung oder Definitionen

*Systematisches Review mit Homogenität.

#Clinical Decision Rule (Algorithmen oder Punktesysteme, die helfen, eine Prognose oder diagnostische Kategorie abzuschätzen).

° SpPins haben eine so hohe Spezifität, dass sie die definitive Diagnose stellen; SnNouts haben eine so hohe Sensitivität, dass ein negatives Ergebnis die Diagnose ausschließt.

(8)

ger mit personenbezogenen Zuwendungen (Zugehörigkeit zu Advi- sory Boards, Gutachter- und Vortragstätigkeit) wurden daher nach kritischer Bewertung durch die Leitliniengruppe nicht von den Abstimmungen ausgeschlossen, wenn die Art der Zuwendungen nicht einseitig (z. B. Zugehörigkeit zu mehreren Advisory Boards) und die wissenschaftliche Expertise nicht verzichtbar war. Finanziel- le Zuwendungen, die ausschließlich wissenschaftlichen Institutio- nen zugeordnet werden konnten, führten nicht zu einer Stimment- haltung (Drittmittel, Studienbeteiligung). Mandatsträger, deren Interessenkonflikte nicht vorlagen, oder Mandatsträger mit Eigentü- merinteressen (z. B. Patente, Aktienbesitz, Firmenzugehörigkeit) erhielten kein Stimmrecht. Es wurden keine Interessenkonflikte fest- gestellt, die eine Stimmenthaltung erforderlich gemacht hätten. Die 2021 aktualisierten Interessenkonflikte sind im Leitlinienreport dargestellt.

Lernziele für Studierende der Medizin

Die entsprechend mit„NKLM“markierten Empfehlungen stellen den Bezug zu dem Nationalen Kompetenzbasierten Lernzielkata- log Medizin (NKLM) dar.

Verbreitung und Implementierung

Die Leitlinie wird neben der Zeitschrift für Gastroenterologie bei AMBOSS und auf den Homepages der DGVS (www.dgvs.de) und der AWMF (www.awmf.de) veröffentlicht.

Gültigkeitsdauer und Aktualisierungsverfahren Die Gültigkeit wird auf 5 Jahre geschätzt (2026). Die Überarbei- tung wird durch den Leitlinienbeauftragten der DGVS initiiert werden.

Ein Addendum zu den 2020 zugelassenen Medikamenten zur Therapie der Hepatitis D ist derzeit in Vorbereitung. Die Steuer- gruppe der Leitlinie prüft jährlich den Aktualisierungbedarf der Leitlinie. Als Ansprechpartner steht Ihnen Frau van Leeuwen (van leeuwen@dgvs.de) von der DGVS-Geschäftsstelle zur Verfügung.

1. Diagnostik der Hepatitis-B-Virusinfektion

U. Protzer, C. Niederau , S. Böhm, S. Ciesek, J. Timm, V. Knop, P.

Schirmacher, C. Schüttler

▶Abb. 1Schema der Empfehlungsgraduierung. [rerif]

▶Tab. 3Schema zur Graduierung von Empfehlungen.

Empfehlungsgrad (nur S3)

Beschreibung Syntax

A starke Empfehlung soll

B Empfehlung sollte

0 offen kann

▶Tab. 4Konsensfindung.

Konsens % Zustimmung

Starker Konsens > 95

Konsens > 75–95

Mehrheitliche Zustimmung > 50–75

Kein Konsens < 50

(9)

1.1 Wie und bei wem soll eine Diagnostik auf eine HBV-Infektion erfolgen?

EM PFEH LU NG 1. 1. 1

Zur initialen Diagnostik einer HBV-Infektion soll HBsAg und in der Regel Anti-HBc bestimmt werden [2, A].

Konsens: 100 % (Konsensuskonferenz) Geprüft 2020

Kommentar:

Für das initiale Screening ist die Bestimmung von HBsAg und An- ti-HBc erforderlich. HBsAg wird durch Immunoassays mit hoher Sensitivität und Spezifität bestimmt. Obwohl das HBsAg ein exzel- lenter Parameter für das Screening ist, können falsch negative und falsch positive Befunde die Diagnostik erschweren. In der Frühpha- se der Infektion kann die Menge an HBsAg so gering sein, dass auch empfindliche Tests es nicht nachweisen. Diese Phase kann mehrere Wochen dauern. Zu geringe Mengen an HBsAg unter der Nachweis- grenze werden auch bei gering ausgeprägter akuter oder persistie- render okkulter HBV-Infektion beobachtet. Ein Nachweis der Infek- tion ist in diesen Fällen durch eine hochempfindliche Bestimmung der HBV-DNA möglich. Für das initiale Screening ist die Bestim- mung von HBsAg und Anti-HBc ausreichend.

