Einführung in Planung und Durchführung Klinischer Prüfungen

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PD Dr. Thomas Sudhop | Ringvorlesung‐Einführung | 27.10.2020 | Seite 1

Einführung in Planung und

Durchführung Klinischer Prüfungen

PD Dr. med. Thomas Sudhop

Inhaltsverzeichnis

^I.

II.

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Arzneimittelenwicklung

Präklinisches Entwicklungs‐

programm

Zellen

Tiermodelle

Phase I

Phase II

Phase III Phase IV Klinisches

Entwicklungs‐

programm

Risiken & Chancen der

Arzneimittelentwicklung

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Phase I

„Human Pharmacology“

•Erste Anwendung am Menschen

•Normalerweise Probanden

•Ev. Patienten (z.B. Zytostatika)

•Sicherheit und Verträglichkeit

•Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

•Metabolisierung und Interaktionen

•Erste Dosis‐/Wirkungsbeziehungen, wenn möglich

Phase II

„Therapeutic Exploratory“

•Untersuchung zur Indikation

•symptomtragenden Probanden

•Patienten

•Dosis‐/Wirkungsbeziehungen

•Dosisabschätzung für Folgestudien

•Datenerhebung zur Planung von Bestätigungsstudien

•Design

•Endpunkte

•Methodik

Dosis

Wirkung

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Phase III

„Therapeutic Confirmatory“

•Wirksamkeitsnachweis

•Beweis der Effizienz

•Sicherheits‐und Verträglichkeitsprofil

•Datengrundlage zur Abschätzung der Nutzen/Risikoabwägung zur Zulassung

Zulassung bei EMA, BfArM oder PEI Zulassung bei EMA, BfArM oder PEI

Phase IV und IIIb

•Phase IV: Klinische Prüfungen innerhalb der Zulassungsbedingungen

•Größere Populationen, besondere Populationen

•Seltene Nebenwirkungen

•Vergleichende Studien („Head‐to‐Head Studien“)

•Phase IIIb: Klinische Prüfungen außerhalb der Zulassungsbedingungen

•Neue Populationen

•Neue Indikationen

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Rechtliche Grundlagen

ICH Topic E 6

„Note for Guidance on Good Clinical Practice“

CPMP/ICH/135/95 „alias“ ICH GCP

Richtlinie 2001/20/EG

des EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES vom 4. April 2001 … über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis(GCP) bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln

Arzneimittelgesetz (AMG, 12. Novelle)

Deklaration von Helsinki (1964, 2008, 2013*)

Nat. Gesetz Leitlinie

EU‐Richtlinie

(Gesetzesgrundlage)

Leitlinie

2004 2004 1964+

1964+

2001 2001 1995 1995

Rechtsverordnung gemäß

§42 Abs. 3 AMG:

GCP‐Verordnung (GCP‐V)

Verordnung (EU) Nr. 536/2014 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. April 2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG

2014 2014 Unmittelbar

in allen MS gültig

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Relevante AMG Bereiche

• § 4 Abs. AMG

• Definitionen: Abs. 14 (Herstellen), 23 (Prüfung), 24 (Sponsor), 25 (Prüfer)

• § 40 AMG

• Allgemeine Voraussetzungen der klinischen Prüfung

• § 41 AMG

• Besondere Voraussetzungen der klinischen Prüfung (Patienten)

• § 42 AMG

• Verfahren bei der Ethik‐Kommission, Genehmigungsverfahren bei der Bundesoberbehörde, Ermächtigungsgrundlage für die GCP‐Verordnung

• 42a AMG

• Rücknahme und Widerruf

• 42b AMG

• Ergebnisberichte Klinischer Prüfungen

• § 67 Abs. 1 und 3 AMG

• Anzeigepflichten gegenüber Behörden

• §§ 96 und 97 AMG

• Straf‐und Bußgeldvorschriften

http://www.gesetze‐im‐internet.de/amg_1976/

6. Abschnitt

GCP‐Verordnung

•„Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der

Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen“

•Beinhaltet nicht die „Gute Klinische Praxis“ (GCP) selbst

•GCP ist in der ICH E6 Leitlinie definiert

•Regelt Definitionen, Kennzeichnung von Prüfpräparaten (IMPs), Antragstellung und Meldepflichten in klinischen Prüfungen