Ein falsch negativer HBsAg-Test kann durch Escape-Variationen in den HBsAg-Epitopen bedingt sein, da solche Varianten u. U.

nicht oder nur schlecht an die zur Detektion benutzten Antikörper binden (Evidenz 2b). [16]

Da unterschiedliche HBsAg-Tests verschiedene Antikörper zum Nachweis verwenden, können diskrepante Ergebnisse entstehen (Evidenz 4). Eine Klärung kann durch den HBV-DNA-Nachweis mittels PCR erfolgen [17, 18].

Ein falsch positives HBsAg-Testergebnis (gehäuft beobachtet bei Dialysepatienten oder post mortem bei Organspendern) kann in der Regel durch Neutralisation mit Anti-HBs (vom Herstel- ler empfohlener Bestätigungstest/Neutralisationstest) ausgeschlossen werden. Die Einbeziehung des Anti-HBc-Antikörper-Be- fundes und unter Umständen ein Nachweis von HBV-DNA können notwendig und sinnvoll sein.

Während ein positives HBsAg eine Viruspersistenz oder eine Integration von HBV-DNA in Hepatozyten anzeigt, findet man An- ti-HBc-Antikörper nach fast jedem Viruskontakt. Der Nachweis von Anti-HBc IgG erlaubt keine Aussage, ob eine Infektion persis- tiert oder ausgeheilt ist.

Bei allen Schwangeren soll ein HBsAg-Screening erfolgen [2, A].

Konsens: 100 % (Konsensuskonferenz) Modifiziert 2020

Evidenztabelle siehe Leitlinienreport Anhang III NKLM

Kommentar:

Da auch in Niedrig-Endemie-Gebieten 0,4 bis 1,5 % der Schwan- geren HBsAg-Träger sind und damit ein Risiko der Übertragung der HBV-Infektion auf das Kind besteht, ist ein generelles HBsAg-Scree- ning in der Schwangerschaft in Deutschland seit 1994 vorgeschrie- ben. Dieses Screening sollte so früh wie möglich durchgeführt werden, um mit der Therapie–falls erforderlich–nach dem ersten Trimester, aber idealerweise vor der 28. Schwangerschaftswoche beginnen zu können (siehe 3.12). Die aktuelle Mutterschaftsricht- linie sieht abweichend hiervon vor, bei allen Schwangeren nach der 32. Schwangerschaftswoche, möglichst nahe am Geburtster- min, einen Test auf eine Hepatitis-B-Virus(HBV)-Infektion der Mut- ter durchzuführen (HBsAg-Test) (https://www.g-ba.de/downloads/

62-492-2130/Mu-RL_2020-02-20_iK_2020-04-28.pdf).

Ist die Mutter HBsAg-positiv, soll das Neugeborene unmittel- bar (innerhalb der ersten 12 Stunden) post partum gegen Hepati- tis B aktiv und passiv immunisiert werden, um eine Mutter-Kind- Übertragung des HBV zu verhindern (siehe 5.9).

Eine vertikale HBV-Transmission (Mutter-Kind-Übertragung) kann trotz adäquat durchgeführter aktiv-passiver Impfung des Neugebore- nen allerdings nicht komplett verhindert werden [19–22].

In verschiedenen Kohorten betrug das Übertragungsrisiko bis zu 32 %, wenn die Mütter eine sehr hohe HBV-Viruslast hatten (≥10⁷– 10⁸IU/ml). Durch eine Reduktion der Viruslast (< 200 000 IU/ml) mittels antiviraler Therapie (z. B. Tenofovir, TDF) lässt sich dieses Risiko reduzieren (siehe 3.12). Bislang gibt es keine Evidenz, dass bei einer HBV-DNA < 200 000 IU/ml eine vertikale Transmission auf- tritt [19, 20, 22].

Daher empfehlen aktuelle internationale Leitlinien (EASL, AASLD, WHO), dass bei Vorliegen einer HBV-DNA-Konzentration

> 200 000 IU/ml eine antivirale Therapie mit Tenofovir (TDF) erfolgen sollte, um das Risiko einer vertikalen Transmission (Mutter- Kind-Übertragung) zu reduzieren. [6, 7, 23] (siehe 3.12).

Wird eine Therapie zur Reduzierung des vertikalen Transmissions- risikos durchgeführt, sollte die Therapie möglichst frühzeitig begon- nen werden, um die HBV-DNA zum Zeitpunkt der Geburt auf

< 200 000 IU/ml zu reduzieren. In den meisten Studien wurde die Therapie vor der 28. bis 32. Schwangerschaftswoche gestartet.

[19–22, 24, 25] Die WHO-Leitlinie empfiehlt, die Therapie–wenn erforderlich–vor der 28. Schwangerschaftswoche zu beginnen [23].

Erfolgt das Screening auf HBsAg gemäß der Mutterschafts- richtlinie erst nach der 32. Schwangerschaftswoche, werden Müt- ter mit einer Indikation für eine antivirale Therapie jedoch viel zu spät diagnostiziert. Deshalb wird ein früheres Screening empfohlen. Durch eine Bestimmung des HBsAg zu Beginn der Schwan- gerschaft kann die infizierte Mutter rechtzeitig einem Experten zugewiesen, therapiert und eine Infektion des Neugeborenen verhindert werden.

Anmerkungzu den Neugeborenen HBsAg-positiver Mütter:

Um Impfversagen bzw. Virusdurchbrüche bei Neugeborenen HBV-infizierter Mütter zu erkennen, sollen Anti-HBs plus HBsAg/

Anti-HBc 4–8 Wochen nach der Grundimmunisierung, also 1–

2 Monate nach insgesamt 6 Monaten der Grundimmunisierung (bei Reifgeborenen) getestet werden. Bei Frühgeborenen gilt ein etwas anderes Impfschema bis Monat 12 (Details siehe 5.9.1).

In Ausnahmefällen kann auch eine HBsAg-negative, isoliert An- ti-HBc-positive Mutter das Virus auf ihre Kinder (wenn nicht

(10)

geimpft) übertragen. Da hieraus aber im Regelfall keine chronischen Infektionen resultierten, entstehen keine Konsequenzen für das Schwangeren-Screening [26].

Eine HBV-Diagnostik soll erfolgen bei [2, A]:

▪ Personen mit erhöhten Leberwerten und/oder klinischen Zeichen einer Hepatitis

▪ allen Personen mit vorbestehender Erkrankung oder Immunsuppression, bei denen ein schwerer Verlauf einer Hepatitis B zu erwarten ist.

– Patienten mit Leberzirrhose/-fibrose – Patienten mit Hepatozellulärem Karzinom – Dialysepatienten

– HIV- und/oder HCV-Infizierten

– Patienten vor bzw. während einer immunsuppressiven Therapie, einer Therapie mit B-Zell depletierenden Antikörpern (Rituximab) oder Chemotherapie – Patienten mit einer angeborenen Immunschwäche

▪ allen Personen mit erhöhtem Expositionsrisiko für eine Hepatitis B

– Personen mit Migrationshintergrund aus Regionen mit erhöhter HBsAg-Prävalenz

– Familien- oder Haushaltsangehörige, insbesondere Kinder von HBsAg-positiven Müttern und Geschwister sowie Eltern von (aktuell oder ehemals) HBV-Infizierten – Sexualpartner von HBV-Infizierten

– medizinisches Personal

– Patienten oder Personen in psychiatrischen Einrichtun- gen, Fürsorgeeinrichtungen für Zerebralgeschädigte oder Verhaltensgestörte, Justizvollzugsanstalten – Personen mit häufig wechselnden Sexualkontakten – aktive und ehemalige i. v. Drogenbenutzer – Screening zur Vermeidung einer Transmission auf

gesunde Empfänger von Knochenmark- oder Organ- transplantaten vor und nach Transplantation – Blut-, Gewebe-, Samen- und Organspender – Schwangere (siehe 1.1.2)

Konsens: 100 % (Delphi-Runde) Geprüft 2020

NKLM

Kommentar:

Aufgrund der Prävalenz einer persistierenden, HBsAg-positiven HBV-Infektion von 0,4–0,8 % und einer Prävalenz von Anti-HBc von ca. 7 % in Deutschland und der schwerwiegenden Folgen einer chronischen HBV-Infektion (Evidenz 2a) ist es gerechtfertigt, die Indikation zur HBV-Diagnostik großzügig zu stellen [27–29].

Obwohl das Hepatitis-B-Virus weltweit vorkommt, gibt es Hochendemie-Gebiete (> 50 % der Bevölkerung Anti-HBc-positiv) in Asien, dem Südpazifik, in Afrika südlich der Sahara, in Südame- rika und im Mittleren Osten. Gebiete mit mittlerer Prävalenz (10– 50 % Anti-HBc-positiv) sind der Mittelmeerraum und Osteuropa.

Personen, die in diesen Gebieten geboren sind oder deren Mütter aus diesen Regionen stammen, haben ein erhöhtes Risiko, HBV- Träger zu sein.

Das Screening von Migranten aus diesen Regionen hilft, die Infektion früh genug zu diagnostizieren, um eine Progression von Lebererkrankungen zu vermindern, und ist kosteneffizient (Evidenz 2b) [30].

Das HBV wird perinatal, perkutan durch Blut-zu-Blut-Kontakt oder durch Sexualkontakte übertragen. Da bereits geringste Mengen des Virus für eine Infektion ausreichen, kann es auch zur Übertragung bei engem Kontakt, z. B. innerhalb einer Familie, kommen. Ein weiterer, wichtiger Risikofaktor sind Handlungen oder Maßnahmen mit potenziellem Blutkontakt (z. B. Drogenkon- sum, Doping, Piercing, Blutprodukte, Hämodialyse etc.). Auch Übertragungen bei operativen medizinischen oder zahnmedizini- schen Eingriffen sind beschrieben [5].