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GCP‐Verordnung (GCP‐V)

Abschnitt 1 ‐Allgemeine Vorschriften

§ 1 Zweck der Verordnung

§ 2 Anwendungsbereich

§ 3 Begriffsbestimmungen

Abschnitt 2 ‐Anforderungen an Prüfpräparate

§ 4 Herstellung und Einfuhr

§ 5 Kennzeichnung von Prüfpräparaten

§ 6 Entblindung in Notfallsituationen und Rücknahme

Abschnitt 3 ‐Genehmigung durch die

Bundesoberbehörde und Bewertung durch die Ethik‐Kommission

§ 7 Antragstellung

§ 8 Bewertung durch die Ethik‐Kommission

§ 9 Genehmigung durch die zuständige Bundesoberbehörde

§ 10 Nachträgliche Änderungen

§ 11 Maßnahmen zum Schutz vor unmittelbarer Gefahr

Abschnitt 4 ‐Dokumentations‐und Mitteilungspflichten, Datenbanken, Inspektionen

§ 12 Anzeige‐, Dokumentations‐und Mitteilungspflichten des Prüfers

§ 13 Dokumentations‐und Mitteilungspflichten des Sponsors

§ 14 Mitteilungspflichten der zuständigen Bundesoberbehörde

§ 15 Inspektionen

Abschnitt 5 ‐Übergangs‐und Schlussbestim‐

mungen

§ 16 Ordnungswidrigkeiten

§ 17 Übergangsbestimmungen

§ 18 Inkrafttreten

Guidelines und Bekanntmachungen

• ICH‐Guidelines

– International Conference on Harmonization – ICH Guideline zu GCP (ICH‐GCP)

• Internationale Ethische Guidelines – Deklaration von Helsinki

• EU‐Guidelines

– Teilweise identisch zu ICH‐Guidelines – CT Guidance‐Texte

• CT‐1 zur Antragstellung bei den Behörden

• CT‐2 zur Antragstellung bei den Ethik‐Kommissionen

• CT‐3 zur Meldung von Nebenwirkungen aus klinischen Prüfungen

• …

– Eudralex‐Volume 10: Zusammenfassung aller regulatorischen Texte zu klinischen Prüfungen der EU

• Nationale Bekanntmachungen der BOB und des BMG – 3. Bekanntmachung zur Klinischen Prüfung

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GXP – „Gute … Praxis“

•Leitlinien zu Qualitätsansprüchen im Rahmen der Arzneimittelentwicklung und ‐herstellung

•GCP: GoodClinical Practise

•GLP: GoodLaboratoryPractise

•GMP: GoodManufacturingPractice

•…

•Harmonisierung dieser Guidelines über den ICH‐Prozess

•ICH: International Conference on Harmonization

•Harmonisierung in den Regionen Nordamerika, Japan, EU

•Beteiligte Einrichtungen: Industrieverbände und Behörden

Großes Bild innerhalb

des Satzspiegels ICH: International Conference on Harmonisation

Gegründet von 6 Parteien aus 3 Regionen

• EU Kommission

• European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA)

• Japan Ministry of Health, Labour and Welfare

• Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA)

• Food and Drug Administration (FDA)

• Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA)

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https://www.ich.org/products/guidelines.html

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Wichtige ICH Guidelines

• ICH E6 ‐Guideline for Good Clinical Practice

• ICH M3 ‐Non‐clinical safety studies for conduct of human clinical trials

• ICH S6 ‐Preclinical safety evaluation of biotechnology‐derived

• ICH S8 ‐Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals

• ICH S9 ‐Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals

• ICH Q Diverse Qualitäts‐

Guidelines

http://www.ich.org/products/guidelines.html

Gute Klinische Praxis (GCP)

Die gute klinische Praxis umfasst einen Katalog international anerkannter ethischer und wissenschaftlicher Qualitätsanforderungen, die bei

• der Planung,

• Durchführung und

• Aufzeichnung klinischer Prüfungen an Menschen

• sowie der Berichterstattung über diese Prüfungen eingehalten werden müssen.

Die Einhaltung dieser Praxis gewährleistet, dass die Rechte, die Sicherheit und das Wohlergehen der Teilnehmer an klinischen Prüfungen geschützt werden und dass die Ergebnisse der klinischen Prüfungen glaubwürdig sind.