Da viele HBV-Infektionen inapparent verlaufen und eine HBV- Infektion den Verlauf und die Prognose einer nicht HBV-bedingten Lebererkrankung erheblich beeinflussen kann, soll bei Patienten mit einer Lebererkrankung grundsätzlich eine HBV-Diagnostik erfolgen [5].

Unter Immunsuppression verlaufen HBV-Infektionen gehäuft chronisch, und es kann zu einer Reaktivierung durchgemachter HBV-Infektionen kommen (siehe auch 3.13).

1.2 Wie ist das weitere Vorgehen nach initialer HBV-Diagnostik (HBsAg/Anti-HBc)?

Bei Personen der oben genannten Risikogruppen, die HBsAg- und Anti-HBc-negativ sind und über keinen ausreichenden Impfschutz verfügen, soll eine Impfung angeboten werden (siehe 5.1) [EK].

NKLM

Kommentar:

Für den unter 1.1.3 genannten Personenkreis besteht gemäß den Empfehlungen der Ständigen Impfkommission am Robert Koch-Institut eine eindeutige Indikation zur Impfung (siehe auch 5.1.4). Diese soll daher bei negativem HBsAg und Anti-HBc umge- hend eingeleitet werden. Eine Impfindikation während der Schwangerschaft muss streng geprüft werden.

Bei HBsAg-positiven Personen soll die Diagnostik komplettiert und das Ausmaß der Leberkrankung bestimmt werden, um eine Therapieindikation abzuklären [EK].

NKLM

(11)

Kommentar:

Wird HBsAg-positiv getestet, kann eine akute oder eine chronische HBV-Infektion vorliegen. Die klinische Untersuchung und die Bestimmung biochemischer Parameter (Aminotransferasen [AST und ALT], Gamma-Glutamyl-Transpeptidase [GGT], alkali- sche Phosphatase [AP], Bilirubin und Serumalbumin und Gamma- globulin, Vollblutbild und Prothrombinzeit) sind wichtig, um das Ausmaß der Leberkrankung zu bestimmen [6].

Bei Verdacht auf eine akute Hepatitis B sollten zusätzlich zu HBsAg und Anti-HBc der Nachweis von Anti-HBc-IgM erfolgen, die HBV-DNA bestimmt sowie die ALT und die Leberfunk- tion im Verlauf kontrolliert werden [3, B]. (siehe Stufensche- ma 1.2.3).

NKLM

Kommentar:

Nach einer kürzlich stattgehabten HBV-Infektion und während einer akuten Hepatitis B kann man Anti-HBc-IgM in hoher Konzen- tration nachweisen. Es fällt mit der Ausheilung ab. Allerdings kann ein positives Anti-HBc-IgM in niedrigerer Konzentration auch bei Exazerbation einer chronischen Hepatitis B nachgewiesen werden (Evidenz 3b) [31].

Der alleinige Nachweis von Anti-HBc-IgM hat daher eine be- grenzte Aussagekraft und eine Quantifizierung des Anti-HBc-IgM zur Differenzierung einer akuten von einer chronischen Hepatitis B mit akutem Schub kann sinnvoll sein.

Anti-HBs-Antikörper zeigen eine Immunität nach Impfung oder nach durchgemachter Infektion an. Bei einer frischen HBV- Infektion im Jugendlichen- oder Erwachsenenalter ist in den meisten Fällen eine funktionale Ausheilung zu erwarten. Um diese nachzuweisen, sollen Anti-HBs-Antikörper bestimmt werden (s. Stufenschema 1.2.3). Die Bestimmung der Anti-HBs-Antikör- per sollte ggf. alle 3 bis 12 Monate wiederholt werden, bis der Titer > 10 IU/l ist [5].

S T U F E N S CH E M A 1 . 2 . 3 : S E RO LO G I S C H E D I AG N OS TI K BEI V. A . A KUTE HBV-INFEK TIO N:

Initial: HBsAg und Anti-HBc;

▪ falls HBsAg bestätigt:

HBeAg, Anti-HBe; Anti-HBc IgM; ggf. HBV-DNA quantitativ

▪ falls HBsAg isoliert positiv:

HBsAg-Bestätigungstest (Ausschluss einer falsch positiven Reaktion);

– falls bestätigt positiv: HBeAg, HBV-DNA;

nach 2–4 Wochen Kontrolle: HBsAg, Anti-HBc und Anti-HBc IgM

▪ falls nur Anti-HBc positiv:

Anti-HBs

– falls Anti-HBs positiv: durchgemachte HBV-Infektion mit klinischer Ausheilung; evtl. Kontrolle im Verlauf bis Anti-HBs≥10 IU/l

– falls Anti-HBs negativ oder ALT erhöht: Anti-HBc-IgM;

HBV-DNA quantitativ

(DD: frische HBV-Infektion/HBV-Escape-Variante/

„Anti-HBc only“);

Bei Verdacht auf eine chronische Hepatitis B:

▪ sollen die HBV-Viruslast (HBV-DNA) und der HBeAg/Anti- HBe-Status bestimmt werden [EK] (siehe Stufenschema 1.2.4).