Artikel 1 (2) der EU‐Richtlinie 2001/20

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Klinische Prüfung

Definition § 4 Abs. 23 AMG

Klinische Prüfung bei Menschen ist jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist,

– klinische oder pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen oder nachzuweisen oder

– Nebenwirkungen festzustellen oder

– die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu untersuchen,

mit dem Ziel, sich von – der Unbedenklichkeit oder

– Wirksamkeit der Arzneimittel zu überzeugen.

PD

ADR PK

Voraussetzungen zur Durchführung einer klinischen Prüfung

•Vorhandensein eines Sponsorsmit Sitz in der EU (ggf. gesetzlichen Vertreter)

•Leitung durch einen verantwortlichen Prüfer

•Abschluss einer Versicherung nach § 40 AMG (Ausnahme u.U. Phase IV Studien)

•Zustimmende Bewertung durch zuständige Ethik‐Kommission (EK)

•Genehmigung durch zuständige Bundesoberbehörde (BOB)

•Anzeige bei den zuständigen Behörden (=Landesbehörden)

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Sponsor

•Sponsor ist eine natürliche oder juristische Person, die die Verantwortung für die Veranlassung, Organisation und Finanzierung einer klinischen Prüfung bei Menschen übernimmt

Prüfer

•Prüfer ist der für die Durchführung der klinischen Prüfung in einer Prüfstelle verantwortliche Arzt (z.B. Praxis‐Arzt)

•Wird in einer Prüfstelle die klinische Prüfung von mehreren Personen durchgeführt, ist der verantwortliche Leiter dieser Gruppeder Prüfer (z.B.

Chefarzt, Oberarzt)

•Wird eine klinische Prüfung in mehreren Prüfstellen durchgeführt, ernennt der Sponsor einen Prüfer zum Leiter der klinischen Prüfung [LKP]

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Ethik‐Kommission

•Definition

•Unabhängiges Gremium bestehend aus Experten und Laien, das sicherstellt, dass die Rechte, die Sicherheit und das Wohlergehen der Prüfungsteilnehmer geschützt werden

•Nur ein Ethik‐Votum pro Mitgliedsstaat (Richtlinie 2001/20/EG)

•In DE: Zuständig sind die nach Landesrecht gebildeten Ethik‐Kommissionen bei

•Ärztekammern oder

•Medizinische Fakultäten

•z.Zt. 53 in DE, 50 davon bewerten Klinische Prüfungen gemäß AMG

Regulatorische Voraussetzungen

Betei‐

ligte EK

Betei‐

ligte EK

Betei‐

ligte EK

Betei‐

ligte EK

Zustimmende Bewertung der zuständigen Ethik‐

Kommission

Genehmigung durch zuständige Bundesoberbehörde (BfArM oder PEI)

Beginn der klinischen Prüfung

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Ethik‐Kommissionen

Zuständige Ethik‐Kommission

• Verantwortlich für die

zustimmende Bewertung einer klinischen Prüfung

• Benötigen die Stellungnahme der beteiligten EKs

• Verfahrensführend

• Kommunikation mit dem Sponsor sollte nur über die zuständige Ethik‐Kommission erfolgen

• Zuständigkeit ergibt sich durch den Sitz des Leiters der klinischen Prüfung

Beteiligte Ethik‐Kommissionen

• Verantwortlich für die Geeignetheit von Prüfern und Prüfstellen

• Arbeiten der zuständigen Ethik‐

Kommission zu (Benehmensverfahren)

• Berufsrechtliche

Beratungspflicht für Ärzte damit abgegolten

§ 40 AMG (1)

Allgemeine Voraussetzungen der klinischen Prüfung

•Bewertung der zuständigen EK und Genehmigung der Bundesoberbehörde (BOB)

•Sponsor/Vertreter in der EU/EWR

•Positive Nutzen‐/Risikoabwägung

•Anforderung an die betroffene Person (nicht in einer Anstalt)

•Anforderung an Aufklärung und Einwilligung

•Eignung der Prüfeinrichtung, Qualifikation der Prüfer

•Vorherige Durchführung einer pharmakologisch‐toxikologischen Prüfung

•Information des Prüfers über die Ergebnisse durch einen verantwortlichen Wissenschaftler