▪ kann quantitatives HBsAg zur besseren Differenzierung der Phase und zur Beurteilung der Prognose der HBV-Infektion bestimmt werden [EK] (siehe 3.5.3).

Konsens: 96,7 % (Konsensuskonferenz) Modifiziert 2020

NKLM

Kommentar:

Als Marker einer HBV-Virämie wird die HBV-DNA-Konzentra- tion im Serum angesehen. Diese wird in der Regel mittels PCR nachgewiesen. Die meisten auf dem Markt verfügbaren Tests er- lauben einen quantitativen Nachweis der HBV-DNA. Da dies keine wesentlichen Mehrkosten verursacht, das Ausmaß der HBV-Virä- mie aber große prognostische Bedeutung hat, ist der quantitative HBV-DNA-Nachweis (standardisiert in IU/ml) der Goldstandard [5, 6, 32–34].

Das HBeAg ist als prognostischer Marker etabliert und ist (bei HBeAg-positiven HBV-Stämmen) ein Surrogat-Marker für die Aktivität der viralen RNA-Transkription in Hepatozyten [35].

Die Bestimmung des HBeAg/Anti-HBe-Serostatus ist sinnvoll, um die Prognose des weiteren Erkrankungsverlaufs sowie des Therapieansprechens eines Patienten abzuschätzen (Evidenz 3a) [5].

Die quantitative Bestimmung des HBsAg kann die Quantifizie- rung der HBV-DNA nicht ersetzen, kann aber z. B. bei der Differen- zierung zwischen einer akuten versus chronischen Hepatitis B zu- sätzliche Hilfestellung leisten und die Differenzierung der unterschiedlichen Phasen einer chronischen HBV-Infektion unter- stützen. Die quantitative Bestimmung des HBsAg kann insbesondere helfen, die niedrig virämische Phase der HBeAg-negativen chronischen HBV-Infektion gegenüber der HBeAg-negativen chronischen Hepatitis besser abzugrenzen. Bei einer HBV-Virus- last < 2000 IU/ml und einem HBsAg > 1000 IU/ml liegt ein höheres Risiko einer Reaktivierung vor [6, 36].

Eine asiatische Studie berichtete bei Patienten mit einer Virus- last < 2000 IU/ml über ein 2 %iges HCC-Risiko nach 20 Jahren, wenn das HBsAg < 1000 IU/ml ist, aber ein 8 %iges Risiko bei einem HBsAg > 1000 IU/ml [37].

(12)

Um die Prognose zu beurteilen und eine Therapieindikation zu überprüfen, ist eine ergänzende Diagnostik notwendig (s. unten).

S T U F E N S CH E M A 1 . 2 . 4 : S E RO LO G I S C H E D I AG N OS TI K BE I V. A . CHRON ISCHE HBV-INFEK TION:

Initial: HBsAg und Anti-HBc;

▪ falls beide positiv:

HBeAg, Anti-HBe;

Anti-HBc-IgM (bei Differenzialdiagnose akute Hepatitis B);

HBV-DNA quantitativ;

Anti-HDV

▪ falls HBsAg isoliert positiv:

HBsAg-Bestätigungstest (Ausschluss einer falsch positiven Reaktion);

ggf. HBV-DNA (bei Differenzialdiagnose akute/okkulte HBV-Infektion)

nach 2–4 Wochen: Kontrolle Anti-HBc

▪ falls nur Anti-HBc positiv:

Anti-HBs

– falls positiv: ausgeheilte Hepatitis B, – falls negativ: Anti-HBc bestätigen,

– wenn bestätigt:„Anti-HBc only“-Status, bei klinischen Symptomen oder Frage der Infektiosität: HBV-DNA quantitativ

– wenn HBV-DNA positiv: okkulte HBV-Infektion

1.3 Welche ergänzende Diagnostik ist bei Erstdiagnose einer HBV-Infektion erforderlich?

EM PFEH LU NG 1. 3

Bei Erstdiagnose einer HBV-Infektion sollen zusätzlich folgende Maßnahmen durchgeführt werden [EK]:

▪ Anamnese (inkl. Risikofaktoren, Familien-, Partner- anamnese), körperliche Untersuchung

▪ Ausschluss einer Koinfektion mit HCV, HDV und HIV

▪ Hepatitis-A-Immunstatus (Frage Impfung)

▪ Ausschluss einer Hepatitis-E-Virusinfektion

▪ Klinisch-chemische Labortests

▪ Ultraschall des Abdomens

Konsens: 96,7 % (Konsensuskonferenz) Modifiziert 2020

NKLM

Kommentar:

Um das Ausmaß der entzündlichen Veränderungen sowie eine mögliche Einschränkung der Leberfunktion einschätzen zu können, sind verschiedene klinisch-biochemische Labortests (z. B. Leberentzündungs- und Lebersynthese-Parameter, Gesamt- bilirubin), ein Vollblutbild sowie ein Gerinnungsstatus erforderlich. Bei Verdacht auf eine fortgeschrittene Lebererkrankung sollten zur Bestimmung der Syntheseleistung der Leber zusätzliche

Tests (Prothrombinzeit [Quick-Wert], Albumin) durchgeführt werden. Ein Ultraschall des Abdomens soll erfolgen, um evtl.

Raumforderungen in der Leber und Begleiterkrankungen (z. B.

Gallensteine, Fettleber) zu entdecken und ggf. Anhaltspunkte für Umbauprozesse des Lebergewebes zu gewinnen [6].

Um eine weitere Schädigung der Leber zu vermeiden, soll der Hepatitis-A-Immunstatus erhoben und eine Impfung erwogen werden. Aufgrund der hohen Verbreitung der Hepatitis-E-Infek- tion muss bei einem unklaren Anstieg der Transaminasen eine HEV-Koinfektion ausgeschlossen werden.

Ebenso sollen Koinfektionen mit dem Hepatitis-C-Virus und dem Hepatitis-D-Virus (s. unten) sowie bei Risikopatienten auch eine Infektion mit HIV ausgeschlossen werden [6].

Familienmitgliedern bzw. Partnern sowie engen Kontaktperso- nen HBV-Infizierter sollen eine HBV-Diagnostik und eine Impfung angeboten werden (siehe 5.1.4).

1.4 Wann ist eine Hepatitis-Delta-Virus-Diagnostik indiziert?

Wie wird eine Hepatitis Delta diagnostiziert?

Eine Hepatitis-Delta-Virus(HDV)-Diagnostik soll bei allen Hepatitis-B-Patienten sowohl bei neu diagnostizierter HBV-In- fektion als auch bei fehlender HDV-Testung bei bekannter HBV-Infektion durchgeführt werden. Insbesondere bei Exa- zerbation einer chronischen Hepatitis B soll eine HDV-Superin- fektion ausgeschlossen werden [EK].

Konsens: 97,9 % (Delphi-Runde) Modifiziert 2020

NKLM

Kommentar:

Das HDV ist ein natürliches Satelliten-Virus des HBV, das weltweit vorkommt. Die Übertragung des HDV erfolgt parenteral.

Freisetzung und Weitergabe des HDV hängen vom HBV ab, da HBV die Hüllproteine des HDV liefert. Eine HDV-Infektion kann somit nicht isoliert auftreten, sie kann nur bei HBsAg-positiven Patienten vorkommen.

Eine chronische HDV-Infektion ist durch die Persistenz der HDV- RNA über mindestens 6 Monate definiert. Die Quantifizierung der HDV-RNA dient der Therapieüberwachung der chronischen Hepati- tis D. Es gibt 2 Formen der HDV-Infektion: die simultane Infektion mit HBV und HDV sowie die HDV-Superinfektion von HBsAg-Trä- gern. Beide Formen können sowohl akut als auch chronisch verlaufen. Eine Koinfektion mit dem HDV findet man in Ost- und Westeu- ropa bei 5–12 % der Patienten mit einer chronischen Hepatitis B.

Die HBV-Richtlinien der AASLD 2016 empfehlen die Testung auf HDV (Anti-HDV) von HBsAg-positiven Personen, die einem Risiko für HDV ausgesetzt sind, einschließlich HIV-Infizierter, Per- sonen, die Drogen injizieren, Männern, die Sex mit Männern haben, und Immigranten aus Gebieten mit hoher HDV-Prävalenz.

Darüber hinaus empfiehlt die AASLD-Leitlinie, dass HBsAg-positive Patienten mit niedriger oder nicht nachweisbarer HBV-DNA, aber hohem ALT-Werten auf HDV getestet werden sollten [7].

(13)

Die Empfehlungen der AASLD-Leitlinie sind sehr komplex und können zu Fehlinterpretationen führen. Aufgrund der hohen Mor- bidität und Mortalität sollte keine HDV-Koinfektion übersehen werden [38].

Daher wurde mit einem starken Konsens die Testung aller HBsAg-positiven Patienten in Deutschland empfohlen.