•Für medizinische Versorgung muss ein Arzt (ZA) verantwortlich sein

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§ 40 AMG (2)

AllgemeineVoraussetzungen der klinischen Prüfung

• Aufklärung durch Arzt (ZA)

• schriftliche Unterlagen, Rücktrittsrecht, Datenschutz …

• Versicherung

• haftungsunabhängig, Sitz des Versicherers, risikoadaptierter Gesamtumfang, Einzelleistung bei Tod oder dauerhafter Erwerbsunfähigkeit: 500.000 €, nicht zwingend erforderlich bei Phase IV‐

Studien

• Prüfung an Minderjährigen

• Aufklärung, Einbeziehung des Willens des Betroffenen, gesetzlicher Vertreter, „möglichst wenig Belastungen und Risiken“

• Einrichtung einer Kontaktstelle für betroffene Personen und gesetzliche Vertreter bei der BOB

§ 41 AMG

BesondereVoraussetzungen der klinischen Prüfung

• Absatz 1: Volljähriger Patient

– Individualnutzen oder Gruppennutzen – Verzögerte Einwilligung in Notfallsituationen

• Absatz 2: Minderjähriger Patient

– Keine gesunden minderjährigen Probanden – Individualnutzen oder Gruppennutzen – „Minimal Risk – Minimal Burden“

• Absatz 3: Volljähriger aber nichteinwilligungsfähiger Patient – NUR Individualnutzen ‐KEIN Gruppennutzen!

– Forschung muss sich auf einen lebensbedrohlichen oder sehr geschwächten klinischen Zustand beziehen, in dem sich die betroffene Person befindet

– Geringe Belastung, Belastungsgrad muss im Prüfplan definiert sein und vom Prüfer ständig überwacht werden

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§ 42 AMG

Verfahren bei der EK, Genehmigungsverfahren bei der BOB

• Art und Umfang der vom Sponsor vorzulegenden Unterlagen

• Fristen für

– Bestätigung, Mängelbehebung, Bearbeitung

• Implizite Genehmigung bei Fristablauf durch BOB außer bei xenogenen Zelltherapeutika

• Gegenseitige Unterrichtung von EK und BOB

• Regelung zu Aufgaben und Verantwortungsbereichen von Sponsor und Prüfer durch Rechtsverordnung (GCP‐Verordnung)

Antragstellung

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Was muss eingereicht werden?

• Einreichung kann parallel bei BOB und EK erfolgen

• Unterlagen sind teilweise identisch für BOB / EK

• Wesentliche Unterlagen – Studienprotokoll (Prüfplan) – Anschriften aller Prüfstellen

– Investigator’s Brochure, IB(Prüferinformation) – Dossier zum Prüfpräparat (IMPD)

• IMP= Prüfpräparat, IMPD=IMP‐Dossier (nur BOB)

– Texte der Patienteninformation/ Patienteneinwilligungserklärung (nur EK)

– Versicherungsunterlagen (nur EK) – Wo beschrieben: § 7 GCP‐V

• http://www.gesetze‐im‐internet.de/gcp‐v/__7.html

Inhalt eines IMP‐Dossier (IMPD)

•Unterlagen über Qualität und Herstellung

•Vorgesehene Kennzeichnung (Labelling)

•Herstellungserlaubnis(se)

•Einfuhrerlaubnis(se)

•Unterlagen über die pharmakologisch‐toxikologischen Prüfungen

•kann auch in der IBstehen

•Unterlagen über Ergebnisse von bisher durchgeführten klinischen Prüfungen sowie weitere bekannt gewordene klinische Erkenntnisse

•Zusammenfassende Nutzen‐Risiko‐Bewertung

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Ablauf des Genehmigungsverfahrens Klinischer Prüfungen

Überprüfung auf Formmängel

Inhaltliche Bewertung Inhaltliche Bewertung einwandfrei?

Mit Gründen versehene Einwände Formaler Bescheid

Bescheid 1

Bescheid 2

Einwände ausgeräumt?

ja

Versagung Genehmigung

Genehmigung

nein

nein ja

Phase 1Phase 2Validierung

Kurze Fristen / Implizite Genehmigung

• 30 Tage Bewertungszeit für einen vollständigen Antrag – Validierungsfrist von 10 Tagen enthalten

• Falls BfArM innerhalb der 14/30 Tage nach Einreichung keine Entscheidung mitteilt, gilt der Antrag als genehmigt

– Implizite Genehmigung!