Im Screening-Test werden Anti-HDV-Antikörper bestimmt. Da der Nachweis von Anti-HDV nicht zwischen einer persistierenden und einer ausgeheilten Hepatitis D unterscheiden kann, soll bei positivem Anti-HDV ein Virusnachweis im Blut mittels HDV-RNA erfolgen [EK].

Konsens: 95,7 % (Delphi-Runde) Modifiziert 2020

NKLM

Kommentar:

Der Nachweis von Anti-HDV-Antikörpern erfolgt durch Immu- noassays (keine Änderung zu [5]).

Der Virusnachweis und damit der Nachweis der Infektiosität erfolgen durch den Nachweis von HDV-RNA (keine Änderung zu [5]).

Vor und während der Therapie einer HDV-Infektion z. B. mit Interferon alfa sollte ein Monitoring der HDV-RNA erfolgen (keine Änderung zu [5]).

Es sollte ein CE-zertifizierter HDV-RNA-Nachweistest nach An- gaben des Herstellers verwendet werden (Expertenmeinung).

Wichtig ist die Beachtung der Extraktionsmethode, die bei inkor- rekter Anwendung zu Schwankungen der Nachweisgrenze führen kann (Evidenz 3b) [39].

1.5 Wie soll die Verlaufsdiagnostik von Patienten ohne antivirale Therapie erfolgen?

Eine akute HBV-Infektion soll überwacht werden, bis ein HBsAg-Verlust erreicht ist [EK] (s. Algorithmus,▶Tab. 6).

NKLM

Kommentar:

Die Ausheilung einer Hepatitis B wird serologisch diagnostiziert, eine Bestimmung der HBV- DNA ist nur bei gezielten Frage-

▶Tab. 5Diagnostische Kriterien einzelner Verlaufsformen der Hepatitis B/D.

Akute Hepatitis B: ▪HBsAg positiv und Anti-HBc-IgM hoch positiv;

▪bei fehlendem HBsAg: HBeAg, HBV-DNA

▪Verlauf≤6 Monate Chronische Hepatitis B:

HBeAg-positive chronische Hepatitis B HBeAg-negative chronische Hepatitis B

▪HBsAg positiv > 6 Monate

▪HBeAg positiv oder HBeAg negativ

▪persistierend oder intermittierend erhöhte ALT/GPT-Werte

▪HBV-DNA initial > 2000 IU/ml

▪wenn vorhanden: Leberhistologie mit Zeichen der chronischen Hepatitis HBsAg-Träger-Status:

HBeAg-positive chronische HBV-Infektion HBeAg-negative chronische HBV-Infektion

▪HBsAg positiv > 6 Monate

▪persistierend normale ALT/GPT-Werte

▪Leberbiopsie (optional) ohne wesentliche Hepatitis (Grading 0–1 nach Desmet)

▪hochvirämisch: HBeAg positiv; HBV-DNA > 2000 IU/ml (selten: HBeAg negativ bei HBeAg-negativen HBV-Varianten)

▪inaktiv: HBeAg negativ; HBV-DNA≤2000 IU/ml Ausgeheilte Hepatitis B: ▪Nachweis von Anti-HBc und Anti-HBs≥10 IU/l

▪HBsAg negativ

▪HBV-DNA negativ*

Sonderfall:„Anti-HBc only“ ▪Nachweis von Anti-HBc (bestätigt)

▪HBsAg negativ, Anti-HBs negativ oder < 10 IU/l

▪HBV-DNA negativ*

▪normale ALT/GPT-Werte Okkulte HBV-Infektion ▪Nachweis von Anti-HBc (bestätigt)

▪HBsAg negativ

▪HBV-DNA positiv (≥20 IU/ml)*

Hepatitis Delta: ▪HBsAg positiv

▪Anti-HDV positiv

▪falls HDV-RNA positiv: aktive Infektion

*in Ausnahmefällen kann auch bei HBsAg-negativen Patienten mittels PCR noch HBV in minimalen Mengen nachweisbar sein (d. h. < 20 IU/ml).

(14)

stellungen erforderlich (z. B. unklare serologische Befundkonstel- lation, Infektiosität) (s.▶Tab. 6).

Bei Ausheilung einer akuten Hepatitis B kommt es häufig erst verzögert zum Auftreten von Anti-HBs-Antikörpern, in ca. 25 % der Patienten sind diese auch nach 24 Monaten noch nicht nachweisbar (keine Änderung zu [5]).

Daher kann nach Negativierung des HBsAg je nach klinischem Bild die Verlaufskontrolle in großen Intervallen erfolgen (keine Änderung zu [5]).

Patienten mit chronischer HBV-Infektion ohne antivirale The- rapie sollen regelmäßige Verlaufskontrollen erhalten [EK].

Diese umfasst die Bestimmung der ALT-Aktivität im Serum, die Bestimmung der HBV-Viruslast, einen Ultraschall des Ab- domens und ggf. Fibrosediagnostik. Die Frequenz sollte sich nach dem klinischen Verlauf richten [EK] (s. Algorithmus,

▶Tab. 7).

NKLM

Kommentar:

Die Intervalle der Verlaufsuntersuchungen einer chronischen HBV-Infektion, für die keine Therapieindikation vorliegt, hängen vom klinischen Verlauf ab und müssen individuell festgelegt werden (entzündliche Aktivität? Höhe der Virämie? Vorliegen einer Leberzirrhose? Risiko für die Entwicklung eines HCC?) (siehe

▶Tab. 7). Wichtig ist eine Regelmäßigkeit der ärztlichen Kontrolle, um eine evtl. Zunahme der entzündlichen Aktivität bzw. ein Fort- schreiten der Lebererkrankung rechtzeitig zu diagnostizieren (keine Änderung zu [5]).

Eine einmalige quantitative Bestimmung des HBsAg in Kombi- nation mit der Virämie (HBV-DNA < 2000 IU/ml und HBsAg

< 1000 IU/ml) kann mit einem prädiktiven Wert von 90 % einen inaktiven HBsAg-Träger identifizieren (siehe 1.2.4). Eine quantitative HBsAg-Bestimmung kann daher in bestimmten Situationen sinnvoll sein. [6]

1.6 Wie sollte das Therapiemonitoring bei chronischer Hepatitis B aussehen?

Bei Therapie mit direkt wirksamen antiviralen Medikamenten (z. B. Nukleos(t)idanaloga) werden vor Therapie bzw. zum The- rapiemonitoring folgende Untersuchungen empfohlen [EK]:

Vor Therapie:

▪ HBV-DNA quantitativ,

▪ klinisch-chemische Labortests,

▪ HBeAg/Anti-HBe,

▪ quantitative Bestimmung des HBsAg

Während der Therapie (s. auch 3.5 und 3.6):

▪ HBV-DNA quantitativ:

– im ersten Jahr alle 3 Monate;

– nach dem 1. Jahr kann bei virologischem Ansprechen das Intervall auf alle 6 Monate verlängert werden.

▪ Resistenzvarianten bei nicht ausreichendem Therapiean- sprechen oder Verdacht auf Resistenzentwicklung

▪ HBeAg (falls positiv) alle 6–12 Monate, bei Verlust Anti-HBe.

▪ HBsAg quantitativ.

▪ klinisch-chemische Labortests alle 3 Monate

Konsens: 97,6 % (Delphi-Runde 2) Modifiziert 2020

▶Tab. 6Algorithmus zur Verlaufskontrolle einer akuten HBV-Infektion.

▪Transaminasenaktivität und Prothrombinzeit nach klinischem Be- darf und Verlauf (cave: fulminantes Leberversagen!) wiederholen bis zur Normalisierung

▪HBsAg/Anti-HBs alle 3–12 Monate bis zur Anti-HBs-Serokonversion

▪Immunität kann bei Anti-HBs > 10 IU/l angenommen werden, wenn HBsAg negativ ist

▪bei HBsAg negativ/Anti-HBs < 10 IU/l: HBV-DNA; Kontrolle nach 12 Monaten

▶Tab. 7Algorithmus zur Verlaufskontrolle einer chronischen HBV-Infektion.

Kontrollintervall: Bei allen Patienten im ersten Jahr mind. 3 ×, anschließend je nach klinischer Aktivität der Erkrankung alle 3–12 Monate Transaminasenaktivität und HBV-DNA quantitativ bestimmen

▪bei Vorliegen einer Leberfibrose oder -zirrhose Kontrolle alle 6 Monate

▪Ultraschall des Abdomens und ggf. AFP zur HCC-Surveillance bei erhöhtem HCC-Risiko (siehe auch 1.8)

Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B alle 6 Monate:

▪Klinische Chemie (Leberentzündungs- und Lebersynthese- Parameter, Blutbild, Prothrombinzeit)

▪HBV-DNA (quantitativ)

▪HBeAg (sofern initial positiv), wenn negativ: Anti-HBe

▪HBsAg (ggf. quantitativ), wenn negativ: Anti-HBs (Frage: Ausheilung?)

Bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion

▪HBV-DNA < 2000 und HBsAg < 1000 IU/ml: alle 12 Monate

▪HBV-DNA < 2000 und HBsAg > 1000 IU/ml: alle 6 Monate – HBeAg, wenn negativ: Anti-HBe, HBsAg kontrollieren

(ggf. quantitativ)

– wenn HBsAg negativ: Anti-HBs (Frage: Ausheilung?) – bei Anstieg der Transaminasenaktivität über den Normwert:

siehe chronische Hepatitis B