Genehmigung

oder Mängelbescheid Genehm.o.

Versagung

14/30 Tage ^15d

90 Tage BfArM

Sponsor

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Genehmigungsverfahren Klinischer Prüfungen im BfArM

Präklinik

Pharm.

Qualität Klinik

Verfahrensführung & Validierung

Genehmigungs‐

verfahren Verfahrensführung

Sachgebiet Klinische Pharmakologie/Klinik

Sachgebiet Präklinik

Sachgebiet Pharmazeut.

Qualität

Formale Vollständigkeit oder formale Mängel

Formale Prüfung

Genehmigung oder begründete Einwände

Ggf. Klinik Ggf. Präklinik Ggf. Pharm. Qualität Finaler Bescheid

Inh. Prüfung 1

Inh. Prüfung 2

Sachgebiet Klinische Pharmakologie/Klinik

Sachgebiet Präklinik

Sachgebiet Pharmazeut.

Qualität

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Versagensgründe der BOB

§ 42 Abs. 2 AMG

• Unterlagen sind ‐auch nach Ablauf einer dem Sponsor gesetzten angemessenen Frist zur Ergänzung – unvollständig

• Vorgelegte Unterlagen entsprechen nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse

• Prüfung insbesondere ungeeignet den Nachweis der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit eines AMs, einschließlich Geschlechtsunterschieden, zu erbringen

• Nichterfüllung der Bedingungen nach §40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 1, 2 und 6 (bei xenogenen Zelltherapeutika auch Nr. 8)

• Der BOB liegen Erkenntnisse vor, dass die Prüfeinrichtung für die Durchführung nicht geeignet ist oder dass von dieser die in Anforderungen an die klinische Prüfung nicht eingehalten werden können

• Die § 40 Abs. 4 oder § 41 AMG sind nicht erfüllt

Versagungsgründe: Nichterfüllung der Bedingungen nach § 40 Abs. 1 Satz 3

BfArM/PEI

1. Fehlen eines Sponsors/Sponsorvertreters mit Sitz in der EU

2. Die vorhersehbaren Risiken und Nachteile sind gegenüber dem Nutzen für die betroffenen Personen und der voraussichtlichen Bedeutung für die Heilkunde nicht ärztlich vertretbar sein 2a. Falls GVO: GVO hat unvertretbaren

schädlichen Auswirkungen auf Dritte und Umwelt

6. Keine vorherige Durchführung einer dem jeweiligen Stand der wiss. Erkenntnisse entsprechende pharm./tox. Prüfung des AMs

8. Versicherung deckt bei xenogenen Arzneimittel * nichtauch die Risiken Dritter ab

EK

2a. Falls GVO: GVO hat unvertretbaren schädlichen Auswirkungen auf Dritte und Umwelt

3. betroffene Person ist nichtgeeignet (einwilligungsfähig, aufgeklärt, eingewilligt, Datenschutzaufklärung und ‐einwilligung liegt vor)

4. betroffene Person ist auf gerichtliche oder behördliche Anordnung in einer Anstalt untergebracht

5. Durchführung in ungeeigneter Einrichtung oder nicht von angemessen qualifizierten Prüfern durchgeführt.

7. Prüfer sind nicht über Pharm/Tox.

aufgeklärt worden

9. Medizinische Versorgung wird nicht durch einen Arzt (oder ZA) verantwortet

*Arzneimittel, die lebende tierische Gewebe oder Zellen sind oder enthalten

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Praktische Antragstellung?

Noch Fragen?

Ansprechpartnerin für organisatorische oder administrative Belange:

Isabella Wiens Tel.: (0228) 207 – 3219

Buero‐10@bfarm.de Die Folien finden Sie unter:

http://www.bfarm.de/DE/Service/Veranstaltungen/functions/_node.html

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Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

Kontakt

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abteilung Informationstechnik / Klinische Prüfung Kurt‐Georg‐Kiesinger‐Allee 3

53175 Bonn Ansprechpartner PD Dr. Thomas Sudhop Thomas.Sudhop@bfarm.de www.bfarm.de Tel. +49 (0)228 99 307‐4360 Fax +49 (0)228 99 307‐3424